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一種用于制備釓布醇的方法與流程

文檔序號:11631963閱讀:1052來源:國知局

本公開涉及一種用于制備釓布醇的新方法。具體地,本公開涉及通過控制中間體的純度來制備高純度釓布醇的方法,這與常規(guī)合成方法不同。



背景技術(shù):

在含釓造影劑的領(lǐng)域中,釓布醇(gadobutrol)以商品名加樂顯(gadovist)或gadavist在全世界各地商業(yè)銷售。

由下式1表示的釓布醇是微環(huán)配體10-(2,3-二羥基-1-(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)和釓(iii)的非離子絡(luò)合物,并且具體地,它誘導(dǎo)臨床推薦劑量中組織液的質(zhì)子弛豫時間的縮短。

[式1]

用于合成釓布醇的三條路線(方案1至3)在inorg.chem.1997,36,6086-6093中具體地公開。以上參考文獻(xiàn)公開了方案3的路線由于其產(chǎn)量低而不適合大規(guī)模生產(chǎn)。因此,對本領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的是,方案3的路線僅對于實驗室規(guī)模是可觀的,并且應(yīng)當(dāng)避免用于大規(guī)模生產(chǎn)。與此同時,方案1需要大量用于純化的樹脂,并且由于應(yīng)提供如塔等的特殊設(shè)備來進(jìn)行純化而是不利的。因此,由于單位成本增加,方案1的方法不適合于大規(guī)模生產(chǎn)。此外,方案2具有產(chǎn)率低和純度差的問題。

國際標(biāo)準(zhǔn)(如ich指南等)建議雜質(zhì)含量為0.1%以下,因此,優(yōu)選制備用于作為藥物銷售的純度為99.9%以上的超高純度釓布醇。然而,在引用的參考文獻(xiàn)中公開的方法復(fù)雜,并且高純度釓布醇不能由此制備。

因此,需要一種新的制備方法,其中,與傳統(tǒng)的復(fù)雜方法不同,可以通過簡單的制備方法以高產(chǎn)率制備高純度釓布醇。

以上在該背景技術(shù)部分中公開的信息僅用于提高對本公開的背景技術(shù)的理解,并且因此,它可能含有不形成本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的現(xiàn)有技術(shù)的信息。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

技術(shù)問題

本公開的目的是提供一種通過簡單和溫和的過程以高產(chǎn)率制備高純度釓布醇的方法。

技術(shù)方案

為了實現(xiàn)本公開的目的,本公開提供一種用于制備釓布醇的新方法。

本公開所述的方法包括:(s1)通過使用下式2的化合物或其鹽來制備下式3的化合物;(s2)通過使用所述式3的化合物來制備下式4的化合物;和(s3)通過使用所述式4的化合物來制備下式1的化合物。

[式1]

[式2]

[式3]

[式4]

{其中,r是c1-c4的直鏈或支鏈烷基}

以下,將更全面地描述每一步驟。

(s1):羧甲基化

關(guān)于本公開所述的制備方法,所述(s1)步驟涉及通過使所述式2的化合物或其鹽與下式5的化合物反應(yīng)(即羧甲基化)而制備所述式3的化合物。

[式5]

{其中,r是c1-c4的直鏈或支鏈烷基,并且x是鹵素、tso-或mso-}

在本公開的一些實施方式中,所述(s1)步驟中的式2的化合物或其鹽是下式2-1的4鹽酸鹽。

[式2-1]

此外,在本公開的一些實施方式中,所述(s1)步驟中的式3的化合物可以是下式3-1的化合物,其中r是叔丁基。

[式3-1]

此外,在本公開的一些實施方式中,所述式5的化合物可以是下式5-1的化合物,其中x是br,并且r是叔丁基。

[式5-1]

在所述(s1)步驟中,反應(yīng)可以在通常用于烷基化(即羧甲基化)反應(yīng)的有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地,所述有機(jī)溶劑可以是水和c4-c11醚的混合溶劑,并且更優(yōu)選地,所述有機(jī)溶劑可以是水和四氫呋喃(thf)的混合溶劑,但不限于上述。

此外,所述反應(yīng)可以在堿的存在下,具體地,在無機(jī)堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地,所述堿可以是弱堿,如碳酸鉀(k2co3)、碳酸氫鈉(nahco3)、碳酸氫鉀(khco3)或它們的混合物,并且更優(yōu)選地,所述堿可以是碳酸鉀,但不限于上述。

所述(s1)步驟中的反應(yīng)可以在50℃至80℃下,優(yōu)選在65℃至70℃下,并且更優(yōu)選在63℃至68℃下進(jìn)行,但不限于上述。

根據(jù)本公開的一些實施方式,所述(s1)步驟可進(jìn)一步包括式3的化合物的結(jié)晶過程。

用于所述結(jié)晶過程的結(jié)晶溶劑可以是二氯甲烷、c4-c11醚、c4-c8烷烴或它們的混合物,并且優(yōu)選使用二氯甲烷和正己烷的混合物。

可以通過(s1)產(chǎn)生99%以上,優(yōu)選99.5%以上,并且更優(yōu)選99.7%以上高純度的所述式3的化合物。

(s2):酸水解

關(guān)于本公開所述的制備方法,所述(s2)步驟涉及通過使所述(s1)步驟中產(chǎn)生的高純度的式3的化合物進(jìn)行酸水解來制備高純度的式4的化合物(butrol)。

所述酸水解可以通過使用酯化合物酸水解的一般反應(yīng)條件而進(jìn)行。優(yōu)選地,所述酸水解可以通過將稀鹽酸溶液或稀硫酸溶液加入到所述式3的化合物中而進(jìn)行。

此外,所述酸水解可以在50℃至70℃下,優(yōu)選在55℃至65℃下,并且更優(yōu)選在57℃至63℃下進(jìn)行,但不限于上述。

在本公開的一些實施方式中,所述(s2)步驟可包括通過使用樹脂的式4的化合物的純化過程。關(guān)于本公開,所述樹脂的量優(yōu)選為大約4至8v/w,并且最優(yōu)選為大約5v/w。因此,本公開的制備方法是有利的,因為不需要額外的設(shè)備,并且由于樹脂使用量低,單位生產(chǎn)成本低。

此外,根據(jù)本公開的一些實施方式,所述(s2)步驟可進(jìn)一步包括結(jié)晶過程。

用于所述結(jié)晶過程的溶劑可以是甲醇、丙酮或它們的混合物,并且優(yōu)選使用甲醇和丙酮的混合溶劑。

通過(s2)可以產(chǎn)生90%以上,優(yōu)選95%以上,并且更優(yōu)選98%以上高純度的所述式4的化合物(butrol)。

步驟(s3):釓絡(luò)合物的形成

關(guān)于本公開所述的制備方法,所述(s3)步驟涉及通過使所述(s2)步驟中制備的高純度的式4的化合物(butrol)與離子源反應(yīng)而制備作為絡(luò)合物的釓布醇。

所述釓離子源可以是能夠提供釓離子的任意化合物。它可以是氧化釓、乙酸釓或氯化釓。優(yōu)選地,所述釓離子源可以是氧化釓,但不限于上述。

所述(s3)步驟中的反應(yīng)可以在80℃至100℃下,優(yōu)選在85℃至95℃下,并且更優(yōu)選在87℃至93℃下進(jìn)行,但是不限于上述。

所述(s3)步驟可進(jìn)一步包括釓布醇的結(jié)晶過程。

通過所述(s3)步驟可以產(chǎn)生99%以上,優(yōu)選99.5%以上,并且更優(yōu)選99.9%以上高純度的所述式1的化合物(釓布醇)。

在本公開的一些實施方式中,釓布醇可以通過由以下方案1表示的方法來制備。

[方案1]

有益效果

本公開所述的制備方法能夠僅通過簡單和溫和的工藝以高產(chǎn)率生產(chǎn)高純度釓布醇。

具體實施方式

以下將參考所附實施例更全面地描述本公開。然而,本公開可以以許多不同形式體現(xiàn),并且不應(yīng)當(dāng)解釋為局限于在此說明的實施例。

此外,除非另有說明,以下公開的試劑和溶劑購自韓國西格瑪奧德里奇(sigma-aldrichkorea),ir通過使用jasco的ft-ir4100系列測量;hplc通過使用agilenttechnoliges的1200系列測量;并且1hnmr通過使用varianmercuryinstrument的oxfordnmr300mhz分光計測量。純度以hplc的面積%計算。

實施例1

步驟1:叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制備

將3-(1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇4鹽酸鹽(100g,0.2368mol)在攪拌下溶解于500ml的凈化水和1500ml的四氫呋喃中。在室溫下向其中加入碳酸鉀(327g,2.3684mol),并且向其中緩慢加入溴乙酸叔丁酯(143.2g,0.434mmol)。完成添加后,反應(yīng)在63℃至68℃下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)終止時,向其中加入1000ml的凈化水并且攪拌,然后將水層分離。分離的有機(jī)層的溶劑通過在減壓下濃縮除去,然后通過使用1500ml的凈化水和1000ml的甲苯分離有機(jī)層。水層通過將550ml的鹽酸加入到所述有機(jī)層中而分離。將500ml的二氯甲烷加入到分離的水層中,并且ph通過使用100g的碳酸鈉調(diào)整到9.3至9.8,然后由此分離有機(jī)層。分離的有機(jī)層用10%鹽水洗滌以分離有機(jī)層,并且進(jìn)行脫水,然后,所述溶劑在減壓下濃縮。將400ml的二氯甲烷和1600ml的正己烷加入到濃縮的殘余物中,并且將由此所得的固體過濾并干燥以制備117.3g的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯。

產(chǎn)率:80%,純度:99.7%

1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.46(s,9h),1.90~3.10(m,11h),3.20~3.80(m,17h)

紅外光譜(kbr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455

步驟2:2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(butrol)的制備

在將步驟1中制備的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(30g,0.048mol)在攪拌下溶解于60ml的凈化水的同時,將內(nèi)部溫度升高至57℃~63℃。升高溫度后,滴加事先制備的60ml的凈化水和6ml的硫酸的混合溶液。反應(yīng)在相同溫度下進(jìn)行4小時,并且在確定反應(yīng)終止時,冷卻至室溫(20℃至25℃)。當(dāng)冷卻完成時,將其用樹脂(5v/w)處理并濃縮。將90ml的甲醇和300ml的丙酮加入到濃縮的殘余物中,并且用丙酮洗滌所得晶體。在50℃的內(nèi)部溫度下在真空中干燥所過濾的晶體以制備20.1g的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸。

產(chǎn)率:92%,純度:98%

1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.92~3.15(m,11h),3.23~3.88(m,17h)

紅外光譜(kbr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455

步驟3:10-(2,3-二羥基-1-(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸的釓絡(luò)合物(釓布醇)的制備

將步驟2中制備的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15.4g,0.0342mol)在攪拌下溶解于77ml的凈化水,并且向其中加入氧化釓(8.67g,0.0240mol)。將內(nèi)部溫度升高到87℃~93℃,并且在相同溫度下將其攪拌1小時。確定反應(yīng)終止后,使用硅藻土過濾反應(yīng)溶液。將樹脂加入到濾液中并攪拌,然后過濾。將其在減壓下脫色并濃縮。將7.7ml的凈化水加入到濃縮的殘余物中,并且將其在70℃至75℃的內(nèi)部溫度下攪拌2小時。溶解終止后,向其中加入121.5ml的乙醇并且在攪拌下回流3小時。將其冷卻至室溫(20℃至25℃),在相同溫度下攪拌1小時,并且在氮氣氛中過濾。在50℃以下的內(nèi)部溫度下在真空中干燥所過濾的晶體,以制備16.2g的10-(2,3-二羥基-1-(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸。

產(chǎn)率:78.3%,純度:99.99%

紅外光譜(kbr,cm-1):3560,3280,2980,2975,2940,2920,2880,2870,1650,1600,1380

對比實施例1

根據(jù)常規(guī)技術(shù)中公開的方案1(inorg.chem.1997,36,6086-6093)制備釓布醇。

產(chǎn)率:65%,純度:95.98%

紅外光譜(kbr,cm-1):與實施例1相同。

對比實施例2

根據(jù)常規(guī)技術(shù)中公開的方案2(inorg.chem.1997,36,6086-6093)制備釓布醇。

產(chǎn)率:63%,純度:93.57%

紅外光譜(kbr,cm-1):與實施例1相同。

本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將理解的是,在上述說明書中公開的概念和具體實施方式可以容易地用作更改或設(shè)計用于實現(xiàn)本公開的相同目的其他實施方式的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員還將理解的是,這樣的等價實施方式不脫離在所附權(quán)利要求中闡述的本公開的精神和范圍。

工業(yè)實用性

本公開所述的制備方法非常適合大規(guī)模生產(chǎn),因為所述方法很溫和,并且高純度釓布醇可以通過簡單的方法以高產(chǎn)率來制備。

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