發(fā)明領域

本發(fā)明涉及式i的n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的新手性合成，其避免了保護/去保護步驟的使用。

背景技術：

n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成在文獻中有公開，所述合成包括a)合成(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中間體，之后是b)典型的n-?；?方案1)：

方案1：根據(jù)現(xiàn)有技術制備n-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的一般性合成方案

與合成手性(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中間體的步驟a)具有一般相關性的不同合成方法在文獻中是已知的。以下提供的相關方法的實例和實驗條件僅是舉例說明性的。

在方法a(i)中(參見方案2)，使用本領域技術人員熟悉的操作通過乙?；?-酰肼吡嗪(步驟1)，然后進行環(huán)化脫水反應(步驟2)來形成[1,2,4]三唑并吡嗪核心iiia(i)。該方法最初由nelson和potts開發(fā)(j.org.chem.1962,27,3243-3248)。隨后用h2/pd還原吡嗪環(huán)得到[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪(步驟3)。該方法在文獻中進行了充分說明，并且已經(jīng)用于例如西格列汀(sitagliptin)的merck合成((hansen等,org.processres.dev.2005,9,634-639以及其中的參考文獻)。

方案2：方法a(i)

然而，i)熟讀現(xiàn)有文獻指出，該方法通常用于其中r¹＝h的底物(即非手性類似物，參見方案2)；ii)尚未公開應用該方法來制備通式iva(i)(方法a(i)中)的手性[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪變體。在該方法中其中r¹≠h的吡嗪底物的實例的缺乏可能是由于吡嗪還原步驟的困難；在這方面值得注意的是以下事實：在hansen等報道的優(yōu)化過程放大操作中，吡嗪(r¹＝h)還原(步驟3，方案2)僅以51％的產(chǎn)率進行。除化學產(chǎn)率的問題之外，通過還原其中r1≠h的[1,2,4]三唑并吡嗪底物獲得手性底物還將需要高效不對稱氫化條件(就產(chǎn)率和手性純度而言)的額外挑戰(zhàn)；就申請人所知，這是目前尚不知道的操作。因此，方法a(i)用于[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪結構的手性合成的應用迄今未知。

方法a(ii)(參見方案3)是方法a(i)的變化形式，其中規(guī)避了r¹≠h取代的[1,2,4]三唑并吡嗪底物的還原。

方案3：方法a(ii)

merck團隊在其與西格列汀相關的研究中已報道過這一方法(參見，例如kowalchick等,bioorg.med.chem.lett.2007,17,5934-5939)，其中在四甲基乙二胺(tmeda)存在下用強堿(如正丁基鋰)去質子化由通式iva(ii)表示的boc-保護的中間體，隨后用親電試劑(例如烷基鹵)處理由此產(chǎn)生的陰離子(步驟4，方案3)。該方法的手性變體在文獻中尚未報道。

受makino和kato(jph06128261(a),1994)的早期工作啟發(fā)，使用氯甲基二唑作為關鍵試劑開發(fā)了合成[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的另一種替代方法(balsells等,org.lett.2005,7,1039-1042)。該方法(方法b)示于下述方案4中。

方案4：方法b

然而，如balsells等報道的，當氯甲基二唑試劑中存在強吸電子r²＝cf3基團時，該方法主要以高產(chǎn)率進行。此外，所述作者提出的機理使得這種策略不太可能(如果不是不可能的話)適用于ivb中間體的手性合成(參考方案4)。實際上，在目前的文獻中，僅描述了使用這樣的方法的外消旋或非手性產(chǎn)物。因此，尚未公開方法b對制備手性[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪結構的應用。

制備包含[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的結構的另一種眾所周知的方法示于下述方案5中(方法c)。

方案5：方法c.符號*表示附近放置有所述符號的碳中心的明確限定構型，即在該方案中為與r¹基團連接的碳原子。

在將乙?；ｋ绿砑拥竭哙翰啺彼狨?步驟1)之后進行環(huán)化脫水以形成稠合的三唑并環(huán)(步驟2)。這種方法在文獻中有充分記載，但是實例僅僅為外消旋或非手性結構，例如：mccort和pascal，tetrahedronlett.,1992,33,4443-4446；brockunier等wo03/082817a2；chu-moyer等us6,414,149b1；banka等wo2009/089462a1。據(jù)申請人所知，他不知道有該方法用于從手性哌嗪酮(方案5中的ic)開始獲得手性產(chǎn)物的應用的任何公開報道。

在申請人名下的國際專利申請wo2011/121137中此前已描述了通過一般性方法c來合成(r)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物。其中公開的制備示于方案6中：

方案6：根據(jù)wo2011/121137的(r)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中間體的合成。注意：盡管上述方案中這些步驟各自的手性產(chǎn)物具有圖示，但是步驟2和3特別容易發(fā)生外消旋化。因此，獲得高手性純度(>80％ee)的中間體/產(chǎn)物是可行的，但不是以可重現(xiàn)的方式。

制備boc-保護的酮哌嗪1.2，然后使用meerwein試劑(例如et3obf4)將其轉化成亞氨基醚1.3。在強迫熱回流條件下進行或者通過在密封管中施加過量的微波照射來進行?；ｋ?.4和上述亞氨基醚之間的環(huán)化脫水反應，通常持續(xù)相當長的反應時間(通常為數(shù)天)。當使用微波照射時，在所述環(huán)化脫水步驟期間發(fā)生n-boc去保護；因此，通常不需要進行去保護步驟(即，方案6中的1.3+1.4→1.6)。然而，當施加熱環(huán)化脫水條件時，需要進行boc-去保護步驟(即，1.3+1.4→1.5→1.6)。

如上述方案6中所述，步驟2和3具有的缺點顯著限制所述方法用于其中例如與制備藥物活性成分一樣需要以可重現(xiàn)方式產(chǎn)生手性中間體或產(chǎn)物的用途的應用。步驟2為哌嗪并亞氨酸酯形成(即，1.2→1.3)，步驟3是所述亞氨酸酯與乙?；ｋ轮g的環(huán)化脫水步驟(即，1.3+1.4→1.5)。

方案6方法的一個重要缺點是在步驟2至3中頻繁地發(fā)生立體生成碳中心的外消旋化。因此，所述方法提供僅偶爾具有可接受的手性純度的終產(chǎn)物；事實上，更頻繁的是，方案6方法產(chǎn)生由通式1.7表示的被本領域技術人員認為是基本上外消旋的終產(chǎn)物。因此，所述方法在實踐中不能用于制備藥物活性成分，因為該方法不能可靠地提供手性中間體(1.3、1.5、1.6；方案6)并且因此不能可靠地用于獲得由通式1.7表示的手性產(chǎn)物。

方案6方法的另一個缺點是環(huán)化脫水步驟(方案6，1.3+1.4→1.5)所需的反應時間過長。不同于由通式iic(方案5)表示的其中r＝h的非手性底物的情況，對于由通式iic(方案5)表示的其中r≠h的底物(即空間上更加擁塞的類似物)通常需要多達數(shù)天(在強迫反應條件下-參見下文)。對于例如制備用于臨床研究的藥物活性成分所需的cgmp大規(guī)模合成的這樣的情況，這樣的顯著延長反應時間(數(shù)天)是不實際的。

如上述段落中所述的，在方案6的方法中，環(huán)化脫水步驟需要極其強迫的條件。因此，通常需要在回流下使用升高的溫度(持續(xù)延長的持續(xù)時間)或另外地施加基本上最大可行(在實驗安全裕度內)的微波照射(密封容器)。

申請人利用由外消旋5,6,7，(8-甲基)-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪進行外消旋合成，隨后在形成由方案6中通式1.7表示的目的終產(chǎn)物之后進行另外的手性制備型hplc純化步驟。盡管在初步研究和開發(fā)階段在小規(guī)模上是可行的，但是這樣的方法提出針對例如藥物活性成分的cgmp放大規(guī)模的這樣的需求的在時間、成本和一般適用性方面的可伸縮性的問題。

然后，在申請人名下的國際專利申請wo2013/050424中已描述5,6,7,(8-取代的)-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪中間體的改進的手性合成。

該方法是方案6中描述的方法的變化方案：方案6的boc保護基(其是n-csp²保護基)被n-csp³保護基替代，優(yōu)選芐基保護基，例如dmb、pmb或tmb。

觀察到使用這樣的n-csp³保護基以優(yōu)良的對映體過量且以可重現(xiàn)的方式提供5,6,7(8-取代的)-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪手性中間體。觀察到立體化學的保留，如果有任何外消旋化的話，則最小。

盡管wo2013/050424中所述的方法能夠實現(xiàn)n-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的手性合成，但是申請人仍進行了研究以進一步改進該方法，尤其是其在時間、成本、步驟數(shù)上的可伸縮性，同時使外消旋化最小化。這更為重要，因為這些化合物可用作神經(jīng)激肽3受體(nk-3)的選擇性拮抗劑，從而使得這樣的合成方法對開發(fā)例如藥物活性成分的產(chǎn)品具有提高的實際應用。

與先前描述的所有方法相反，本發(fā)明的新手性合成方法首先涉及n-酰化步驟，然后構建[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪核(方案7)：

方案7：本發(fā)明用于制備n-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的一般性合成方案

該策略雖然被glaxogrouplimited(wo2010/125102a1)描述為用于合成非手性底物(即r¹＝h)但從未被用于n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的手性合成。如上文針對方案6的方法所解釋的，用bocn-csp²保護基(例如n-boc)保護胺氮原子常常導致在先前報道的條件下外消旋化的水平不切實際地高。盡管存在前述早期發(fā)現(xiàn)，進一步的研究揭示：在更嚴格控制的更溫和的實驗條件(較低的溫度和更短的反應時間)下，特定n-csp²基團的存在(例如n-boc保護基或n-苯甲酰基取代)的存在依然產(chǎn)生具有可接受低(<5％)的外消旋化的終產(chǎn)物。然而，這些后來的發(fā)現(xiàn)還取決于5元雜環(huán)的性質，使得其可對本申請人的作為神經(jīng)激肽-3受體的拮抗劑的靶目的結構具有實際價值?？偠灾瑢τ诒绢I域技術人員來說，上述結果是本領域技術人員意想不到的。

因此，本發(fā)明的新合成方法存在以下獨特優(yōu)勢：以非常高的手性純度提供最終的期望靶標同時消除了另外的保護/去保護步驟的需要，這對生產(chǎn)成本具有有利影響。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及制備通式i的手性n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪或其溶劑合物的方法：

其中：

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；

r²為烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基；

ar為苯基，任選地經(jīng)選自h、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、腈和噻吩-2-基的一個或更多個取代基取代；優(yōu)選地，ar為苯基，任選地經(jīng)選自h、f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈和噻吩-2-基的一個或更多個取代基取代；更優(yōu)選地，ar為經(jīng)h或f取代的苯基；

x¹為n且x²為s或o；或者x¹為s且x²為n；

表示基于x¹和x²的單鍵或雙鍵；

所述方法包括以下步驟：

a)使其中r1如上限定的式a化合物與其中ar如上限定且y為羥基或鹵素，其中鹵素優(yōu)選為f或cl，更優(yōu)選地y為羥基或cl，甚至更優(yōu)選地y為cl的式b化合物反應以獲得式c化合物：

b)在堿存在下用三(c1-c2烷基)氧鹽、(c1-c2)烷基硫酸酯、(c1-c2)氯甲酸酯或pcl5/pocl3/(c1-c2)羥基烷基轉化式c化合物以獲得式d化合物：

其中ar和r¹如上限定且r³為c1-c2烷基；

c)使式d化合物與其中x¹、x²和r²如上限定的式e化合物或者其鹽或溶劑合物反應以獲得式i化合物或其溶劑合物：

根據(jù)本發(fā)明，每個步驟的反應均在受控的溫和實驗條件下進行。尤其是，在等于或低于有機溶劑的沸點的溫度下，優(yōu)選在室溫下進行反應。

在一個實施方案中，所述方法不使用任何保護基。

在一個實施方案中，所述方法在相對于起始材料保留立體化學下進行。

根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選地提供式i化合物的(r)-對映體。

本發(fā)明還涉及手性中間體的合成。

在一個實施方案中，所述方法提供了手性的式c化合物或其溶劑合物：

其中r¹和ar如上限定。

在一個優(yōu)選實施方案中，化合物c具有式c-b2：

本發(fā)明還涉及式d化合物或其溶劑合物：

其中r¹、r³和ar如上限定。

在一個優(yōu)選實施方案中，化合物d具有式d-1：

優(yōu)選的式c和式d化合物是其中所獲得的立體異構體為(r)-對映體的那些。

本發(fā)明還涉及通過所述方法提供的化合物或其溶劑合物用于制備藥物、藥物組合物或藥物活性成分的用途。

具體實施方式

方法

本發(fā)明涉及n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物的新手性合成，其避免了保護/去保護步驟的使用，并且因此實現(xiàn)高手性純度同時提高成本有效性。尤其地，本發(fā)明涉及制備式i的n-酰基-(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物或其溶劑合物的方法：

其中：

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；

r²為烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基；

ar為苯基，任選地經(jīng)選自h、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、腈和噻吩-2-基的一個或更多個取代基取代；優(yōu)選地，ar為苯基，任選地經(jīng)選自h、f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈和噻吩-2-基的一個或更多個取代基取代；更優(yōu)選地，ar為經(jīng)h或f取代的苯基；

x¹為n且x²為s或o；或者x¹為s且x²為n；

表示基于x¹和x²的單鍵或雙鍵；

所述方法包括以下步驟：

使其中r1如上限定的式a化合物與其中ar如上限定且y為羥基或鹵素，其中鹵素優(yōu)選為f或cl，更優(yōu)選地y為羥基或cl，甚至更優(yōu)選地y為cl的式b化合物反應以獲得式c化合物：

b)在堿存在下用三(c1-c2烷基)氧鹽、(c1-c2)烷基硫酸酯、(c1-c2)氯甲酸酯或pcl5/pocl3/(c1-c2)羥基烷基轉化式c化合物以獲得式d化合物：

其中ar和r¹如上限定且r³為c1-c2烷基；

c)使式d化合物與其中x¹、x²和r²如上限定的式e化合物或者其鹽或溶劑合物反應以獲得式i化合物或其溶劑合物：

本發(fā)明方法的以下描述適用于如上限定的本發(fā)明方法，包括描述的所有實施方案。

根據(jù)第一實施方案，所述方法在受控的溫和實驗條件下進行。

所述方法的酰胺偶聯(lián)步驟a)有利地在選自二氯甲烷/乙腈的有機、優(yōu)選無水的溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中進行。

有利地在等于或低于有機溶劑的沸點的溫度下，優(yōu)選地在室溫下進行反應。

本文中使用的術語“室溫”意指10℃至30℃，優(yōu)選20±5℃的溫度。

在其中y為鹵素的式b化合物的情況下，在選自二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、三乙胺的堿，優(yōu)選n-甲基嗎啉存在下進行反應。在其中y為羥基的式b化合物的情況下，在本領域技術人員已知的反應條件下涉及使用所謂的活化基團通過常規(guī)的酰胺鍵形成試劑形成的活化的酸酐、酯、后一所述化合物的?；逖苌锷线M行反應，所述活化基團例如氯甲酸異丁酯、dic、dcc、hobt、hatu、hbtu、depbt。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，y在式b化合物中為鹵素并且在選自二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、三乙胺的堿，優(yōu)選n-甲基嗎啉存在下進行反應。

式c中間體可任選地通過硅膠快速色譜或硅膠色譜法和/或沉淀和/或研磨和/或過濾和/或重結晶進行純化。

所述方法的第二步(步驟b))為將式c的酮哌嗪化合物轉化為式d的亞氨基醚化合物。

如本文中限定的，步驟b)在不顯著喪失手性下進行，產(chǎn)生具有優(yōu)良對映體純度的對應產(chǎn)物。

該操作涉及三(c1-c2烷基)氧鹽(meerwein型試劑)或(c1-c2)烷基硫酸酯或(c1-c2)氯甲酸酯，或者使用pcl5/pocl3/(c1-c2)羥烷基，優(yōu)選三(c1-c2烷基)氧鹽(meerwein型試劑)或(c1-c2)烷基硫酸酯，更優(yōu)選三(c1-c2烷基)氧鹽，并且甚至更優(yōu)選三(c2烷基)氧鹽，例如et3obf4。

如上所述，在堿存在下進行步驟b)。

如下文進一步討論的，當在沒有溫和堿添加劑(na2co3)下進行步驟b)時需要使用相對于式c的3-取代的-哌嗪-2-酮至少2當量的三(c1-c2烷基)氧鹽以有助于更完全的轉化。

不受任何理論束縛，申請人認為：酸(諸如hbf4)的形成可能是使用濕敏性三(c1-c2烷基)氧鹽(meerwein型試劑)的一個副產(chǎn)物。有趣的是，有兩篇參考文獻(參見(a)sánchez等,j.org.chem.2001,66,5731-5735；(b)kende等,org.lett.2003,5,3205-3208)記載了將溫和堿(例如na2co3)的使用與meerwein試劑的使用聯(lián)合，但是i)沒有提供任何明確的基本原理和詳細的實驗條件。在大量的反應優(yōu)化實驗之后，申請人發(fā)現(xiàn)相對于meerwein試劑添加堿(尤其是na2co3)有助于最小化外消旋化。申請人進一步觀察到，使用溫和堿添加劑(尤其是na2co3)顯示還有助于加速反應完成，這進而可有助于使這樣的反應中的外消旋化最小化。

堿可有利地選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；優(yōu)選地，堿為碳酸鈉。

在一個優(yōu)選實施方案中，使用相對于三(c1-c2烷基)氧鹽的1至5，優(yōu)選約1.8摩爾當量的堿。

三(c1-c2烷基)氧鹽有利地選自三甲基氧四氟硼酸鹽、三乙基氧四氟硼酸鹽；優(yōu)選地，三(c1-c2烷基)氧鹽為三乙基氧四氟硼酸鹽。在一個有利實施方案中，使用相對于3-取代的-哌嗪-2-酮的1至2，優(yōu)選約1.25摩爾當量的三(c1-c2烷基)氧鹽。

步驟b)的亞氨基醚合成有利地在有機溶劑，優(yōu)選無水溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中進行。

有利地在等于或低于有機溶劑的沸點的溫度下進行反應；優(yōu)選地，在室溫下進行反應。

式d中間體可任選地在硅膠上通過快速色譜或柱色譜進行純化。

所述方法的第三步(步驟c))為通過式d的亞氨基醚與式e的酰基酰肼或者其鹽或溶劑合物之間的縮合來制備式i的三唑并哌嗪化合物。

步驟c)一般在50℃至135℃，優(yōu)選50℃至90℃的溫度下進行；更優(yōu)選地，溫度為約70℃。

式i化合物可任選地通過硅膠快速色譜法或硅膠色譜法和/或沉淀和/或研磨和/或過濾和/或重結晶進行純化。

本發(fā)明的方法以可重現(xiàn)的方式提供了具有高達97％并且可能更高的優(yōu)良對映體過量的式i化合物或其溶劑合物。

除外消旋化作為次要副反應發(fā)生的程度之外，本發(fā)明的方法在相對于起始原料保留立體化學下進行，因此環(huán)在第8位的構型由上述手性起始材料的構型決定。

根據(jù)一個有利實施方案，通過使用手性3-取代的-哌嗪-2-酮起始原料，本發(fā)明的方法通過使該方法期間的任何中間外消旋化最小化來提供n-?；?(3-取代的)-(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。

式i化合物

本發(fā)明的方法提供了式i化合物；優(yōu)選地，所述化合物為(r)-對映體。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式i化合物為式i’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中：

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；

r²為烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基；

ra、ra’、rb、rb’和rc獨立地表示h、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、腈或噻吩-2-基，優(yōu)選h、f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈或噻吩-2-基，更優(yōu)選h或f；

x¹為n且x²為s或o；或者x¹為s且x²為n。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式i化合物為式ia的那些及其可藥用溶劑合物：

其中r¹、r²、ra、ra’、rb、rb’和rc如上限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia化合物為式ia’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中：

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；

r²為烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基；

ra、ra’、rb、rb’和rc獨立地表示h、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、腈或噻吩-2-基，優(yōu)選h、f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈或噻吩-2-基，更優(yōu)選h或f。

根據(jù)一個實施方案，優(yōu)選的式ia和ia’化合物及其可藥用溶劑合物為以下那些，其中：

r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；優(yōu)選地，r¹為甲基；

r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r²為甲基；

ra為h、f或甲基；

ra’為h；

rb為h、f、cl或甲氧基；

rb’為h或f；并且

rc為h、f、cl、甲基、三氟甲基或腈。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式i化合物為式ia-1的那些及其可藥用溶劑合物：

其中：

rc為h、f、cl、甲基、三氟甲基或腈，優(yōu)選地rc為h、f或cl；

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；并且

r²為烷基、烷氧基烷基或鹵代烷基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia-1化合物為式ia-1’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中r¹、r²和rc如式ia-1中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia化合物為式ia-2的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc和r²如式i’中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia-2化合物為式ia-2’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc和r²如式i’中限定。

根據(jù)一個實施方案，優(yōu)選的式ia-2和ia-2’化合物及其可藥用溶劑合物為以下那些，其中：

r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；更優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；甚至更優(yōu)選地，r²為甲基；

ra為h；

ra’為h；

rb為h；

rb’為h；并且

rc為。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia化合物為式ia-3的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc和r¹如式i’中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ia-3化合物為式ia-3’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc和r¹如式i’中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式i化合物為式ib的那些及其可藥用溶劑合物：

其中：

rc為f或噻吩-2-基；優(yōu)選地，rc為f。

r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；優(yōu)選地，r²為甲基、乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；優(yōu)選地，r²為甲基或乙基，優(yōu)選地，r²為甲基。

根據(jù)一個實施方案，式ib化合物不包含其中當r²為甲基時，rc為噻吩-2-基的化合物。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ib化合物為式ib’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中rc和r²如式ib中限定。

根據(jù)一個實施方案，當r²為甲基時，優(yōu)選的式ib’化合物為其中rc為f的那些化合物。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ib’化合物為式ib-1的那些及其可藥用溶劑合物：

其中r²如式ib中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式i化合物為式ic的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc、r¹和r²如式i’中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式ic化合物為式ic’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’、rc、r¹和r²如式ic中限定。

優(yōu)選的ic和ic’化合物及其可藥用溶劑合物為以下的那些，其中：

ra為h、f或甲基；

ra’為h；

rb為h、f、cl或甲氧基；

rb’為h或f；

rc為h、f、cl、甲基、三氟甲基或腈；

r¹為甲基、乙基、正丙基或羥乙基；

r²為甲基、乙基或三氟甲基。

本發(fā)明的特別優(yōu)選的式i化合物為下表1中列出的那些：

表1

在表1中，術語“cpd”意指化合物。

表1的化合物使用ultra版本12.0(perkinelmer)來命名。

合成中間體

在另一個方面，本發(fā)明提供了用于合成式i化合物的中間體，特別是根據(jù)本發(fā)明的方法合成式i化合物的中間體。

尤其地，本發(fā)明的方法提供了通式c的化合物及其可藥用溶劑合物：

其中ar和r¹如式i中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物或其溶劑合物為式c-a的那些及其可藥用溶劑合物：

其中：

r¹為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，r¹為甲基、乙基、正丙基、羥乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；更優(yōu)選地，r¹為甲基；

ra、ra’、rb、rb’和rc獨立地表示h、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、腈或噻吩-2-基，優(yōu)選h、f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈或噻吩-2-基，更優(yōu)選h或f。

在一個優(yōu)選實施方案中，式c化合物為(r)-對映體。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物或其溶劑合物是式c-b的那些及其可藥用溶劑合物：

其中rc和r¹如式c-a中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-b’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中rc和r¹如式c-a中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-a-1的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’和rc如式c-a中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-a-1’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中ra、ra’、rb、rb’和rc如式c-a中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-b1的那些及其可藥用溶劑合物：

其中rc如式c-a中限定。

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-b1’的那些及其可藥用溶劑合物：

其中rc如式c-a中限定。

在一個優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-b2的化合物：

在一個實施方案中，優(yōu)選的式c化合物及其溶劑合物為式c-b2’的化合物及其可藥用溶劑合物：

本發(fā)明的方法還提供了通式d的化合物及其可藥用溶劑合物：

其中ac和r¹如上限定并且r³為c1-c2烷基。

在一個優(yōu)選實施方案中，式d化合物為式d-1化合物((3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氫吡嗪-1(2h)-基)(4-氟苯基)甲酮)：

在一個優(yōu)選實施方案中，式d化合物為(r)-對映體。

定義

在本發(fā)明中，下述術語具有以下含義：

位于數(shù)字前面的術語“約/大約”意指所述數(shù)字的數(shù)值的加或堿10％。

術語“鹵素”或“鹵原子”意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵代基團為氟和氯。

術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分指式cnh2n+1的烴基，其中n為大于或等于1的數(shù)。“cx-cy烷基”指包含x到y(tǒng)個碳原子的烷基。一般來說，本發(fā)明的烷基包含1至4個碳原子(c1-c4)，優(yōu)選1至3個碳原子(c1-c3)，更優(yōu)選1至2個碳原子(c1-c2)。烷基可以是直鏈或支鏈的。合適的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

單獨或組合的術語“鹵代烷基”指其中一個或更多個氫被如上限定的鹵素取代的具有如上限定的含義的烷基。這樣的鹵代烷基的非限制性實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。

術語“烷氧基”指-o-烷基，其中烷基如上限定。合適的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

術語“烷氧基烷基”指任何基團-烷基-o-烷基，其中烷基如上限定。

術語“羥基烷基”指任何基團-烷基-oh，其中烷基如上限定。術語“(c1-c2)羥基烷基”指任何(c1-c2)烷基-oh。

術語“(c1-c2)烷基硫酸酯”指任何(c1-c2)烷基-o-so3^-化合物，其中烷基如上限定。

術語“(c1-c2)氯甲酸酯”指任何(c1-c2)烷基-o-cocl化合物，其中烷基如上限定。

術語“三(c1-c2烷基)氧鹽”指[c1-c2)烷基]3-o⁺的任何鹽，其中烷基如上限定。

本文中使用的術語“噻吩-2-基”意指式的基團，其中箭頭限定連接點。

本文中使用的術語“酯”意指選自未經(jīng)取代的c1-c4烷氧基羰基、未經(jīng)取代的苯基氧基羰基或未經(jīng)取代的苯基(c1-c2烷基)氧基羰基的基團。合適的酯基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧羰基和苯乙氧基羰基，其中甲氧羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基和芐氧基羰基是優(yōu)選的。

術語“保護基”指在化學合成中用于保護某些官能團的合適有機部分。在本發(fā)明中，保護基指選自2,4-二甲氧基芐基(dmb)、4-甲氧基芐基(pmb)、叔丁氧基羰基(boc)、烯丙基、二苯基-磷酰胺(dpp)和/或2-三甲基甲硅烷基乙烷磺?；?ses)的有機部分。

本發(fā)明中用于n-?；?(3-取代的)–(8-取代的)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的編號方案示于下圖：

式i化合物及其亞式在第8位包含立體生成碳中心，并且因此可作為(r)-和(s)-對映體存在。使用實線來表示環(huán)的第8位和r¹之間的鍵(在第8位旁邊具有一個星號(即，))顯示，意味著單獨的對映體，因此排除其外消旋混合物。

使用用于環(huán)的第8為和r¹之間的鍵的實線楔來表示(s)-對映體，并且使用用于環(huán)的第8位和r¹之間的鍵的虛線楔來表示(r)-對映體。

術語“溶劑合物”在本文中用于描述本發(fā)明中包含化學計量或亞化學計量的量的一種或更多種可藥用溶劑分子(例如乙醇)的化合物。術語“水合物”指當所述溶劑為水時。

對式i化合物的所有提及包括對其溶劑合物、多組分復合物和液晶的提及。

本發(fā)明的化合物包括如上限定的式i、式c和式d的化合物，包括所有的其多晶型物和晶體慣態(tài)、其前藥和異構體(包括互變異構體)以及同位素標記的式i化合物。

此外，關于本發(fā)明化合物的鹽，應注意，本發(fā)明在最廣泛的意義上還包括鹽，其可例如用于本發(fā)明化合物的分離和/或純化。例如，與光學活性酸或堿形成的鹽可用于形成可有利于分離上述式e化合物的光學活性異構體的非對映異構體鹽。

實施例

參考以下實施例將更好地理解本發(fā)明。這些實施例旨在代表本發(fā)明的一些具體實施方案，并不旨在限制本發(fā)明的范圍。

化學實施例

實施例部分中描述的反應方案通過實例的方式對不同的可能方法進行舉例說明。

報道的所有溫度均以攝氏度(℃)表示；除非另外說明，否則所有反應均在室溫(rt)下進行。

在所有的反應之后均使用薄層色譜(tlc)分析(tlc板，硅膠60f254，merck)來監(jiān)測反應，建立硅膠快速色譜條件。在本發(fā)明中使用的所有其他tlc顯影劑/可視化技術、實驗裝置或純化操作當未進行具體詳述時認為是本領域熟悉人員已知的并且在這些標準參考手冊中被描述為：例如i):i)gordon,a.j.；ford,r.a.“thechemist’scompanion–ahandbookofpracticaldata,techniques,andreferences”,wiley:newyork,1972；ii)vogel,textbookofpracticalorganicchemistry,pearsonprenticehall:london,1989。

通常使用電噴霧電離(esi)在agilentlcms上獲得hplc-ms譜。agilent儀器包括自動進樣器1200、二元泵1100、紫外多波長檢測器1100和6100單四極質譜儀。使用的色譜柱為sunfire3.5μm，c18，尺寸為3.0x50mm。常用的洗脫劑為溶液a(h2o中0.1％tfa)和溶液b(mecn中0.1％tfa)的混合物。以每分鐘1.3ml的流量如下施加梯度：梯度a：保持5％溶液b的初始條件0.2分鐘，在6分鐘內線性早呢更加至95％溶液b，在1.75分鐘內保持95％，在0.25分鐘內返回至初始條件并維持2.0分鐘；梯度b：保持5％溶液b的初始條件0.2分鐘，在2.0分鐘內線性增加至95％，在1.75分鐘內保持在95％，在0.25分鐘內返回至初始條件并維持2分鐘。

使用在具有手動或自動(自動進樣器1100)注射能力的agilent1100(二元泵和紫外多波長檢測器)上進行的手性hplc來進行手性純度的確定。使用的柱為chiralpakia5μm，4.6x250mm，等度模式。洗脫劑的選擇基于每次分離的具體情況來預測。關于使用的手性hplc方法的更多細節(jié)，提供如下：

方法a：柱chiralpakia5μm，4.6×250mm，洗脫劑：dcm/etoh(98:2v/v)加0.1％dea，流量：1.0ml/分鐘；uv檢測在254nm下進行；柱在rt下，使用洗脫劑作為樣品溶劑。

方法b：柱chiralpakia5μm4.6×250mm，洗脫劑：mtbe加0.1％dea，流量：1.0ml/分鐘；uv檢測在254nm下進行；柱在rt下，使用洗脫劑作為樣品溶劑。

在brukeravancearx300儀器上記錄¹h(300mhz)、¹⁹f-nmr(282mhz)和¹³cnmr(75mhz)譜?；瘜W位移以百萬分之一(ppm，δ單位)表示。耦合常數(shù)以赫茲(hz)表示。在nmr譜中觀察到的多重性的縮寫如下：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬)。

除非另外規(guī)定，否則試劑和起始材料從商業(yè)供應商購買并原樣使用。

使用以下縮寫：

dcm：二氯甲烷，

dea：二乙胺，

ee：對映體過量，

etoac：乙酸乙酯，

etoh：乙醇，

l：升，

meoh：甲醇，

ml：毫升，

mmol：毫摩爾，

min：分鐘，

mtbe：甲基叔丁基醚，

p：通過hplc-ms測定的在254nm或215nm下的uv純度，

t：室溫。

本申請中公開的所有化合物均使用從cambridgesoft(cambridge,ma,usa)購買的chemdraw來命名。

方案1：一般性合成方案

一般性方法a：通過b來?；哙篴以得到c

方案2：a的酰化

通過中間體(r)-4-(4-氟苯甲?；?-3-甲基哌嗪-2-酮(即化合物c，其中ar為4-f-ph并且r¹為(r)-me)的合成來對一般性方法a進行舉例說明。

在室溫下在1分鐘內向(r)-3-甲基哌嗪-2-酮(14g,123mmol)在市售的無水dcm(400ml)中的溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(12.8ml,125mmol)，之后在5分鐘內逐滴添加4-氟苯甲酰氯(14.5ml,123mmol)。將反應混合物在rt下攪拌10分鐘，然后用hcl(1m,150ml)和naoh(1m,150ml)洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在減壓(1至2毫巴)下蒸發(fā)。將所得殘余物在dcm(140ml)和mtbe(315ml)的熱混合物中溶解。然后，添加戊烷(350ml)，直至獲得渾濁溶液。在室溫下5分鐘和4℃下14小時(冰箱)之后，濾出白色結晶，用戊烷(140ml)洗滌，并在真空下干燥(1至2毫巴，40℃)1小時，得白色針狀物。產(chǎn)率：27.6g，95％。hplc-ms：p>99％,tr＝1.8分鐘,(m+h)⁺:237；手性hplc-方法a:％ee>99.9；¹h-nmr(cdcl3):δ7.4(m,2h),7.1(m,2h),6.4(bs,1h),4.8(m,1h),4.3(m,1h),3.5(m,1h),3.3(m,2h),1.5(d,j＝6.9hz,3h)；¹⁹f-nmr(cdcl3):δ-97.4(s,1f)。

一般性方法b：由?；耐哙篶形成亞氨基醚d

方案3：亞氨基醚形成

通過中間體(r)-(3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氫吡嗪-1(2h)-基)(4-氟苯基)甲酮(即化合物d，其中ar為4-f-ph并且r¹為(r)-me)的合成來對一般性方法b進行舉例說明。

在0℃下向碳酸鈉(0.3g,2.86mmol)在dcm(1.3ml)中的混懸液一次添加(r)-4-(4-氟苯甲?；?-3-甲基哌嗪-2-酮(0.3g,1.27mmol)，然后一次添加市售的三乙基氧四氟硼酸鹽(0.3g,1.59mmol)。此后，將反應混合物在rt下進一步攪拌45分鐘，在此之后用鹽水(20ml)稀釋反應混合物。分離各層，并將水層進一步用dcm(20ml)萃取。將有機層合并，經(jīng)mgso4干燥，過濾并在減壓下濃縮。然后，在硅膠上純化(etoac)粗制化合物，得到為無色油狀物的期望產(chǎn)物。產(chǎn)率：0.16g，47％。hplc-ms：p＝96％,tr＝1.8分鐘,(m+h2o+h)⁺:283；手性hplc-方法b:％ee>99.9；¹h-nmr(cdcl3):δ7.4(m,2h),7.1(m,2h),4.9(m,1h),4.1(m,2h),3.5(m,3h),3.1(m,1h),1.4(m,3h),1.2(m,3h)；¹⁹f-nmr(cdcl3):δ-96.7(s,1f)。

一般性方法c：由亞氨基醚d形成三唑并哌嗪i

方案4：三唑并哌嗪形成

通過(r)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)甲酮(即，其中ar為4-f-ph，r¹為(r)-me，r²為me，x¹＝n并且x²＝s的化合物i-化合物1)的合成來對一般性方法c進行舉例說明。

在rt下向(r)-(3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氫吡嗪-1(2h)-基)(4-氟苯基)(0.16g,0.6mmol)一次添加3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(0.10g,0.6mmol)。將混合物用市售的無水meoh(0.6ml)稀釋，并將所得混合物加熱至70℃持續(xù)5小時。

然后，使反應混合物達到rt，在此之后在減壓(1至2毫巴)下除去溶劑。然后，將粗制殘余物溶解于dcm(25ml)中，并將由此獲得的有機相用naoh(1m,25ml)和hcl(1m,25ml)洗滌。然后，將有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在減壓(1至2毫巴)下濃縮，得到為無色油狀物的期望產(chǎn)物。產(chǎn)率：0.10g，45％。

化合物1：hplc-ms:p＝94％,tr＝2.1分鐘,(m+h)⁺:359；手性hplc:％ee＝96.7；¹h-nmr(cdcl3):δ7.5(m,2h),7.3(m,2h),5.8(m,1h),4.9(m,1h),4.6(m,1h),4.3(m,1h),3.5(m,1h),2.7(s,3h),1.7(d,j＝6.9hz,3h)；¹⁹f-nmr(cdcl3):δ-98.4(s,1f)。

還使用一般性方法c由特別試劑制備了以下化合物：

化合物2：來自于3-甲基-1,2,4-二唑-5-碳酰肼(在60℃下48小時，在硅膠上純化(etoac/meoh99/1)的粗制化合物)。產(chǎn)率：0.14g,53％。hplc-ms:p>98％,tr＝2.0分鐘,(m+h)⁺:343；手性hplc:％ee＝92.0；¹h-nmr(cdcl3):δ7.5(m,2h),7.2(m,2h),5.8(m,1h),4.9(dd,j＝3.3,13.5hz,1h),4.6(m,1h),4.3(td,j＝4.0,12.8hz,1h),3.5(m,1h),2.5(s,3h),1.7(d,j＝6.9hz,3h)；¹⁹f-nmr(cdcl3):δ-98.3(s,1f)。