本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型iii的制備方法。

背景技術(shù)：

奧拉西坦(oxiracetam)是吡咯烷酮類(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對(duì)腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲(chǔ)存。對(duì)于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型iii具有較好的穩(wěn)定性。cn103553998a公開了一種左旋奧拉西坦晶型iii，該晶型在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，其采用仲丁醇在-19℃冷凍制得；cn103553998a公開了一種左旋奧拉西坦晶型iii的制備方法，將左旋奧拉西坦配制成特殊濃度的水溶液，通過(guò)冷凍干燥制得；以上兩種方式制備左旋奧拉西坦晶型iii都需要在極低的溫度下進(jìn)行，需要大型冷凍設(shè)備，從而大大限制了左旋奧拉西坦晶型iii的制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的為提供一種左旋奧拉西坦晶型iii的制備方法，該方法在常溫下既能實(shí)現(xiàn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

一種左旋奧拉西坦晶型iii的制備方法，將左旋奧拉西坦加入到二氧六環(huán)中，加入比例為15～20mg/ml制成混懸液，加蓋密封，室溫?cái)嚢?8～36h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)培養(yǎng)單晶。

本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型iii在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553997a披露的晶型一致。

本發(fā)明選擇特定的溶劑，以特定比例配置成左旋奧拉西坦混懸液，在室溫條件下，制備得到左旋奧拉西坦晶型iii，生產(chǎn)條件溫和，大大的降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為了保證上述左旋奧拉西坦晶型iii的收率與純度，優(yōu)選左旋奧拉西坦的純度為99.5％以上。

為了進(jìn)一步提高上述左旋奧拉西坦晶型iii的收率與純度，優(yōu)選以下方式制備。

一種左旋奧拉西坦晶型iii的制備方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得左旋奧拉西坦，然后用混懸法培養(yǎng)晶型iii；

采用以下步驟：

1)、先用甲醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入

疊氮化鈉反應(yīng)4～6小時(shí)得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊

氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為40～50℃，反應(yīng)時(shí)間為6～8小時(shí)；

3)用dmso將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)6～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用叔丁醇將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時(shí)間為7～9小時(shí)；

5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)10～15小時(shí)，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦加入到二氧六環(huán)中，加入比例為15～20mg/ml制成混懸液，加蓋密封，室溫?cái)嚢?4～32h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)培養(yǎng)單晶。

本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯和疊氮化鈉為起始原料制備左旋奧拉西坦，線路簡(jiǎn)單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制得的左旋奧拉西坦產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相檢測(cè)達(dá)到99.5％以上，該方法制得的左旋奧拉西坦作為原料經(jīng)過(guò)特定溶劑的配合，用混懸法在室溫下經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的攪拌與靜置，制備得到左旋奧拉西坦晶型iii，光學(xué)純度在99.8％以上，大大的降低了左旋奧拉西坦晶型iii的生產(chǎn)成本。

附圖說(shuō)明

圖1是結(jié)晶型(s)-奧拉西坦晶型iii的晶體結(jié)構(gòu)圖；

圖2是結(jié)晶型(s)-奧拉西坦晶型iii的晶胞堆積圖；

圖3是結(jié)晶型(s)-奧拉西坦晶型iii的差示掃描熱分析(dsc)圖；

圖4是結(jié)晶型(s)-奧拉西坦晶型iii單晶x射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。

實(shí)施例1

(l)中間體i的制備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯5g，加入一單頸瓶中，加入甲醇10ml，加入疊氮化鈉5g攪拌，保持溫度50℃左右反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).

中間體i為：

(2)中間體ii的制備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1.2g，通入氫氣在45℃左右攪拌6小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)。

中間體ii為

(3)中間體ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的dmso中，在40℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸叔丁酯9ml(2eq)，滴加過(guò)程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.28-1.4(m,12h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h)。

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的制備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml叔丁醇溶解，升溫至85℃反應(yīng)8小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過(guò)濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)1.402(m,9h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)。

中間體iv：

(5)左旋奧拉西坦的制備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為26％)20ml，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾得到類白色粗品23.5g，化學(xué)純度99.0％。

(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過(guò)濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過(guò)夜，次日過(guò)濾得白色固體21.8g，化學(xué)純度99.6％。經(jīng)核磁檢測(cè)，左旋奧拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)式如下：

(7)(s)-奧拉西坦晶型iii的制備：

將步驟6)制得的左旋奧拉西坦300mg加入到二氧六環(huán)20ml中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。

將得到的左旋奧拉西坦晶型進(jìn)行粉末衍射發(fā)現(xiàn)，在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553997a披露的晶型iii一致。

將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦晶型iii進(jìn)行光學(xué)純度測(cè)定：

取左旋奧拉西坦晶型iii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動(dòng)相超聲溶解并定容制成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算未知雜質(zhì)的含量。

測(cè)定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動(dòng)相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；

檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計(jì)算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；

σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體奧拉西坦的峰面積之和。

經(jīng)三次測(cè)量，取平均值，得實(shí)施例1的左旋奧拉西坦晶型iii的光學(xué)純度為99.85％。

對(duì)于使用混懸法進(jìn)行左旋奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，不同的溶劑，將可能得到完全不同的結(jié)果。以下對(duì)比試驗(yàn)均采用實(shí)施例1步驟6)制得的左旋奧拉西坦為原料。

對(duì)比例1

將左旋奧拉西坦100mg加入到二氧六環(huán)20ml中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h，沒有得到晶型。

對(duì)比例2

將左旋奧拉西坦300mg加入到環(huán)己烷20ml中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。經(jīng)檢測(cè)，得到的晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.84021.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的晶型一致，為左旋奧拉西坦晶型i。

對(duì)比例3

將左旋奧拉西坦300mg加入到20ml無(wú)水乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h，沒有得到晶型。

對(duì)比例4

將左旋奧拉西坦800mg加入到20ml無(wú)水乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h，得到晶型，經(jīng)檢測(cè)為左旋奧拉西坦晶型i。

對(duì)比例5

將左旋奧拉西坦800mg加入到20ml濃度為95％的乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h，無(wú)法得到晶型。

對(duì)比例6

將左旋奧拉西坦3600mg加入到20ml濃度為95％的乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h，得到晶型，經(jīng)檢測(cè)為左旋奧拉西坦晶型i。

試驗(yàn)表明，有的溶劑組合可以制得左旋奧拉西坦晶型i，有的溶劑組合無(wú)法制得左旋奧拉西坦晶型；綜上，通過(guò)混懸法培養(yǎng)左旋奧拉西坦晶型iii，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。

實(shí)施例2

將純度為99.5％的左旋奧拉西坦400mg加入到二氧六環(huán)20ml中制成混懸液，加蓋密封，25℃左右攪拌36h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦晶型iii相同。

實(shí)施例3

將純度為99.5％的左旋奧拉西坦350mg加入到二氧六環(huán)20ml中制成混懸液，加蓋密封，27℃左右攪拌32h，過(guò)濾，濾液靜置揮發(fā)48h后得到單晶。經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦晶型iii相同。

參照實(shí)施例1制得實(shí)施例4-6,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：

實(shí)施例4-6制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，常規(guī)純化(不經(jīng)過(guò)柱層析處理)即可實(shí)現(xiàn)化學(xué)純度99.5％以上，用作原料參照實(shí)施例1的晶型培養(yǎng)，成功制得(s)-奧拉西坦晶型iii，且其光學(xué)純度大于99.80％。