本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法。

背景技術(shù)：

奧拉西坦(oxiracetam)是吡咯烷酮類(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲存。對于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開了一種左旋奧拉西坦晶型ii及其制備方法，左旋奧拉西坦經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦ii手性純度在98-99％左右，其中r異構(gòu)體含量接近1％。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高純度左旋奧拉西坦ii的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，該方法制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奧拉西坦加入15～20μl的比例加入異丙醇，然后以5～10hz的頻率研磨40min～90min，制得左旋奧拉西坦晶型ii。

本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。

本發(fā)明通過研磨法，選擇特定的溶劑、研磨頻率與研磨時間的配合，成功制得左旋奧拉西坦晶型ii，大大的推動了左旋奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。

為了提高左旋奧拉西坦晶型ii的收率與純度，優(yōu)選研磨頻率為5～6hz，研磨時間為60min～80min。

為了進(jìn)一步提高左旋奧拉西坦晶型ii的收率與純度，優(yōu)選原料左旋奧拉西坦純度大于99.5％。

為了提高左旋奧拉西坦晶型ii的收率與純度，降低后處理的難度，優(yōu)選由以下方法制得的左旋奧拉西坦，然后通過上述研磨法制得左旋奧拉西坦晶型ii。

具體的說，一種研磨法制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得左旋奧拉西坦：

；操作步驟為：

1)、先用環(huán)己醇將s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯溶解，然后加入疊氮化鈉在150～170℃下反應(yīng)1～2小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1.5～3；

2)用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為10～12小時；

3)用甲醇將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用二甲苯將中間體ⅲ溶解，在140～150℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時間為5～7小時；

5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奧拉西坦加入15～20μl的比例加入異丙醇，然后在球磨罐中以5hz～6hz的頻率研磨60～80min，制得左旋奧拉西坦晶型ii。

本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯和疊氮化鈉為起始原料制備左旋奧拉西坦，線路簡單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)制得的左旋奧拉西坦產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相檢測達(dá)到99.5％以上，該方法制得的左旋奧拉西坦作為原料經(jīng)過特定溶劑、研磨頻率與研磨時間的配合，制備得到左旋奧拉西坦晶型ii光學(xué)純度在99.9％以上，大大的提高了左旋奧拉西坦晶型ii的產(chǎn)品質(zhì)量。

附圖說明

圖1是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；

圖2是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；

圖3是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；

圖4是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；

圖5是左旋奧拉西坦水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。

實施例1

(l)中間體i的制備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯5g，加入一單頸瓶中，加入環(huán)己醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，加完后在160℃左右反應(yīng)1小時，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):1.46-1.88(m,10h)2.76-2.67(absystem,m,3h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),3.70(s,1h).中間體i為：

(2)中間體ii的制備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的甲醇中，冷卻至外溫5℃左右，加入10％鈀碳催化劑1.3g，通入氫氣下攪拌12小時，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1.46-1.88(m,8h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)

中間體ii為

(3)中間體ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸鉀(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸芐酯(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時左右，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.41-1.90(m,8h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h),5.30-5.32(m,2h),7.08-7.25(m,5h)

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的制備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml二甲苯溶解，升溫至145℃左右反應(yīng)5小時，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)，5.34(s,2h),7.05-7.26(m,5h)

中間體iv：

(5)(s)-奧拉西坦的制備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌13小時，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時，過濾得到類白色粗品22.3g，化學(xué)純度98.7％。(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體20.5g，化學(xué)純度99.5％，其中不含有經(jīng)核磁檢測，(s)-奧拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

(s)-奧拉西坦結(jié)構(gòu)式如下：

(7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入30μl異丙醇，然后在球磨罐中以5hz的頻率研磨60min，得到左旋奧拉西坦晶型。

將得到的左旋奧拉西坦晶型進(jìn)行粉末衍射發(fā)現(xiàn)，在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。

得到的左旋奧拉西坦晶型ii產(chǎn)生的紅外光譜在以下波數(shù)顯示出吸收峰：

3318(cm^-1)、3223(cm^-1)、2929(cm^-1)、2875(cm^-1)、1680(cm^-1)、1487(cm^-1)、1402(cm^-1)、1276(cm^-1)、1220(cm^-1)、1078(cm^-1)、968(cm^-1)、943(cm^-1)、694(cm^-1)、611(cm^-1)。

將實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型ii進(jìn)行光學(xué)純度測定：

取左旋奧拉西坦晶型ii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質(zhì)的含量。

測定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；

檢測波長：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；

σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體奧拉西坦的峰面積之和。

經(jīng)三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型ii的光學(xué)純度為99.91％。

對于使用研磨法進(jìn)行左旋奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，溶劑的選擇與用量，以及研磨頻率與時間的影響，都可能得到完全不同的結(jié)果。以下對比試驗均采用實施例1步驟6)制得的左旋奧拉西坦為原料。

對比例1

將左旋奧拉西坦800mg置于球磨罐中，加入40μl四氫呋喃，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型；經(jīng)檢測，得到的左旋奧拉西坦晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的左旋奧拉西坦晶型i相同。

對比例2

將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入30μl異丙醇，然后在球磨罐中以5hz的頻率研磨10min，得到左旋奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測，為左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的混合物。

對比例3

將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl乙腈，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨酯干，得到左旋奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測，在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553998a披露的晶型iii相同。

對比例4

將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl醋酸，然后在球磨罐中以20hz的頻率研磨30min，得到左旋奧拉西坦油狀物。

對比例5

將左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入40μl正丙醇，然后在球磨罐中以6hz的頻率研磨10min，得到左旋奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測，為左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的混合物。

試驗表明，有的溶劑可以制得左旋奧拉西坦晶型i，有的溶劑可以制得左旋奧拉西坦晶型i和左旋奧拉西坦晶型ii的混合物，有的溶劑無法制得左旋奧拉西坦晶型；綜上，通過研磨法培養(yǎng)左旋奧拉西坦晶型ii，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。

實施例2

將純度為99.5％的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入30μl異丙醇，然后在球磨罐中以10hz的頻率研磨40min，得到左旋奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測，與實施例1制得的晶型ii相同。

實施例3

將純度為99.5％的左旋奧拉西坦200mg置于球磨罐中，加入35μl異丙醇，然后在球磨罐中以5hz的頻率研磨90min，得到左旋奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測，與實施例1制得的晶型ii相同。

參照實施例1制得實施例4-6,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：晶型培養(yǎng)時左旋奧拉西坦用量為200mg。

實施例4-6制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有常規(guī)純化(不經(jīng)過柱層析處理)即可實現(xiàn)化學(xué)純度99.5％以上，用作原料參照實施例1的晶型培養(yǎng)，成功制得(s)-奧拉西坦晶型ii，且其光學(xué)純度大于99.90％。