本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型i的制備方法。

背景技術(shù)：

左旋奧拉西坦(oxiracetam)，化學(xué)名為(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)如下：

為有效將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲存。對于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型i具有較好的穩(wěn)定性。cn102249975a公開了一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i及其制備方法，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過水與丙酮二次結(jié)晶后制得晶型i，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專利的制備方法得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺i，晶型純度(化學(xué)純度)99.3％，但是其光學(xué)純度在98-99％左右。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高光學(xué)純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺i的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機(jī)溶劑將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為35～60℃，濕度為rh(％)為30％～50％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i；所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、異丙醇、環(huán)己烷或正丁醇。

本發(fā)明制備得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型一致。

本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單晶的路線，以毛細(xì)管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，大大推動了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學(xué)研究及應(yīng)用。

為了進(jìn)一步提高本發(fā)明的收率與純度，優(yōu)選空氣中揮發(fā)的溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為30％～40％。

為了進(jìn)一步提高本發(fā)明的純度，本發(fā)明原料(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純度大于99.5％。

為了保證原料的純度，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的制備方法，其特征在于，先制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后通過毛細(xì)管法培養(yǎng)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，反應(yīng)路線為：

采用以下步驟：

1)、先用甲醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)4～6小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為40～50℃，反應(yīng)時間為6～8小時；

3)用dmso將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)6～8小時，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用叔丁醇將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時間為7～9小時；

5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)10～15小時，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述濃氨水的濃度為25-28％；

7)用有機(jī)溶劑將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為30％～40％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i；所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、異丙醇、環(huán)己烷或正丁醇。

本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，線路簡單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相檢測達(dá)到99.5％以上，以此為原料在特定溶劑、溫度與濕度的配合下，通過毛細(xì)管法制備得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，光學(xué)純度在99.90％以上，大大的提高了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的產(chǎn)品質(zhì)量。

附圖說明

圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的粉末衍射圖；

圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；

圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的拉曼光譜圖；

圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的熱重分析圖；

圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的圓二色譜圖。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

實施例1

用乙酸乙酯(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為30％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型。

將制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型經(jīng)過x射線粉末衍射試驗，結(jié)果如圖1，衍射峰解析如下表：

各種晶型的粉末衍射峰

得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型i一致。

得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i產(chǎn)生的紅外光譜在以下波數(shù)顯示出吸收峰：

羥基νo-h：(3403cm^-1)、酰胺νn-h(3355cm^-1、3184cm^-1)、亞甲基νc-h(2926cm^-1、2881cm^-1)、羰基νc＝o(1672cm^-1)、δch2(剪式)(1489cm^-1)、羥基δo-h(面內(nèi))(1399cm^-1)、伯酰胺δn-h(1307cm^-1)、δc-o(1082cm^-1)、伯酰胺δn-h(面外)(672cm^-1)。

將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i進(jìn)行光學(xué)純度測定：

取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質(zhì)的含量。

測定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；

檢測波長：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積；

σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。

經(jīng)三次測量，取平均值，得實施例1的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的光學(xué)純度為99.96％。

對于使用毛細(xì)管法進(jìn)行(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培養(yǎng)而言，不同的溶劑，揮發(fā)溫度以及空氣的濕度等條件均可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。如下面的對比例1-3，空氣濕度過大則無法得到單一晶型，濕度較小為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，揮發(fā)溫度與濕度不匹配可能會得到晶型i和晶型ii的混合物。

對比例1

用乙酸乙酯(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為90％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，結(jié)果無法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單一晶型。

對比例2

用乙酸乙酯(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii一致。

對比例3

用乙酸乙酯(2ml)將純度大于99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為80℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)過結(jié)構(gòu)鑒定，為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i與晶型ii的混合物。

實施例2

(l)中間體i的制備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯5g，加入一單頸瓶中，加入甲醇10ml，加入疊氮化鈉5g攪拌，保持溫度50℃左右反應(yīng)4小時，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).

中間體i為：

(2)中間體ii的制備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1.2g，通入氫氣在45℃左右攪拌6小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)。

中間體ii為

(3)中間體ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的dmso中，在40℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸叔丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.28-1.4(m,12h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h)。

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的制備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml叔丁醇溶解，升溫至85℃反應(yīng)8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)1.402(m,9h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)。

中間體iv：

(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為26％)20ml，室溫攪拌14小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時，過濾得到類白色粗品23.5g，化學(xué)純度99.0％。

(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體21.8g，化學(xué)純度99.6％,產(chǎn)物中不含有經(jīng)核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)式如下：

(7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i的制備：

用環(huán)己烷(5ml)將步驟(6)制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(70mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為45％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，經(jīng)過x粉末衍射驗證，與實施例1制得的晶型i相同，且光學(xué)純度為99.90％。

參照實施例1制得實施例3-5,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：

實施例3-5制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有常規(guī)純化(不經(jīng)過柱層析處理)即可實現(xiàn)化學(xué)純度99.5％以上，用作原料參照實施例1的晶型培養(yǎng)，成功制得(s)-奧拉西坦晶型ii，且其光學(xué)純度大于99.90％。

實施例6

用乙酸乙酯(5ml)將純度大于99.6％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(100mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為45℃，濕度為rh(％)為35％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型i相同，且光學(xué)純度為99.93％。

實施例7

用異丙醇(10ml)將純度為99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(300mg)加熱溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為35℃，濕度為rh(％)為30％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型i相同，且光學(xué)純度為99.95％。

實施例8

用環(huán)己烷(10ml)將99.5％的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(80mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為60℃，濕度為rh(％)為40％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型i相同，且光學(xué)純度為99.90％。