本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種化合物及其應(yīng)用以及一種鉑類配合物及其脂質(zhì)體。
背景技術(shù)：
：自1965年美國科學(xué)家b.rosenborg偶然發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的合成應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，與傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，鉑類抗腫瘤藥物的作用機制獨特。其主要作用靶點為dna，當(dāng)鉑類抗腫瘤藥物進入細胞內(nèi)部后被水解，形成具有高活性的帶正電的水合鉑，水合鉑與核酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，形成dna鏈內(nèi)鏈間共軛物，從而導(dǎo)致dna的二級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，阻礙dna的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，最終導(dǎo)致細胞凋亡。目前相繼成功開發(fā)了順式-二氯二胺鉑即順鉑(cisplatin)、順式-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二胺鉑即卡鉑(carboplatin)、順式-草酸-(反式-(-)-1,2-環(huán)己二胺)合鉑即奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)等。鉑類抗腫瘤藥物具有抗癌譜廣、活性強、無交叉耐藥性等特點。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在所有的化療方案中有70％～80％以鉑為主或有鉑類藥物參與配伍。然而，鉑類抗癌藥物對腫瘤細胞缺乏特異性，靜脈注射后，在血液中迅速被消除，快速分布到各個臟器組織，尤其是在肝、腎、腸等組織分布較多，因此產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。主要包括腎毒性，消化道毒性(惡心、嘔吐)，骨髓毒性，神經(jīng)毒性和耳毒性等，且存在到達腫瘤部位的藥物濃度較低、降低其療效，長期應(yīng)用還會使癌細胞產(chǎn)生耐藥性、從而降低其化療作用等缺點。為了解決上述問題，延長藥物在血液中的循環(huán)時間，減少藥物與蛋白間的非特異性結(jié)合，從而降低其全身毒副作用，提高藥效。各國藥學(xué)研究者已致力于鉑類藥物靶向給藥系統(tǒng)的研究，如：膠束、囊泡、脂質(zhì)體、納米粒等。這些藥物載體能夠有效的將藥物包載于其中，并利用載體的性質(zhì)，實現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放，從而提高藥物在靶部位的有效聚集，降低非病灶部位的藥物濃度，不僅可以提高療效，還可以降低其全身的毒副作用?，F(xiàn)有技術(shù)公開了多種載體擔(dān)載藥物的方式開發(fā)鉑類制劑的方法。如uchino等人利用將順鉑與富含羧基的聚乙二醇-b-聚谷氨酸復(fù)合制備了載藥量為30wt.％的膠束(nc-6004)已經(jīng)進入ii期臨床研究【britishjournalofcancer(2005)93,678-687】,然而由于其所得的膠束是聚氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)作用而形成，此方法所得的復(fù)合物經(jīng)凍干后的凍干粉會很難復(fù)溶，且該制劑具有一定的肝臟毒性、療效無提高。accesspharmaceuticals公司將常用的聚合物hpma與順鉑相結(jié)合制備了ap5280，ap5280的腫瘤聚集量是順鉑注射劑的19倍且顯著的降低了順鉑的腎毒性【j.drugtarget10(2002)549-556】。這些研究表明鉑類化合物可以通過環(huán)境敏感的化學(xué)鍵與大分子結(jié)合，從而有效的降低鉑類藥物的毒性，提高療效。而且不同的環(huán)境敏感的化學(xué)鍵對鉑類抗癌藥物的藥效至關(guān)重要，因其能夠改變鉑類化合物在體內(nèi)的水合速度，鉑類化合物在體內(nèi)的水合速度越快，抗腫瘤效果越強，但與此同時其毒性也越大。poulomisengupta等人將順鉑與膽固醇-馬來酸酐通過monocarboxylato和o→pt鍵結(jié)合產(chǎn)生的藥效要明顯優(yōu)于順鉑與大分子通過穩(wěn)定的dicarboxylato鍵結(jié)合形成的復(fù)合物，但由此也可能產(chǎn)生較大的毒性。為此，研究者將鉑類抗腫瘤藥物制備成脂質(zhì)體以期改變藥物的體內(nèi)分布，減輕不良反應(yīng)，拓展應(yīng)用范圍。然而鉑類抗腫瘤藥物制備脂質(zhì)體面臨很大的困難。以順鉑為例，將其制備成脂質(zhì)體面臨兩大問題，首先順鉑在水中的溶解度4℃時約為1mg/ml。其次，順鉑只能通過被動載藥的方式制備脂質(zhì)體，無法參照已經(jīng)上市的阿霉素脂質(zhì)體doxil等進行ph梯度主動載藥。上述兩個原因通常造成順鉑脂質(zhì)體的載藥量較低。由alaza公司研究開發(fā)的順鉑長循環(huán)脂質(zhì)體(spi-077)，是一種peg化修飾的脂質(zhì)體，其主要通過加熱的方式增加順鉑的溶解度，spi-077的制備過程采用水化溫度為65℃的高溫使順鉑的溶解度提高約8mg/ml，但是該方法制備的順鉑長循環(huán)脂質(zhì)體的載藥量依然很低，spi-077只能通過脂肪酶降解脂質(zhì)雙分子后，藥物才能釋放出來。因此從脂質(zhì)體中釋放出來并進入腫瘤細胞外液的游離藥物很少，導(dǎo)致抗腫瘤活性降低【advanceddrugdeliveryreviews,2013,65(13-14):1667–1685】?？梢姡F(xiàn)有的技術(shù)仍不能很好的解決鉑類化合物存在的上述問題，無法在提高載藥量的同時維持藥物良好的活性且又能降低其毒副作用。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種化合物及其應(yīng)用以及一種鉑類配合物及其脂質(zhì)體。本發(fā)明提供的化合物能夠用于鉑類配合物的制備，用其制備的鉑類配合物制備而得的脂質(zhì)體既顯著提高了抗腫瘤活性強，由顯著降低了其毒性，特別是腎毒性，而且所制備的脂質(zhì)體鉑類配合物的包封率和載藥量均較高，其制備工藝簡單，具有產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的價值。本發(fā)明提供了式i-a～i-b所示結(jié)構(gòu)的鉑類配合物：r4選自-cbh2b-、-cbh2b-2-、-ar-cbh2b-、-ar-cbh2b-2-、-ar-o-cbh2b-、-ar-o-cbh2b-2-或除去2個羧基的透明質(zhì)酸,b＝0～22；r5選自-h、-cch2c+1、-cch2c-1、-ar-cch2c+1、-ar-cch2c-1、-ar-o-cch2c+1、-ar-o-cch2c-1或除去1個氨基的殼聚糖,c＝1～22；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。在本發(fā)明的實施例中，r4選自-cbh2b-、-cbh2b-2-或除去2個羧基的透明質(zhì)酸,b＝1～10；r5選自-cch2c+1、-cch2c-1或除去1個氨基的殼聚糖,c＝8～18；在本發(fā)明的實施例中，r4選自-ch2-、或除去2個羧基的透明質(zhì)酸；r5選自-cch2c+1，c＝12～18。本發(fā)明還提供了式i-c～i-d所示結(jié)構(gòu)的鉑類配合物：r1選自-h、-cnh2n+1、-cnh2n-1、-ar-cnh2n+1、-ar-cnh2n-1、-ar-o-cnh2n+1或-ar-o-cnh2n-1,n＝1～22；r6選自-nh2、-nh-co-(ch2)ech3、-(ch2)dnh-co-(ch2)ech3，-cdh2d-nh2、-cdh2d-2-nh2、-cdh2d-cooh、-cdh2d-2-cooh，d＝1～8,e＝1～21；x＝0～10；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。在本發(fā)明的實施例中，x＝0～10；r1選自-h、-cnh2n+1或-cnh2n-1,n＝8～20；r6選自-nh2、-nh-co-(ch2)ech3、-cdh2d-nh2、-cdh2d-2-cooh或-(ch2)dnh-co-(ch2)ech3；d＝1～6,e＝8～20。在本發(fā)明的實施例中，x＝0～6；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r6選自-nh2、-(ch2)2-cooh、-nh-co-(ch2)ech3或-(ch2)4nh-co-(ch2)14ch3。在一些實施例中，x＝0；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r6為-(ch2)2-cooh、-(ch2)4nh2或-(ch2)4nh-co-(ch2)14ch3。x＝1～6；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r6為-nh2。本發(fā)明提供了式ii所示結(jié)構(gòu)的兩親性化合物：r1選自-h、-cnh2n+1、-cnh2m-1、-ar-cnh2n+1、-ar-cnh2n-1、-ar-o-cnh2n+1或-ar-o-cnh2n-1,n＝1～22；r2選自-cmh2m-、-cmh2m-2-、-cmh2m-nh-或-cmh2m-2-nh-,m＝1～8；r3選自-oh、-cah2a+1、-cah2a-1、-ar-cah2a+1、-ar-cah2a-1、-ar-o-cah2a+1或-ar-o-cah2a-1,a＝1～22；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh鹵素或-ar中的一種或幾種；所述r2和r3的結(jié)構(gòu)中至少包括1個-cooh。本發(fā)明提供的兩親性化合物中，r1為-cnh2n+1，r2為r3為-oh；或r1為-cnh2n+1，r2為r3為-oh；或r1為-cnh2n+1，r2為r3為-cah2a+1；或r1為-cnh2n+1，r2為r3為-cah2a+1；n＝8～18；m＝2～6；a＝8～18。本發(fā)明提供的兩親性化合物的結(jié)構(gòu)如式ii-a～式ii-b所示：本發(fā)明提供的鉑類配合物是由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑或洛鉑(但不僅限于此鉑類藥物)等鉑類化合物與一種兩親性化合物中的羧基與酰胺基團形成的配位鍵結(jié)合而制備。本發(fā)明對反應(yīng)條件沒有特殊的要求，本領(lǐng)域公知的可用于制備鉑類配合物的反應(yīng)條件均可。本發(fā)明式i-a、式i-b鉑類配合物中使用的兩親性化合物可以由二元酸(酸酐)中的一個羧基與脂肪胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)而制備(但不僅限于此，所有可生成該結(jié)構(gòu)的合成反應(yīng)均可)。本發(fā)明式i-c、式i-d鉑類配合物中的兩親性化合物是由脂肪酰氯與氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸，但不僅限于此，有類似結(jié)構(gòu)的化合物均可)發(fā)生酰胺化反應(yīng)制備而得。本發(fā)明對反應(yīng)條件沒有特殊的要求，本領(lǐng)域公知的可用于胺與酸，胺與酰氯反應(yīng)制備酰胺的反應(yīng)條件均可。本發(fā)明還提供了一種鉑類配合物的脂質(zhì)體，包括本發(fā)明提供的鉑類配合物、脂質(zhì)膜材和/或穩(wěn)定劑；所述鉑類配合物、脂質(zhì)膜材的比例為(99：1)～(1：99)。所述比例為質(zhì)量比、摩爾比或體積比。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，膜材包括磷脂和/或膽固醇的組合物，膜材中磷脂的質(zhì)量份為1份～100份，膽固醇的質(zhì)量份為0份～60份。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，所述磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻?；蚜字?、二棕櫚?；蚜字蚨仓；蚜字?、二油?；字Ｄ憠A、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻?；字８视?、二棕櫚?；字８视突蚨仓；字８视汀⒍王；字８视?、磷酸酰甘油、二芥酰磷脂酰甘油、peg化磷脂等中的任一種或兩者以上的組合物。本發(fā)明提供了一種治療癌癥的藥物，包括本發(fā)明提供的脂質(zhì)體。本發(fā)明提供的鉑類配合物及其脂質(zhì)體，還可以加入適宜的輔料和附加劑利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備成現(xiàn)有不同劑型(dosageform)，如注射液、注射用凍干粉針，脂質(zhì)體混懸液、片劑、凝膠劑、植入劑等，供靜脈注射、局部注射、植入、吸入等途徑給藥。本發(fā)明提供了式ii結(jié)構(gòu)的化合物，該化合物具有良好的生物相容性，其具有的羧基與酰胺基團能夠與鉑類藥物配合，其與鉑類藥物形成的不穩(wěn)定的配位鍵能夠增加藥物在體內(nèi)的水合速度從而提高藥效。同時，以本發(fā)明提供的化合物制得的鉑類配合物能夠與脂質(zhì)體的膜材良好的結(jié)合，從而提高脂質(zhì)體的包封率和載藥量。并且，以本發(fā)明提供的化合物制備鉑類配合物后，含有羧基具有ph敏感性，在較低的ph值環(huán)境中(如腫瘤組織)，羧基趨于去質(zhì)子化，有利于促進藥物在腫瘤組織的釋放，提高藥物的療效。試驗表明，本發(fā)明提供的脂質(zhì)體能夠降低藥物的毒副作用并提高藥效。附圖說明圖1-a示實施例1兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-b示實施例2兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-c示實施例3兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-d-1示實施例4兩親性化合物的紅外圖譜；圖1-d-2示實施例4兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-e示實施例5兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-f示實施例9兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-g示實施例10兩親性化合物的核磁圖譜；圖1-h示實施例11兩親性化合物的核磁圖譜；圖2-1a示實施例12鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-1b示實施例13鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-2a示實施例14鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-2b示實施例15鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-3a示實施例16鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-3b示實施例17鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-4a示實施例18鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-4b示實施例19鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-5a示實施例20鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-5b示實施例21鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-6a示實施例22鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-7a示實施例23鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-7b示實施例24鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-8a示實施例25鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-9a示實施例26鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖2-9b示實施例27鉑類配合物的紅外光譜檢測圖譜；圖3示實施例31制得脂質(zhì)體的電鏡檢測圖；圖4示實施例31制得脂質(zhì)體的粒徑分布圖；圖5示小鼠給藥后體重變化率(10mg/kg)；圖6示小鼠存活率。具體實施方式本發(fā)明提供了一種化合物及其應(yīng)用以及一種鉑類配合物及其脂質(zhì)體，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文的方法和應(yīng)用進行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供了式i-a～i-d所示結(jié)構(gòu)的鉑類配合物：r1選自-h、-cnh2n+1、-cnh2n-1、-ar-cnh2n+1、-ar-cnh2n-1、-ar-o-cnh2n+1或-ar-o-cnh2n-1；n＝1-22；r4選自-cbh2b-、-cbh2b-2-、-ar-cbh2b-、-ar-cbh2b-2-、-ar-o-cbh2b-、-ar-o-cbh2b-2-或除去2個羧基的透明質(zhì)酸,b＝0～22；r5選自-h、-cch2c+1、-cch2c-1、-ar-cch2c+1、-ar-cch2c-1、-ar-o-cch2c+1、-ar-o-cch2c-1或除去1個氨基的殼聚糖,c＝0～21；r6選自-nh2、-cdh2d-nh2、-cdh2d-2-nh2、-cdh2d-cooh、-cdh2d-2-cooh、-nh-co-(ch2)ech3或-(ch2)dnh-co-(ch2)ech3，d＝1～8,e＝1～21；x＝0～10；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。在本發(fā)明中，-cnh2n+1或-cch2c+1為烷基，n的取值為1～22。一些實施例中，n的取值為8～20。在另一些實施例中，n為8～18或n為12～18；在另一些實施例中，n為14～16；在一些實施例中，n為15。c的取值與n的取值可以相同也可以不同，獨立的，c的取值為1～22。一些實施例中，c的取值為8～20。在另一些實施例中，c為8～18或c為12～18；在另一些實施例中，c為14～16；在一些實施例中，c為15。所述烷基為直鏈烷基或支鏈烷基；在一些實施例中，其為直鏈烷基。所述烷基為取代或未取代的烷基。所述取代指烷基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烷基的取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。本發(fā)明中，-cnh2n+1烷基包括但不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基。在本發(fā)明中，-cnh2n-1或-cch2c-1指烯基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp2雙鍵。n的取值為2～22。一些實施例中，n的取值為8～20。在另一些實施例中，n為8～18或n為12～18；在另一些實施例中，n為14～16；在一些實施例中，n為15。c的取值與n的取值可以相同也可以不同，獨立的，c的取值為2～22。一些實施例中，c的取值為8～20。在另一些實施例中，c為8～18或c為12～18；在另一些實施例中，c為14～16；在一些實施例中，c為15。所述烯基為直鏈烯基或支鏈烯基，在一些實施例中，其為直鏈烯基。所述烯基為取代或未取代的烯基。所述取代烯基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烯基的取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。所述烯基包括基團有“反”“正”或"e""z"的定位，其中具體的實例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)，丙烯基，烯丙基(-ch2ch＝ch2)，丁烯基和4-甲基丁烯基、2-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基。在本發(fā)明中，-ar-cnh2n+1指與苯基或芳基相連接的-cnh2n+1，-ar-cnh2n-1指與苯基或芳基相連接的-cnh2n-1，-ar-o-cnh2n+1指與-ar-o-相連接的-cnh2n+1，-ar-o-cnh2n-1指與-ar-o-相連接的-cnh2n-1。-ar-cch2c+1指與苯基或芳基相連接的-cch2c+1，-ar-cch2c-1指與苯基或芳基相連接的-cch2c-1，-ar-o-cch2c+1指與-ar-o-相連接的-cch2c+1，-ar-o-cch2c-1指與-ar-o-相連接的-cch2c-1。所述-ar-表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，并且，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，其中，具有兩個連接點與分子其余部分相連。-ar-可以為亞苯基，萘基和亞蒽基。并且所述-ar-可以是取代或非取代的。在本發(fā)明中，-cbh2b-或-cdh2d-指亞烷基，b的取值為1～8。一些實施例中，b的取值為1～6。在另一些實施例中，b為1～4；在另一些實施例中，b為2～4；所述亞烷基為直鏈或支鏈的亞烷基；d的取值與b的取值可以相同也可以不同，獨立的，d的取值為1～8。一些實施例中，d的取值為1～6。在另一些實施例中，d為1～4；在另一些實施例中，d為2～4；所述亞烷基為直鏈或支鏈的亞烷基；在一些實施例中，其為直鏈的亞烷基。所述亞烷基為取代或未取代的亞烷基。所述取代指亞烷基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烷基的取代基為-nh2、-oh、-cooh或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。本發(fā)明中，亞烷基包括但不限于，亞甲基(-ch2-)，亞乙基(-ch2ch2-)，正亞丙基(-ch2ch2ch2-)，異亞丙基(-c(ch3)2-)，正亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)，異亞丁基，仲亞丁基，叔亞丁基，正亞戊基，2-亞戊基，3-亞戊基，2-甲基-2-亞丁基，3-甲基-2-亞丁基，3-甲基-1-亞丁基，2-甲基-1-亞丁基，正亞己基，2-亞己基，3-亞己基，2-甲基-2-亞戊基，3-甲基-2-亞戊基，4-甲基-2-亞戊基，3-甲基-3-亞戊基，2-甲基-3-亞戊基，2,3-二甲基-2-亞丁基，3,3-二甲基-2-亞丁基，正亞庚基，正亞辛基，羧基取代的亞丙基、羧基取代的亞正丁基、羧基取代的亞正戊基、氨基取代的亞丙基、氨基取代的亞正丁基、氨基取代的亞正戊基。在本發(fā)明中，-cbh2b-2-或-cdh2d-2-指亞烯基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp2雙鍵。b的取值為2～8。一些實施例中，b的取值為2～6。在另一些實施例中，b為2～4。d的取值與b的取值可以相同也可以不同，獨立的，d的取值為2～8。一些實施例中，d的取值為2～6。在另一些實施例中，d為2～4。所述烯基為直鏈亞烯基或支鏈亞烯基，在一些實施例中，其為直鏈亞烯基。所述亞烯基為取代或未取代的亞烯基。所述取代亞烯基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代亞烯基的取代基為-nh2、-oh、-cooh或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。所述亞烯基包括基團有“反”“正”或"e""z"的定位，其中具體的實例包括，但并不限于，亞乙烯基(-ch＝ch-)，亞丙烯基，亞烯丙基(-ch2ch＝ch-)，亞丁烯基和4-甲基亞丁烯基、2-亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基。在本發(fā)明的實施例中，-cdh2d-nh2、-cdh2d-2-nh2為與氨基(-nh2)相連接的-cdh2d-或-cdh2d-2-；-cdh2d-cooh、-cdh2d-2-cooh為與羧基(-cooh)相連接的-cdh2d-或-cdh2d-2-。在一些實施例中，r1選自-h、-cnh2n+1或-cnh2n-1,n＝8～18；r4選自-cbh2b-、-cbh2b-2-或除去2個羧基的透明質(zhì)酸,b＝1～10；r5選自-cch2c+1、-cch2c-1或除去1個氨基的殼聚糖,c＝8～18；r6選自-nh2、-nh-co-(ch2)ech3、-cdh2d-nh2、-cdh2d-cooh或-(ch2)dnh-co-(ch2)ech3；d＝2～6,e＝8～18。在一些實施例中，x＝0～6；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r4選自-ch2-、或除去2個羧基的透明質(zhì)酸；r5選自-cch2c+1，c＝12～18；r6選自-nh2、-(ch2)4nh2、-(ch)2-cooh或-(ch2)4nh-co-(ch2)14ch3。在一些實施例中，x＝0；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r6為-ch2-cooh、-(ch2)4nh2、-(ch2)2-cooh或-(ch2)4nh-co-(ch2)14ch3。x＝1～6；r1為-cnh2n+1，n＝8～18；r6為-nh2。本發(fā)明提供的鉑類配合物如式(1)～(22)，其中y＝7～17：本發(fā)明提供的鉑類配合物結(jié)構(gòu)式(1)～(22)中y＝7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17。本發(fā)明提供的鉑類配合物由式ii化合物或式iii化合物與鉑類化合物反應(yīng)制得；所述鉑類化合物為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑或奈達鉑、依鉑、洛鉑等。r1選自-h、-cnh2n+1、-cnh2m-1、-ar-cnh2n+1、-ar-cnh2n-1、-ar-o-cnh2n+1或-ar-o-cnh2n-1,n＝1～22；r2選自-cmh2m-、-cmh2m-2-、-cmh2m-nh-或-cmh2m-2-nh-,m＝1～8；r3選自-oh、-cah2a+1、-cah2a-1、-ar-cah2a+1、-ar-cah2a-1、-ar-o-cah2a+1或-ar-o-cah2a-1,a＝1～22；r4選自-cbh2b-、-cbh2b-2-、-ar-cbh2b-、-ar-cbh2b-2-、-ar-o-cbh2b-、-ar-o-cbh2b-2-或除去2個羧基的透明質(zhì)酸,b＝0～22；r5選自-h、-cch2c+1、-cch2c-1、-ar-cch2c+1、-ar-cch2c-1、-ar-o-cch2c+1、-ar-o-cch2c-1或除去1個氨基的殼聚糖,c＝0～22；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種；所述r2和r3的結(jié)構(gòu)中至少包括1個-cooh。在本發(fā)明提供的方法中，式ii或式iii化合物與鉑類化合物中pt的摩爾比不大于30:1。在一些實施例中，式ii或式iii化合物與鉑類化合物中pt的摩爾比為(1～8)：1。在另一些實施例中，式ii或式iii化合物與鉑類化合物中pt的摩爾比為(1～5)：1。在另一些實施例中，式ii或式iii化合物與鉑類化合物中pt的摩爾比為1：1。制備鉑類配合物的反應(yīng)中采用的溶劑為水性介質(zhì)。在本發(fā)明提供的實施例中，水性介質(zhì)為水或甘露醇水溶液或氯化鈉水溶液或甘油水溶液或含糖的水溶液或磷酸鹽緩沖液等(不僅限于此些)、也可以是含有二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)的上述水溶液。本發(fā)明提供了式ii所示結(jié)構(gòu)的兩親性化合物：r1選自-h、-cnh2n+1、-cnh2n-1、-ar-cnh2n+1、-ar-cnh2n-1、-ar-o-cnh2n+1或-ar-o-cnh2n-1,n＝1～22；r2選自-cmh2m-、-cmh2m-2-、-cmh2m-nh-或-cmh2m-2-nh-,m＝1～8；r3選自-oh、-cah2a+1、-cah2a-1、-ar-cah2a+1、-ar-cah2a-1、-ar-o-cah2a+1或-ar-o-cah2a-1,a＝1～22；其中，任意c上連接的h可以被取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2、-oh、-cooh，鹵素或-ar中的一種或幾種；所述r2和r3的結(jié)構(gòu)中至少包括1個-cooh。在本發(fā)明中，-cnh2n+1或-cah2a+1為烷基，n的取值為1～22。一些實施例中，n的取值為8～20。在另一些實施例中，n為8～18或n為12～18；在另一些實施例中，n為14～16；在一些實施例中，n為15。a的取值與n的取值可以相同也可以不同，獨立的，a的取值為1～22。一些實施例中，a的取值為8～20。在另一些實施例中，a為8～18或a為12～18；在另一些實施例中，a為14～16；在一些實施例中，a為15。所述烷基為直鏈烷基或支鏈烷基；在一些實施例中，其為直鏈烷基。所述烷基為取代或未取代的烷基。所述取代指烷基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烷基的取代基為-nh2、-oh、-cooh或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。本發(fā)明中，-cnh2n+1烷基包括但不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基。在本發(fā)明中，-cnh2n-1或-cah2a-1指烯基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp2雙鍵。n的取值為2～22。一些實施例中，n的取值為8～20。在另一些實施例中，n為8～18或n為12～18；在另一些實施例中，n為14～16；在一些實施例中，n為15。a的取值與n的取值可以相同也可以不同，獨立的，a的取值為2～22。一些實施例中，a的取值為8～20。在另一些實施例中，a為8～18或a為12～18；在另一些實施例中，a為14～16；在一些實施例中，a為15。所述烯基為直鏈烯基或支鏈烯基，在一些實施例中，其為直鏈烯基。所述烯基為取代或未取代的烯基。所述取代烯基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烯基的取代基為-nh2、-oh、-cooh、鹵素或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。所述烯基包括基團有“反”“正”或"e""z"的定位，其中具體的實例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)，丙烯基，烯丙基(-ch2ch＝ch2)，丁烯基和4-甲基丁烯基、2-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基。在本發(fā)明中，-ar-cnh2n+1指與苯基或芳基相連接的-cnh2n+1，-ar-cnh2n-1指與苯基或芳基相連接的-cnh2n-1，-ar-o-cnh2n+1指與-ar-o-相連接的-cnh2n+1，-ar-o-cnh2n-1指與-ar-o-相連接的-cnh2n-1。-ar-cah2a+1指與苯基或芳基相連接的-cah2a+1，-ar-cah2a-1指與苯基或芳基相連接的-cah2a-1，-ar-o-cah2a+1指與-ar-o-相連接的-cah2a+1，-ar-o-cah2a-1指與-ar-o-相連接的-cah2a-1。所述-ar-表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，并且，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，其中，具有兩個連接點與分子其余部分相連。-ar-可以為亞苯基，萘基和亞蒽基。并且所述-ar-可以是取代或非取代的。在本發(fā)明中，-cmh2m-指亞烷基，m的取值為1～8。一些實施例中，m的取值為1～6。在另一些實施例中，m為1～4；在另一些實施例中，m為2～4；所述亞烷基為直鏈或支鏈的亞烷基；在一些實施例中，其為直鏈的亞烷基。所述亞烷基為取代或未取代的亞烷基。所述取代指亞烷基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代烷基的取代基為-nh2、-oh、-cooh或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。本發(fā)明中，-cmh2m-亞烷基包括但不限于，亞甲基(-ch2-)，亞乙基(-ch2ch2-)，正亞丙基(-ch2ch2ch2-)，異亞丙基(-c(ch3)2-)，正亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)，異亞丁基，仲亞丁基，叔亞丁基，正亞戊基，2-亞戊基，3-亞戊基，2-甲基-2-亞丁基，3-甲基-2-亞丁基，3-甲基-1-亞丁基，2-甲基-1-亞丁基，正亞己基，2-亞己基，3-亞己基，2-甲基-2-亞戊基，3-甲基-2-亞戊基，4-甲基-2-亞戊基，3-甲基-3-亞戊基，2-甲基-3-亞戊基，2,3-二甲基-2-亞丁基，3,3-二甲基-2-亞丁基，正亞庚基，正亞辛基，羧基取代的亞丙基、羧基取代的亞正丁基、羧基取代的亞正戊基、氨基取代的亞丙基、氨基取代的亞正丁基、氨基取代的亞正戊基。在本發(fā)明中，-cmh2m-2-指亞烯基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp2雙鍵。n的取值為2～8。一些實施例中，n的取值為2～6。在另一些實施例中，n為2～4。所述烯基為直鏈亞烯基或支鏈亞烯基，在一些實施例中，其為直鏈亞烯基。所述亞烯基為取代或未取代的亞烯基。所述取代亞烯基中任意c上連接的h可以被取代基取代，所述取代亞烯基的取代基為-nh2、-oh、-cooh或-ar中的一種或幾種。任意c上的取代基個數(shù)為1個或兩個。所述亞烯基包括基團有“反”“正”或"e""z"的定位，其中具體的實例包括，但并不限于，亞乙烯基(-ch＝ch-)，亞丙烯基，亞烯丙基(-ch2ch＝ch-)，亞丁烯基和4-甲基亞丁烯基、2-亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基。在本發(fā)明中，-cmh2m-nh-或-cmh2m-2-nh-指與-nh-相連接的-cmh2m-或-cmh2m-2-。在本發(fā)明的實施例中，兩親性化合物中：r1選自-cnh2n+1、-cnh2n-1，n＝8～18；r2選自-cmh2m-、-cmh2m-1-nh-，m＝2～6；r3選自-oh、-cah2a+1、-cah2a-1，a＝8～18。其中，任意c上連接的h可以被一個或兩個取代基所取代；其中，所述取代基為-nh2或-cooh。所述r2和r3的結(jié)構(gòu)中至少包括1個-cooh。在本發(fā)明的實施例中，r1為-cnh2n+1，r2為r3為-oh；或r1為-cnh2n+1；，r2為r3為-oh；或r1為-cnh2n+1，r2為r3為-cah2a+1；或r1為-cnh2n+1，r2為r3為-cah2a+1；在本發(fā)明的實施例中，其結(jié)構(gòu)為：本發(fā)明提供的鉑類配合物能夠與脂質(zhì)體的膜材良好的結(jié)合，從而提高脂質(zhì)體的包封率和載藥量。并且，以本發(fā)明提供的化合物制備鉑類配合物后，含有羧基具有ph敏感性，在較低的ph值環(huán)境中(如腫瘤組織)，羧基趨于去質(zhì)子化，有利于促進藥物在腫瘤組織的釋放，提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用。本發(fā)明還提供了一種鉑類配合物的脂質(zhì)體，包括本發(fā)明提供的鉑類配合物、脂質(zhì)膜材和/或穩(wěn)定劑；所述鉑類配合物、脂質(zhì)膜材的比例為(99：1)～(1：99)。所述比例為質(zhì)量比、摩爾比或體積比。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，脂質(zhì)膜材包括磷脂和/或膽固醇的組合物，膜材中磷脂的質(zhì)量份為1份～100份，膽固醇的質(zhì)量份為0份～60份；在本發(fā)明的實施例中，磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕櫚酰基卵磷脂或二硬脂?；蚜字?、二油?；字Ｄ憠A、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻?；字８视汀⒍貦磅；字８视突蚨仓；字８视汀⒍王；字８视汀⒘姿狨８视?、二芥酰磷脂酰甘油、peg化磷脂等中的任一種或兩者以上的組合物。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，或也還包括長循環(huán)材料，本發(fā)明采用的長循環(huán)材料為mpeg2000-dspe，mpeg5000-dspe、mpeg2000-dmpe，mpeg5000-dmpe，mpeg2000-dppe，mpeg5000-dppe等。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中長循環(huán)材料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～50％。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中還可包括抗氧化劑；本發(fā)明采用的抗氧化劑為l-半胱氨酸、抗壞血酸、dl-ɑ-生育酚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉或無水亞硫酸氫鈉中任一種或兩者以上的組合物。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，抗氧化劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不高于20％。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體中，還可加入等滲調(diào)節(jié)劑，所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖或氯化鈉中任一種或兩者以上的組合物。本發(fā)明提供脂質(zhì)體的制備方法可以采用薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法或復(fù)乳法等。在一些實施例中，脂質(zhì)體的制備方法為：取膜材、抗氧化劑、長循環(huán)材料置于圓底燒瓶中，加入適量的有機溶劑溶解，加入本發(fā)明提供的鉑類配合物的水性溶液，機械或超聲均化形成w/o乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，在容器壁上形成薄膜，注入水化介質(zhì)，使得膜材水化1h～2h，過脂質(zhì)體擠壓器或勻化得到粒徑均一新型鉑類脂質(zhì)體，長循環(huán)材料也可以在脂質(zhì)體形成后加入，攪拌，修飾于脂質(zhì)體表面。在另一些實施例中，脂質(zhì)體的制備方法為：取膜材、抗氧化劑與本發(fā)明提供的鉑類配合和長循環(huán)材料置于圓底燒瓶中，加入適量的有機溶劑溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，在容器壁上形成薄膜，注入水化介質(zhì)，使得膜材水化1h～2h，過脂質(zhì)體擠壓器或勻化得到新型鉑類脂質(zhì)體。在另一些實施例中，脂質(zhì)體的制備方法為：取膜材、抗氧化劑和長循環(huán)材料置于圓底燒瓶中，加入適量的有機溶劑溶解，加入本發(fā)明提供的鉑類配合物，超聲或機械均化形成w/o乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去部分有機溶劑，注入水化介質(zhì)，機械攪拌形成w/o/w后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，過脂質(zhì)體擠壓器或勻化得到新型鉑類脂質(zhì)體。本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的藥物，包括本發(fā)明提供的脂質(zhì)體及制劑。本發(fā)明提供的藥物可用于治療的癌癥，如乳腺癌、非小細胞肺癌、睪丸癌、胰腺癌、直腸癌、肝癌，卵巢癌或頭頸部癌。本發(fā)明提供的藥物的劑型為注射劑(混懸型或注射用凍干粉末)、乳劑、亞微乳劑等。試驗表明，本發(fā)明提供的脂質(zhì)體能夠顯著提高鉑類化合物的血藥濃度，延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，并且可以使鉑類藥物濃集于癌變器官，不僅可以減少用藥劑量，增加療效，而且可以降低藥物的毒副作用，適用于多種腫瘤疾病的治療。本發(fā)明提供了式ii結(jié)構(gòu)的化合物，該化合物具有良好的生物相容性，其具有的羧基與酰胺基團能夠與鉑類藥物配合，其與鉑類藥物形成的不穩(wěn)定的配位鍵能夠增加藥物在體內(nèi)的水合速度從而提高藥效。同時，以本發(fā)明提供的化合物制得的鉑類配合物能夠與脂質(zhì)體的膜材良好的結(jié)合，從而提高脂質(zhì)體的包封率和載藥量。并且，以本發(fā)明提供的化合物制備鉑類配合物后，含有羧基具有ph敏感性，在較低的ph值環(huán)境中(如腫瘤組織)，羧基趨于去質(zhì)子化，有利于促進藥物在腫瘤組織的釋放，更進一步提高藥物的療效、降低其毒副作用。實驗表明，本發(fā)明提供的脂質(zhì)體能夠顯著降低藥物的毒副作用并提高藥效。本發(fā)明采用的試劑或儀器皆為普通市售品，皆可于市場購得。下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明：實施例1～8兩親性化合物及其制備：其制備方法為：1.實施例1～5取1.5mmol的脂肪胺(如十八胺、十六胺、十四胺或十二胺等)加入20ml氯仿溶解后，另取3.3mmol酸酐(如馬來酸酐或丁二酸酐)溶于20ml氯仿中，溶解后將脂肪胺的氯仿溶液加至酸酐溶液中，攪拌30min，減壓過濾，將得到的產(chǎn)物用氯仿，丙酮依次洗滌后,干燥(投料摩爾比為1:2)，即得上述(實施例1-實施例5)兩親性化合物。對制得兩親性化合物進行核磁結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果如圖1-a～1-e。2.實施例6～8取1.5mmol的十八胺20ml二氯甲烷溶解后，另取3.3mmol酸(如醋酸酐、丙酸酐、甲基丁二酸酐)20ml二氯甲烷溶解,將脂肪胺的二氯甲烷溶液加至酸酐溶液中，攪拌30min，減壓過濾，將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷，丙酮依次洗滌后,干燥(投料摩爾比為1:2)，即得上述(實施例6～實施例8)兩親性化合物。實施例9兩親性化合物及其制備：制備方法為：由棕櫚酰氯與谷氨酸反應(yīng)合成，具體的反應(yīng)條件如下：將10mmol的谷氨酸混懸于10mldmf中，置于45℃油浴中攪拌，滴加12mmol棕櫚酰氯，待到谷氨酸全部溶解，加入200ul三乙胺攪拌1-2h，加入100ml蒸餾水，用1mhcl調(diào)節(jié)ph至1-2，減壓抽濾，用水洗滌。將水洗后的材料于50℃烘箱烘干，取出，用石油醚：丙酮：乙酸乙酯(100：1：1)的混合溶劑加熱洗滌三次，離心，取出，減壓干燥。對制得化合物進行核磁結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果如圖1-f。實施例10兩親性化合物及其制備：其制備方法為：將10mmol的賴氨酸混懸于10mldmf中，置于45℃油浴中攪拌，滴加24mmol棕櫚酰氯，待到賴氨酸全部溶解，加入200ul三乙胺攪拌1-2h，加入100ml蒸餾水，用1mhcl調(diào)節(jié)ph至1-2，減壓抽濾，用水洗滌。將水洗后的材料于50℃烘箱烘干，取出，用石油醚：丙酮：乙酸乙酯(100：1：1)的混合溶劑加熱洗滌三次，離心，取出，減壓干燥。對制得化合物進行核磁結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果如圖1-g。實施例11兩親性化合物及其制備：其制備方法為：將10mmol的賴氨酸混懸于10mldmf中，置于45℃油浴中攪拌，滴加12mmol棕櫚酰氯，待到賴氨酸全部溶解，加入200ul三乙胺攪拌1-2h，加入100ml蒸餾水，用1mhcl調(diào)節(jié)ph至1-2，減壓抽慮，用水洗滌。將水洗后的材料于50℃烘箱烘干，取出，用石油醚：丙酮：乙酸乙酯(100：1：1)的混合溶劑加熱洗滌三次，離心，取出沉淀，減壓干燥。對制得化合物進行核磁結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果如圖1-h。實施例12～27鉑類配合物的制備表1實施例12～27制備方法：將兩親性化合物加入水中在一定條件下使其攪拌溶解，加入鉑類化合物(兩親性化合物與鉑類化合物的摩爾比1:1-10：1)，加熱攪拌12h，反應(yīng)得到鉑類配合物，經(jīng)干燥得到鉑類配合物的固體粉末。其紅外檢測光譜如圖2-1a～圖2-9b。順鉑與兩親性化合物形成鉑類配合物后，紅外光譜圖發(fā)生變化，原兩親性化合物中羧基的νoh峰消失(3076cm-1),酯鍵中的νc＝o由1720cm-1偏移至1630cm-1-1640cm-1左右,酰胺鍵中的νc＝o由1643cm-1偏移至1530cm-1-1570cm-1左右并且出現(xiàn)順鉑的νc-n在1420-1440cm-1左右。兩親性化合物與奧沙利鉑形成配合物，原兩親性化合物中羧基的νoh峰消失(3076cm-1，920cm-1)，酯鍵中的νc＝o由1720cm-1偏移至1650cm-1-1700cm-1左右，酰胺鍵中的νc＝o由1643cm-1偏移至1530cm-1-1570cm-1左右并且出現(xiàn)奧沙利鉑的環(huán)己二胺νs(n-h)在3220cm-1及環(huán)己二胺ν(c-n)在1100-1200cm-1。實施例28～37逆向蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體表2實施例28～37取配方量的膜材、抗氧化劑置于圓底燒瓶中，加入適量的有機溶劑溶解(有機溶劑選用：氯仿或水飽和乙醚或二氯甲烷、甲醇、乙醇或其中至少兩種溶劑的混合溶劑)，溶解，加入處方量的鉑類配合物水溶液，(有機溶劑：水相體積比＝3:1～6:1)，機械或超聲均化形成w/o乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，在容器壁上形成薄膜，注入水化介質(zhì)(生理鹽水或5％葡萄糖或注射用水或甘露醇水溶液)，40℃(或55℃)使得膜材水化1h～2h，過脂質(zhì)體擠壓器或微射流勻化得到鉑類配合物脂質(zhì)體，加入長循環(huán)材料攪拌室溫攪拌1h，即得。實施例38薄膜分散法制備脂質(zhì)體表3實施例38取配方量的膜材和抗氧化劑、長循環(huán)材料、加入配方量的鉑類配合物置于圓底燒瓶中，加入適量的氯仿溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，在容器壁上形成薄膜，注入水化介質(zhì)(注射用水)，40～55℃使得膜材水化1～2h，過脂質(zhì)體擠壓器勻化得到新型鉑類脂質(zhì)體。實施例39復(fù)乳法制備脂質(zhì)體表4實施例39取配方量的膜材、抗氧化劑置于圓底燒瓶中，加入適量的乙醚，溶解，加入配方量的鉑類化合物水溶液(有機相與水相體積比3:1)，超聲或機械勻化形成w/o乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去部分有機溶劑，注入注射用水，機械攪拌形成w/o/w后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，過脂質(zhì)體擠壓器、微射流勻化勻化分散得到新型鉑類脂質(zhì)體。實施例40脂質(zhì)體質(zhì)量考察用電鏡觀察本發(fā)明制得的含鉑類配合物脂質(zhì)體的形態(tài)，用zetasizernanozs90激光粒度測定儀測定脂質(zhì)體的粒徑及分布。以《中國藥典》提供的方法計算本發(fā)明制得脂質(zhì)體的包封率。結(jié)果如表5：表5脂質(zhì)體粒度及包封率考察結(jié)果實施例序號平均粒徑(nm)包封率(％)28130.194.129132.292.730112.692.831101.993.132113.792.73398.4596.334108.795.335112.194.436102.697.237106.192.9圖3、圖4為實施例31制得的脂質(zhì)體的形態(tài)和粒度圖譜，其他實施例制得脂質(zhì)體的檢測情況與此相似。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的新型鉑類配合物脂質(zhì)體制劑的粒徑在90～150nm之間，包封率為92～98％之間，載藥量在8-30％之間。與現(xiàn)有文獻及專利已報道的脂質(zhì)體不同，該鉑類脂質(zhì)體具有包封率高，穩(wěn)定性好及抗癌活性強的特點。實施例41脂質(zhì)體的藥效1、癌細胞存活率及ic50以市售注射用順鉑為參比和實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體為實驗材料，采用胰酶消化對數(shù)期mcf-7，a549，hepg2細胞，終止后離心收集，制成細胞懸液，細胞計數(shù)調(diào)整其濃度至5-10×104/ml。將細胞懸液制備好后，輕輕混勻，每孔加入100μl,將接種好的細胞放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，分別加入1μmol/l,2μmol/l,4μmol/l,8μmol/l,16μmol/l,32μmol/l現(xiàn)有順鉑注射劑及實施例20～31制得的脂質(zhì)體溶液，采用5％co2，37℃孵育48小時。每孔加入10μlmtt溶液(5mg/ml，0.5％mtt)，繼續(xù)培養(yǎng)4h后終止培養(yǎng)，每孔加入150μl二甲基亞砜，置搖床上低速振蕩10min，使結(jié)晶物充分溶解。在酶聯(lián)免疫檢測儀od570nm處測量各孔的吸光值。通過公式計算各制劑的ic50值結(jié)果見表6。表6順鉑及實施例31、33和36制得的脂質(zhì)體對不同腫瘤細胞的ic50(μm)實施例序號mcf-7a549hepg2注射用順鉑16.98.927.19實施例313.021.671.26實施例334.112.193.28實施例364.223.971.19結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的鉑類配合物的脂質(zhì)體能夠顯著(p<0.01)降低對腫瘤細胞的ic50值，藥效明顯提高。2、對腫瘤的抑制率以生理鹽水、注射用順鉑、實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體為實驗材料，取spf級km小鼠，spf級，均為雄性，6-8周齡，體重18～22g。取對數(shù)增長的肝癌細胞h22，將單細胞濃度調(diào)至為(1-5)×106cell/ml。將h22細胞懸液接種于小鼠的右側(cè)腋窩皮下，每只0.2ml，建立肝癌h22瘤株腋下接種模型。將荷瘤小鼠隨機分為5組，每組10只，分別為生理鹽水組，注射用順鉑對照組，實驗組(分別給予本發(fā)明實施例31、33、36提供的鉑類配合物脂質(zhì)體)，組內(nèi)標(biāo)號，各組尾靜脈注射生理鹽水，順鉑對照組，實驗組，每隔三天給藥一次，給藥兩次，給藥劑量分別為2.5mg/kg。給藥后，每日觀察小鼠的存活狀態(tài)，給藥后第7天處死小鼠，取出腫瘤，生理鹽水洗凈表面，濾紙吸干，稱重，計算抑瘤率，計算方法如下：腫瘤抑制率(％)＝(對照組的平均瘤重-受試組的平均瘤重)÷對照組的平均瘤重×100實驗結(jié)果顯示，給藥組的腫瘤生長均比對照組的腫瘤生長緩慢，實驗組與順鉑對照組相比較，能夠顯著的抑制腫瘤的生長，同時可以顯著的延長荷瘤小鼠的生存時間。腫瘤體積及相關(guān)參數(shù)分別見表7：表7荷肝癌h22的km小鼠尾靜脈注射2.5mg/kg順鉑對照組和實驗組的腫瘤體積及腫瘤抑制率實施例序號腫瘤重量(g)抑制率(％)生理鹽水1.220順鉑注射劑0.66145.8實施例310.35171.2實施例330.33872.3實施例360.40367.0結(jié)果表明，與順鉑注射液相比，本發(fā)明提供的脂質(zhì)體能夠更顯著的抑制腫瘤生長，其效果與順鉑注射液相比具有顯著差異(p<0.01)。實施例42脂質(zhì)體安全性1、存活狀態(tài)、體重將km小鼠隨機分為組，每組5只，分別為空白對照組、注射用順鉑對照組、實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體,組內(nèi)標(biāo)號，各組尾靜脈注射分別為生理鹽水、市售順鉑對照組，實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體,給藥1次，給藥劑量分別為10mg/kg、20mg/kg，給藥后，每日觀察小鼠的存活狀態(tài)，稱量其體重，記錄小鼠存活率。結(jié)果見圖5和圖6，結(jié)果表明與順鉑對照組相比，實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體小鼠體重下降明顯減輕，存活率顯著提高，表明順鉑配合物脂質(zhì)體系統(tǒng)毒性顯著降低。實施例43脂質(zhì)體安全性2、腎毒性將km小鼠隨機分為5組，每組10只，空白對照組、分別為實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體,市售注射用順鉑對照組，組內(nèi)標(biāo)號，各組尾靜脈注射生理鹽水、實施例31、33、36制得的脂質(zhì)體溶液,順鉑注射液，給藥1次，給藥劑量分別為10mg/kg。給藥后，每日觀察小鼠的存活狀態(tài)，給藥后第7天處死小鼠，并分別測定小鼠尿素氮和肌酐值，結(jié)果見表8：表8小鼠尿素氮水平和肌酐水平肌酐值(μmol·l-1)尿素氮(mmol·l-1)生理鹽水69.66±16.388.77±1.68注射用順鉑134.96±26.2413.49±0.85實施例3174.25±21.228.65±0.90實施例3377.82±27.477.95±1.23實施例3668.82±15.478.85±1.19實驗結(jié)果表明與順鉑注射劑相比，本發(fā)明所制備的順鉑配合物脂質(zhì)體能夠顯著降低順鉑的腎毒性。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。當(dāng)前第1頁12