本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種通過季銨鹽的重排反應(yīng)對(duì)映選擇性合成Iboga類生物堿的方法。

背景技術(shù)：
Ibogaine是一種有神經(jīng)作用的吲哚型生物堿。近幾年發(fā)現(xiàn)該化合物具有脫癮作用，臨床前研究證實(shí)能減少對(duì)可卡因與嗎啡的自我攝取并減輕嗎啡的戒斷癥狀，是一種潛在的神經(jīng)遞質(zhì)受體調(diào)控劑的先導(dǎo)化合物。同家族天然產(chǎn)物Ibogamine也有相似的生物活性和結(jié)構(gòu)特征。在合成Iboga類天然產(chǎn)物中大部分合成路線冗長(zhǎng)，成本較高，效率低下，很難提供足夠多的樣品進(jìn)行生物活性測(cè)試。多數(shù)合成路線只能合成單一的非手性天然產(chǎn)物，并不能實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的手性合成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種通過季銨鹽的重排反應(yīng)對(duì)映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，合成中的反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，可廣泛推廣使用，為活性測(cè)試提供足夠量的樣品。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：對(duì)映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，包括以下步驟：a)在化合物5的六氟異丙醇溶液中于室溫(以下室溫均指20～30℃)下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)包括140-160℃微波照射10-20min和冷卻至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室溫下依次加入對(duì)甲苯磺酰甲基異腈，叔丁醇鉀，乙醇。使用真空泵抽去反應(yīng)容器內(nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)3次以上，室溫下攪拌3-24h，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。得到化合物11和化合物12，各化合物的化學(xué)式如下所示：進(jìn)一步地，步驟a)中，加入的哌啶S4與化合物5的摩爾比為(0.3～0.5)：1；步驟b)中，加入的對(duì)甲苯磺酰甲基異腈，叔丁醇鉀，乙醇與化合物6的摩爾比為：(1.2～1.5)：(2～3)：(1.5～2)：1。對(duì)映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，包括以下步驟：1)在化合物5的六氟異丙醇溶液中于室溫下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)包括140-160℃微波照射10-20min和冷卻至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；2)在PPh3EtBr的THF溶液中于室溫下加入叔丁醇鉀，在室溫下攪拌至溶液變?yōu)槌壬?，然后加入化合?的THF溶液，并在室溫下攪拌1-10h，使用水淬滅，并用CH2Cl2萃取，有機(jī)層合并后干燥，純化，得到化合物8；3)在化合物8的甲醇溶液中于室溫下加入Pd/C，將反應(yīng)容器中氣體置換為氫氣，于室溫下攪拌1-24h，混合物過濾，洗滌，純化，得到化合物Epiibogamine或消旋Epiibogamine；或者在化合物8的乙醇溶液中于室溫下加入Fe(acac)3和苯硅烷，使用真空泵抽去反應(yīng)容器內(nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)3次以上，加入過氧化叔丁醇，使用真空泵抽去反應(yīng)容器內(nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)3次以上，升溫至40-80℃攪拌4-8h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水淬滅，用含10％甲醇的CH2Cl2萃取，有機(jī)層合并后干燥，純化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)與Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物，各化合物的化學(xué)式如下所示：進(jìn)一步地，步驟2)中，有機(jī)層合并后用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。進(jìn)一步地，步驟3)中單獨(dú)制備化合物Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)時(shí)，混合物通過硅藻土過濾，使用MeOH洗滌。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化；制備化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)與Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物時(shí)，有機(jī)層合并后使用Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)與Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物。該混合物使用PTLC分離。進(jìn)一步地，步驟1)中，加入的哌啶S4與化合物5的摩爾比為(0.3～0.5)：1；步驟2)中，PPh3EtBr和叔丁醇鉀與化合物6的摩爾比為(2～5)：(2～5)：1；步驟3)中，加入的Fe(acac)3和苯硅烷和過氧化叔丁醇與化合物8的摩爾比分別為(0.7～1)：(2～4)：(1.2～2)：1。進(jìn)一步地，步驟a)和1)中，化合物5通過以下方法合成：在化合物4的1,2-二氯乙烷溶液中于室溫下依次加入三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3，室溫下攪拌溶解后加入PPh3AuNTf2和AgOTf至反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌5-16h，反應(yīng)混合物使用弱堿性水溶液(如NaHCO3飽和水溶液,KHCO3飽和水溶液)淬滅，加入AgOTf，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中劇烈震蕩，得到化合物5，各化學(xué)式如下所示：進(jìn)一步地，合成化合物5的上述步驟中，加入的三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3與化合物4的摩爾比為：(1～2)：(1～2)：(1.5～3)：1；加入的PPh3AuNTf2和AgOTf占室溫下攪拌溶解后的混合物的摩爾百分?jǐn)?shù)分別為1％～10％；淬滅后加入的AgOTf與淬滅后的反應(yīng)混合物的摩爾比為(1～3)：1。本發(fā)明的方法中化合物4通過以下方法合成，其步驟包括：1-1)在化合物1的CH2Cl2溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP。室溫下攪拌4-24h。然后反應(yīng)混合物以不溶于水的有機(jī)溶劑(如CH2Cl2)稀釋，以弱酸性水溶液(如飽和NH4Cl溶液)淬滅，用不溶于水的有機(jī)溶劑(如CH2Cl2)萃取。有機(jī)相合并后，洗滌，干燥，純化，得到化合物2；1-2)在化合物2的THF溶液中于-78℃緩慢滴加強(qiáng)堿性有機(jī)堿(如LDA)，反應(yīng)混合物于該溫度下攪拌0.5-1.5h。向該溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后緩慢升至室溫，于室溫下攪拌2-24h。反應(yīng)混合物用弱酸性水溶液(如飽和NH4Cl溶液)淬滅，用不溶于水的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)萃取。有機(jī)相合并后，洗滌，干燥，除去溶劑，剩余物溶解于CH2Cl2中，室溫下逐滴加入三氟乙酸，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4-24h，除去溶劑，純化，得到化合物3；1-3)在化合物3的THF溶液中于0℃加入LiAlH4，該混合物于0℃下攪拌直至無氣體生成。之后將反應(yīng)混合物升溫至70-90℃攪拌0.5-4h，并再次冷卻至0℃?；旌衔镉?℃依次加入水，NaOH或KOH溶液，水淬滅。然后反應(yīng)混合物過濾，洗滌，純化，得到化合物4，各化合物的化學(xué)式如下所示：進(jìn)一步地，步驟1-1)中，有機(jī)相合并后，用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化；步驟1-2)中有機(jī)相合并后，使用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na2SO4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物溶解于CH2Cl2中；反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4-24h后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化；步驟1-3)中，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，使用CH2Cl2洗滌，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。進(jìn)一步地，步驟1-1)中，加入的二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP與化合物1的摩爾比為：(1.5～4)：(1～1.5)：(0.5～1.5)：1；步驟1-2)中，強(qiáng)堿性有機(jī)堿，3-溴丙炔與化合物2的摩爾比為：(1～1.3)：(2～4)：1，三氟乙酸與剩余物的摩爾比為(4～8)：1；步驟1-3)中，LiAlH4與化合物3的摩爾比為：(2～4)：1。本發(fā)明的方法中，步驟a)和1)中，微波頻率為2400-2500MHz。上述方法的反應(yīng)式可概括如下：(金催化氧化端炔構(gòu)建季銨鹽)(有機(jī)小分子催化Stevens重排)(后續(xù)反應(yīng)生成Epiibogamine&Ibogamine)本發(fā)明的技術(shù)效果如下：上述幾種Iboga類天然產(chǎn)物的對(duì)映選擇性合成通過金催化氧化端炔構(gòu)建季銨鹽，串聯(lián)新型小分子催化的Stevens重排反應(yīng)區(qū)別于前人的研究結(jié)果，在合成的后期構(gòu)建具有籠狀結(jié)構(gòu)的七元環(huán)，選擇性切斷C-N鍵，生成C-C鍵。從季銨鹽出發(fā)，發(fā)展了一種新型的小分子催化Stevens重排反應(yīng)得到對(duì)映純Iboga生物堿關(guān)鍵的籠狀骨架結(jié)構(gòu)。同時(shí)，重排反應(yīng)后的關(guān)鍵中間體也可做出多種衍生化產(chǎn)物。同時(shí)，合成中的反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，可廣泛推廣使用，為活性測(cè)試提供足夠量的樣品。具體實(shí)施方式為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面通過以下實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1化合物2的合成在化合物1(4.9g，21.7mmol)的CH2Cl2(108mL)溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔丁酯(12mL，52mmol)，然后加入三乙胺(3.6mL，26.0mmol)和DMAP(1.1g，8.7mmol)。室溫下攪拌14h。然后反應(yīng)混合物以CH2Cl2稀釋，以飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有機(jī)相合并后，用飽和NaCl溶液(100mL)洗滌，使用無水Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)。得到化合物2(6.3g，產(chǎn)率89％)，為一淺黃色粘稠液體?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.40(Silicagel,ethylacetate)[α]20D＝+317(c＝1.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝2977,2929,1729,1694,1456,1416,1368,1318,1280,1259,1223,1138,1119,1017,862,839,747cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.25(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.23(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),4.54(ddd,J＝12.7,4.9,1.8Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.90–2.70(m,3H),2.65–2.53(m,1H),2.43(ddd,J＝16.7,9.7,2.0Hz,1H),1.90–1.77(m,1H),1.70(s,9H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝173.7,150.0,135.7,135.1,128.9,124.6,123.0,118.4,115.5,115.5,84.4,56.4,36.8,31.4,28.2,27.0,21.6ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C19H23N2O3+[M+H]+:327.1703,分子量實(shí)測(cè)值：327.1704.化合物S1和3的合成在化合物2(3.4g，10.4mmol)的THF(52mL)溶液中于-78℃緩慢滴加LDA(2MTHF溶液，6.3mL，12.5mmol)，反應(yīng)混合物于該溫度下攪拌0.5h。向該溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后緩慢升至室溫，于室溫下攪拌2h。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液(25mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有機(jī)相合并后，使用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物溶解于CH2Cl2(52mL)中，室溫下逐滴加入三氟乙酸(4.2mL，52.0mmol)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16h。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到7:3)。得到化合物3(1.6g，產(chǎn)率58％)，為一淺黃色油狀液體；化合物S1(0.29g，產(chǎn)率29％)，為一淺棕色油狀液體?；衔颯1的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.41(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+63.3(c＝0.62inCHCl3)IR(neat):νmax＝3281,2923,2851,1667,1433,1310,1262,1234,1176,1008,800,744,639cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.50(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),5.08(t,J＝7.3Hz,1H),4.55(dd,J＝13.0,5.7Hz,1H),3.13(ddd,J＝12.9,11.5,5.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝11.3,6.0,2.2Hz,1H),2.85–2.72(m,2H),2.70–2.55(m,3H),2.30(ddd,J＝13.0,9.7,6.7Hz,1H),2.02(t,J＝2.6Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝173.93,136.32,133.22,126.82,122.26,119.87,118.42,111.11,108.25,81.26,70.10,53.34,41.75,38.25,29.96,20.95,20.87ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C17H17N2O+[M+H]+:265.1335,分子量實(shí)測(cè)值：265.1337；m/z分子量計(jì)算值：C17H16N2NaO+[M+Na]+:287.1155,分子量實(shí)測(cè)值：287.1157.化合物3的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+14.5(c＝1.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝3281,2923,2852,1669,1431,1352,1326,1309,1262,1234,1176,744,641,496cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.16–7.11(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.61–4.46(m,1H),3.14–2.97(m,1H),2.97–2.79(m,4H),2.75(ddd,J＝17.0,3.9,2.8Hz,1H),2.43(ddd,J＝17.0,8.2,2.6Hz,1H),1.91(t,J＝2.6Hz,1H),1.88–1.75(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.6,136.3,132.8,126.8,122.3,119.9,118.5,111.1,108.1,81.1,70.2,52.2,41.9,37.8,32.3,21.2,20.0ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C17H17N2O+[M+H]+:265.1335,分子量實(shí)測(cè)值：265.1337；m/z分子量計(jì)算值：C17H16N2NaO+[M+Na]+:287.1155,分子量實(shí)測(cè)值：287.1157化合物4的合成在化合物3(700.0mg，2.6mmol)的THF(26mL)溶液中于0℃加入LiAlH4(301.5mg，7.9mmol)，該混合物于0℃下攪拌直至無氣體生成。之后將反應(yīng)混合物升溫至80℃攪拌1h，并再次冷卻至0℃?；旌衔镉?℃依次加入水(0.3mL)，NaOH溶液(3.75M，0.6mL)，水(0.9mL)淬滅。然后反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，使用CH2Cl2(3×20mL)洗滌。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)。得到化合物4(533.2mg，產(chǎn)率85％)，為一黃色油狀液體?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.54(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+26.2(c＝2.1inCHCl3)IR(neat):νmax＝3399,3285,3053,2918,2846,1672,1449,1309,1280,1264,1233,1142,1009,937,736,637cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),4.28(td,J＝5.0,2.6Hz,1H),3.28(ddd,J＝12.1,5.0,2.3Hz,1H),3.16(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.10–2.89(m,2H),2.73(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),2.69–2.61(m,1H),2.50–2.21(m,3H),2.21–2.01(m,2H),1.97(t,J＝2.5Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝136.0,134.8,127.4,121.6,119.5,118.2,110.8,108.3,83.2,68.9,57.4,54.7,46.1,36.0,35.6,23.9,17.9ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C17H19N2+[M+H]+:251.1543,分子量實(shí)測(cè)值：251.1542.化合物5的合成：在化合物4(600.0mg，2.4mmol)的1,2-二氯乙烷(24mL)溶液中于室溫下依次加入三氟乙酸(220.0μL，2.9mmol)，甲烷磺酸(203.0μL，3.1mmol)和化合物S3(835.2mg，4.8mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至所有底物溶解。加入PPh3AuNTf2(88.7mg，0.12mmol)和AgOTf(10.3mg，0.04mmol)至反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌6h，反應(yīng)混合物使用NaHCO3飽和溶液(4mL)淬滅，加入AgOTf(739.8mg,2.4mmol)，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。多次劇烈震蕩分液漏斗，直至化合物S2完全轉(zhuǎn)化為化合物5(TLC或MS監(jiān)測(cè))。反應(yīng)混合物使用含10％甲醇的CH2Cl2(3×20mL)萃取。有機(jī)相合并后，使用無水Na2SO4干燥，混合物通過硅藻土過濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝50:1到10:1)。得到化合物5(557.1mg，產(chǎn)率87％)，為一棕色油狀液體?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+44.7(c＝0.92inEtOH)IR(neat):νmax＝3309,2935,1737,1455,1255,1226,1164,1029,759,639cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.15(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),5.42(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.57(d,J＝16.8Hz,1H),4.47(d,J＝15.3Hz,1H),4.02(dt,J＝12.7,3.4Hz,1H),3.95–3.83(m,2H),3.83–3.69(m,1H),3.17–2.99(m,3H),2.99–2.82(m,1H),2.68(d,J＝16.9Hz,1H),2.55(dd,J＝13.8,8.7Hz,1H),2.42–2.29(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.7,136.9,130.2,125.1,122.1,119.2,118.3,111.5,102.6,73.0,67.5,58.9,56.7,45.4,36.6,31.1,16.0ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C17H19N2O+[M]+:267.1492,分子量實(shí)測(cè)值：267.1495.化合物6的合成：在化合物5(250.0mg，0.94mmol)的六氟異丙醇(1.9mL)溶液中于室溫下加入哌啶S4(37μL,0.37mmol)，然后使用微波照射12個(gè)循環(huán)。每個(gè)循環(huán)包括150℃微波照射15min和冷卻至50℃保持15min。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝80:1)。得到化合物6(119.7mg，產(chǎn)率63％)，為一淺棕色粘稠液體。同時(shí)回收5(105.2mg)?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+16(c＝0.27inCHCl3)；IR(neat)νmax＝3399,2901,1735,1461,1337,1248,1221,1143,1098,1052,1012cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.71(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),3.52–3.39(m,3H),3.34–3.20(m,3H),3.16(dt,J＝9.5,3.0Hz,1H),2.92–2.76(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.43–2.31(m,2H),2.11(td,J＝11.6,2.6Hz,1H),1.77(dt,J＝13.5,3.6Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝208.2,138.9,135.0,129.5,121.7,119.5,118.2,110.4,109.4,66.2,52.9,48.1,41.9,37.5,34.2,28.4,21.1ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C17H19N2O+[M]+:267.1492,分子量實(shí)測(cè)值：267.1493.化合物11和12的合成在化合物6(20mg，0.075mmol)的乙二醇二甲醚(0.35mL)溶液中于室溫下依次加入對(duì)甲苯磺酰甲基異腈(19mg，0.097mmol)，叔丁醇鉀(21mg，0.187mmol)，乙醇(7μL，0.127mmol)。使用真空泵抽去燒瓶?jī)?nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)幾次，室溫下攪拌12h。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到1:1)。得到化合物11(5.2mg，產(chǎn)率25％)，為一淺黃色固體；化合物12(11.1mg，產(chǎn)率54％)，為一淺黃色固體?；衔?1的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+3(c＝0.7inCHCl3)IR(neat):νmax＝3332,3052,2924,2849,2240,1674,1618,1563,1488,1461,1362,1342,1333,1264,1254,1164,1018,978,814,803,736,502cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(dtd,J＝17.1,7.1,1.3Hz,2H),3.49–3.41(m,1H),3.38–3.34(m,1H),3.31(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),3.22–3.11(m,2H),3.02(ddd,J＝11.5,4.1,2.0Hz,1H),2.86(ddd,J＝9.4,7.3,1.9Hz,1H),2.79–2.71(m,1H),2.09–1.96(m,4H),1.80–1.70(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.3,134.8,129.5,123.2,121.6,119.5,118.2,110.2,109.7,56.5,53.7,48.8,39.3,33.5,31.7,28.8,25.2,20.5ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C18H20N3+[M+H]+:278.1652,分子量實(shí)測(cè)值：278.1652化合物12的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.15(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+44(c＝0.4inCHCl3)IR(neat):νmax＝3310,3198,2921,2845,2245,1659,1462,1363,1243,1251,1144,1125,1018,989,908,824,742,648,630,503cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.12(dtd,J＝18.8,7.1,1.3Hz,2H),3.51(ddd,J＝11.7,4.6,1.8Hz,1H),3.39–3.28(m,3H),3.28–3.10(m,3H),3.04(dt,J＝9.8,2.9Hz,1H),2.77–2.65(m,1H),2.23(dtt,J＝14.3,11.5,2.8Hz,2H),2.02(p,J＝2.9Hz,1H),1.88(ddt,J＝13.5,5.1,2.6Hz,1H),1.83–1.73(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ139.7,134.7,129.4,122.4,121.5,119.4,117.9,110.4,109.6,55.4,53.9,48.5,35.7,34.0,30.6,28.8,25.2,20.2ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C18H20N3+[M+H]+:278.1652,分子量實(shí)測(cè)值：278.1652.實(shí)施例2化合物7的合成加無水三氯化鈰(60mg,0.24mmol)于一10mL圓底燒瓶中。將燒瓶加熱至150℃，于真空下攪拌3h。燒瓶充入N2，冷卻至0℃，加入THF(0.4mL)，攪拌1h。0℃下加入乙基溴化鎂(0.9MTHF溶液，0.17mL，0.15mmol)，攪拌1h，然后于0℃加入化合物6(20mg,0.07mmol)的THF(0.4mL)溶液，攪拌30min。使用飽和NH4Cl溶液(1mL)淬滅，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有機(jī)層合并后使用Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝100:1到50:1)。得到化合物7(15.9mg，產(chǎn)率72％)?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+29(c＝1.0inMeOH)IR(neat):νmax＝3288,2925,1462,1342,1192,1130,985,909cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(pd,J＝7.1,1.2Hz,2H),3.70–3.57(m,1H),3.37(td,J＝16.1,14.6,4.3Hz,2H),3.17(dd,J＝19.4,9.0Hz,1H),3.06(d,J＝9.2Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.75–2.62(m,1H),2.21–2.07(m,1H),1.95(s,1H),1.84–1.71(m,3H),1.63–1.54(m,2H),1.31(s,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.8,134.6,129.7,121.0,119.1,117.8,110.2,109.4,75.2,61.5,54.0,48.2,40.9,34.1,34.0,33.8,27.4,20.8,7.2ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C19H25N2O+[M+H]+:297.1961,分子量實(shí)測(cè)值：297.1961.化合物8的合成在PPh3EtBr(417mg,1.12mmol)的THF(1mL)溶液中于室溫下加入叔丁醇鉀(417mg，1.12mmol)，在室溫下攪拌約1h直至溶液變?yōu)槌壬?。加入化合?(60.0mg,0.22mmol)的THF(1mL)溶液于前面準(zhǔn)備的反應(yīng)混合物中，室溫下攪拌2h，使用水(4mL)淬滅，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有機(jī)層合并后用無水Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝50:1到20:1)。得到化合物8(57.6mg，92％)，為一棕色油狀液體。化合物8的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+53(c＝0.4inCHCl3)IR(neat):νmax＝3191,2931,2563,1462,1340,1011,827,743cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),5.34(d,J＝6.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.58–3.49(m,1H),3.49–3.25(m,3H),3.18(d,J＝10.2Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),2.90(d,J＝15.8Hz,1H),2.60(d,J＝16.3Hz,1H),2.38(d,J＝16.1Hz,1H),2.23–2.10(m,2H),1.79–1.60(m,4H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.8,135.2,134.8,128.8,121.5,119.8,119.4,117.8,110.8,108.3,55.7,54.7,50.0,37.5,33.8,32.8,26.5,19.7,13.4ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C19H23N2+[M]+:279.1856,分子量實(shí)測(cè)值：279.1854.化合物9的合成在化合物8(20.0mg,0.072mmol)的甲醇(0.7mL)溶液中于室溫下加入10％Pd/C(20mg)，將燒瓶中氣體置換為氫氣，于室溫下攪拌2h?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，使用MeOH(3×5mL)洗滌。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)。得到化合物9(19.6mg，產(chǎn)率97％)，為一淺黃色液體，放置后變?yōu)楣腆w?；衔?的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+33.6(c＝0.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝3053,2911,2848,2247,1455,1362,1342,1250,1202,1145,1105,1010,907,728,659,514cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(s,1H),7.48(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.17–7.00(m,2H),3.44–3.26(m,3H),3.13(s,2H),3.06(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),2.88(s,1H),2.72–2.61(m,1H),2.08–1.95(m,3H),1.91–1.86(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.39(p,J＝7.3Hz,2H),1.08(,d,J＝8.8Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.9,134.3,129.6,121.0,119.2,117.8,110.2,110.0,57.2,54.6,49.5,42.0,35.0,34.2,31.7,28.4,26.3,20.2,12.1ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C19H25N2+[M]+:281.2012,分子量實(shí)測(cè)值：281.2008.實(shí)施例3化合物10和9的合成在化合物8(100mg，0.36mmol)的乙醇(3.5mL)溶液中于室溫下加入Fe(acac)3(101.3mg，0.29mmol)和苯硅烷(110μL，0.89mmol)。使用真空泵抽去燒瓶?jī)?nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)幾次，加入過氧化叔丁醇(5.0M-6.0M癸烷溶液，98μL，0.54mmol)。使用真空泵抽去燒瓶?jī)?nèi)氣體，再充入N2，反復(fù)幾次。升溫至60℃攪拌6h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水(3mL)淬滅，用含10％甲醇的CH2Cl2(3×5mL)萃取。有機(jī)層合并后使用Na2SO4干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物10與9的混合物。該混合物使用PTLC(二氯甲烷：甲醇：氨水＝15:1:0.045)分離，得到化合物10(26.1mg，產(chǎn)率26％)，為一淺黃色油狀液體；化合物9(34.3mg，產(chǎn)率34％)，為一淺黃色油狀液體。化合物10的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15:1)[α]20D＝+32(c＝0.2inEtOH)IR(neat):νmax＝3221,2924,2856,1965,1633,1462,1162,742cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.18–7.00(m,2H),3.45–3.32(m,2H),3.22–3.05(m,2H),3.03–2.90(m,2H),2.87(s,1H),2.74–2.63(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.66(dq,J＝13.2,3.4Hz,1H),1.60–1.53(m,2H),1.48(td,J＝7.6,7.1,2.0Hz,1H),1.23(ddt,J＝12.6,4.9,2.1Hz,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝140.79,133.65,128.71,119.93,118.08,116.88,109.07,108.18,56.59,53.17,48.93,40.95,40.42,33.17,31.09,26.78,25.49,19.63,10.89ppmHRMS(ESI):m/z分子量計(jì)算值：C19H25N2+[M+H]+:281.2012,分子量實(shí)測(cè)值：281.2015。