專利名稱：生產(chǎn)反式－(r,r)－放線菌醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物催化劑存在下，由非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)反式-(R,R)-放線菌醇的方法。
旋光性的放線菌醇是合成類胡蘿卜素，如玉米黃質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)單元[純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)，51,535-564(1979)]。在已知的方法中，放線菌醇是用三甲基環(huán)己二酮左旋二酮生產(chǎn)的。一種方法的基礎(chǔ)是在低堿含量的阮內(nèi)鎳存在下，左旋二酮的催化加氫[Helv.Chim.Acta 59,1832(1976)]。多相加氫的非對映選擇性差，使生成的反式-和順式-放線菌醇為3-4∶1的混合物，而結(jié)果是復(fù)雜的精制降低了收率；此外在多相催化的反應(yīng)條件下左旋二酮有外消旋的危險(xiǎn)。另一種精制方法是用一合適的精餾塔，在歐洲專利EP-A0775685曾敘述過，但收率為中等?，F(xiàn)在和過去一樣，對能得到高對映體和非對映體純度的放線菌醇的生產(chǎn)方法的興趣仍然很大。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R)-左旋二酮可以在一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下，轉(zhuǎn)移加氫而轉(zhuǎn)化成(R,R)-放線菌醇，化學(xué)收率和光學(xué)收率都很高。
因而本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)反式-(R,R)-放線菌醇(1)的方法
這是用左旋二酮的非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫方法，該方法包括在一種同時(shí)用做溶劑的氫給體和一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫。
酮通過轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)醇的方法是已知的。如，R.Noyori等人[Acc.Chem.Res.30,97-102(1997)]研究了芳基烷基酮的不對稱轉(zhuǎn)移加氫，如苯乙酮可以在一種氫給體，如異丙醇/氫氧化鉀或醋酸/三乙胺，和一種釕的絡(luò)合物的存在下，加氫而得到高光學(xué)和化學(xué)收率。但是，當(dāng)二烷基酮用做作用物時(shí)，不僅化學(xué)收率而且光學(xué)收率都顯著降低了。
本發(fā)明的方法優(yōu)選采用一種如下通式的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物。
RuH{L{-H})(Y) Ⅰ其中Y代表中性配位體，L代表有或沒有旋光活性的單磺?；?，通式如下
R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團(tuán)-CH-(CH2)n-CH一起生成一個(gè)含4至8個(gè)碳原子的碳環(huán)，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
單磺?；吩诮j(luò)合物中以一種單陰離子存在，在式Ⅰ中用“L{-H}”表示。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“烷基”包括直鏈或枝鏈含1至8個(gè)碳原子，優(yōu)選1至5個(gè)碳原子的任意的手性烷基。甲基，乙基，丙基，正-丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基是這些烷基的例子。三氟甲基，2,2,2-三氟乙基和五氟乙基是單一或多-氟化烷基的例子。
“烯基”包括含3至8個(gè)碳原子的直鏈或枝鏈的烯基，如，烯丙基，2丁烯基和3-丁烯基。
“炔基”代表直鏈或枝鏈含一個(gè)三鍵和3至8個(gè)碳原子的炔基，如丙炔基和丁炔基。
“環(huán)烷基”代表3-至7-元的脂環(huán)基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
“未取代或單一或多-取代芳基”包括苯基或萘基，它們可以是未被取代的，單一取代或多取代的?？梢钥紤]的取代基有苯基，鹵素，直鏈和枝鏈帶1至5個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，而多-取代苯基或萘基可以有相同或不同的取代基。在烷基和烷氧基中，分別優(yōu)選甲基和和甲氧基。取代或未取代的芳基有苯基，氯-，溴-和氟苯基，甲苯基，甲氧苯基，2-4-二甲基苯基以及萘基。
“雜芳基”包括含O,S或N的5-或6-元雜環(huán)基，如呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噸基，吡咯基和吡啶基。特別優(yōu)選含氧的雜環(huán)基。
“中性配位體”在本發(fā)明的范圍內(nèi)有芳烴，特別是苯、萘或四氫化萘，其中苯可以是被直鏈或枝鏈含1至5個(gè)碳原子的烷基和/或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基和/或環(huán)烷基的單一或多-取代的。這類配位體有苯，對-甲基異丙基苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，1,3,5-三甲基苯，對-二環(huán)己基苯，萘，四氫化萘。
用于本發(fā)明方法中的初始原料的(R)-左旋二酮可以用發(fā)酵的方法制得或購得。
用于本發(fā)明方法的一類特殊的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物由包括式Ⅱ的配位體的式Ⅰ的化合物組成，其中R2和R3每個(gè)獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團(tuán)-CH-(CH2)n-CH-一起代表4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)，n代表0或1,R1和R4的含意和以上的相同。
優(yōu)選的單磺?；放湮惑wL是具有式Ⅱ的結(jié)構(gòu)，其中R2和R3的含意相同，代表氫或苯基。優(yōu)選的配位體L是R2和R3與締合基團(tuán)-CH-(CH2)n-CH-基一起代表含4-8碳原子的碳環(huán)。在兩種情況下R4均優(yōu)選地代表氫。在這些優(yōu)選的配位體L中特別優(yōu)選的是其中n代表零的那些。
特別優(yōu)選的配位體L是具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的有旋光活性的，其中R2和R3不代表氫的單磺?；放湮惑w。
不論單磺酰二胺配位體L是否具有旋光活性，優(yōu)選的式Ⅱ的配位體L中R1代表甲苯基，苯甲醚基或萘基。
特別優(yōu)選的單磺酰二胺配位體L的例子是(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1R,2R)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[(1S,2S)-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-酰胺],(1R,2R)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺。
前七個(gè)化合物是手性的，第八和第九個(gè)化合物是非手性的。
本發(fā)明的方法(轉(zhuǎn)移加氫)可以方便地在同時(shí)做為氫給體的溶劑中進(jìn)行，也可以在一種氫給體及一種合適的惰性溶劑的混合物中進(jìn)行。同時(shí)是氫給體又是溶劑的有醇，特別是仲醇，如異丙醇。做為氫給體和惰性溶劑混合物可以使用醇和一種惰性溶劑的混合物，優(yōu)選醇與低級(jí)脂族鹵化烴，如二氯甲烷和氯化乙烯的混合物。其它適用的氫給體/溶劑混合物有甲酸或其鹽與惰性溶劑如三乙胺的混合物。異丙醇是特別優(yōu)選的氫給體/溶劑。在這種情況下就生成了丙酮，如果需要，可以將其連續(xù)地自反應(yīng)系統(tǒng)中取出。當(dāng)甲酸或其鹽在惰性溶劑中用做還原劑時(shí)，通常采用相當(dāng)于(R)-左旋二酮化學(xué)計(jì)量的甲酸或其鹽。
當(dāng)用氫給體和惰性溶劑混合物時(shí)，原則上所有的混合比例都適用。
催化劑(氨基-酰胺-釕絡(luò)合物)對(R)-左旋二酮的比例通常約1∶20至約1∶10000mol∶mol，優(yōu)選約1∶200至約1∶2000。
本發(fā)明的非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫可以在約0℃至約100℃，優(yōu)選約20℃至約50℃，如果需要，在保護(hù)氣體，優(yōu)選氬下進(jìn)行。另外，一般在常壓或輕度減壓下(為了易于將異丙醇生成的丙酮除去)進(jìn)行。
有機(jī)化學(xué)中的常用技術(shù)，如精餾和結(jié)晶，可用于分離和提純所生成的反式-(R,R)-放線菌醇。
本發(fā)明非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫的式Ⅰ的催化劑氨基-酰胺-釕絡(luò)合物不必這樣使用。已發(fā)現(xiàn)可以在以下所述的生產(chǎn)過程的反應(yīng)系統(tǒng)中當(dāng)場生成這種催化劑。
本發(fā)明所用的式Ⅰ的催化劑氨基-?；?釕絡(luò)合物可按方案Ⅰ生產(chǎn)方案Ⅰ
在方案Ⅰ中，X以外的其它符號(hào)具有以上敘述過的含意；X代表氯、溴或碘，特別是氯。
按方案Ⅰ中的路線A，式Ⅰ的釕催化劑是使4型的釕-鹵素絡(luò)合物和一種氫化物給體，例如甲醇鈉或甲酸鈉在溶劑(如低級(jí)醇)或特別是在兩相系統(tǒng)二氯甲烷/水中反應(yīng)生成的。該反應(yīng)可以方便地在室溫下進(jìn)行。絡(luò)合物的生成一般在30分鐘內(nèi)完成。這是一種把Ru(Ⅱ)-鹵素絡(luò)合物轉(zhuǎn)化成為Ru(Ⅱ)-氫化物絡(luò)合物的方法[見有機(jī)過渡金屬化學(xué)的原理和應(yīng)用，J.P.Collman等人.，University Science Books(1987)和Organometallics 4,1202及以下(1985)]。當(dāng)場制備式Ⅰ的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是特別方便的。
式Ⅰ的釕催化劑也可以把4型的釕-鹵素-絡(luò)合物和一種堿，如氫氧化鈉或乙醇鉈轉(zhuǎn)化成5型的釕-二酰胺-絡(luò)合物，然后再把該絡(luò)合物和同時(shí)起溶劑作用的醇(如異丙醇)反應(yīng)而得到?？梢允褂么己?或水與一種惰性溶劑(如二氯甲烷)的混合物做溶劑。在這種情況下，反應(yīng)可以方便地在室溫下進(jìn)行，通常絡(luò)合物的生成在30分鐘內(nèi)完成。
有關(guān)這些已知方法的更多的參考資料有R.Noyori等人，J.Am.Them.Soc.118,2521(1996)和R.Noyori等人，Angew Chencie 109(3),297(1997)。在這些和其它的參考資料，如PCT專利公開WO97/20789中描述了式Ⅰ的一些氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，其中R2和R3代表除氫以外的其它基團(tuán)(因而它們有手性中心)，以及按以上方法制備它們。這種類型的新絡(luò)合物可用類似的方法制備。
以下方案Ⅱ給出另一種制備本發(fā)明所用的式Ⅰ催化劑氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的方法方案Ⅱ路線C
在此方案中X代表氯、溴或碘。Y的含意與以前相同，Ⅱ代表上述式Ⅱ有或沒有旋光活性的單磺酰二胺(配位體L)。該反應(yīng)條件(溶劑，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間)和路線A和B相應(yīng)。
在上述絡(luò)合物中的配位體L(式Ⅱ)部分是已知的化合物[見J.A.C.S.62,2811-2812(1940)]，它們中的一些可自市場購得。非市售的旋光活性的二胺可用拆分相應(yīng)的外消旋二胺而制得。其余(新的)配位體L可按和已知配位體L相似的方法制備。
特別優(yōu)選的式Ⅰ氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是其中配位體L是N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺，N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺或N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺。
式Ⅰ的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物其中L代表通式Ⅱ的單磺酰二胺R1-SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′(即式Ⅱ中R2和R3都是氫)，其中的R1,R4和n的含意和以上相同，是新的化合物，也是本發(fā)明的一個(gè)目的。因?yàn)榉謩e連接NH-SO2R1基和NHR4基的兩個(gè)碳原子是非手性的，式Ⅱ′的二胺配位體和在這些位置上有取代基(R2和R3每一個(gè)都是氫以外的基團(tuán))的式Ⅱ的二胺配位體是不同的。
式RuX(L′{H})(Y)(其中X代表氯、溴或碘，L′代表式Ⅱ′的單磺酰二胺而Y代表一中性配位體)的相應(yīng)的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物也是新的，因而也是本發(fā)明的一個(gè)方面。
以下的實(shí)例是對本發(fā)明的說明而不是對本發(fā)明的任何限制。在這些實(shí)例中的縮略語的含意為Ts-DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1-萘基S)DPEN 萘-1-磺酸(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-酰胺(p-AnS)-DPEN N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺Ts-1,2-DACA N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺Ts-en N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺Ts-pn N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺p-Cym 對異丙基苯甲烷Me甲基Et乙基TLC 薄層色譜GC毛細(xì)管氣體色譜ee對映體的過量de非對映體的過量RT室溫實(shí)施例1
5.0g(32.4mol)(R)-左旋二酮，57ml異丙醇和19.5mg(0.0304mmol)[Ru((S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加入在手套箱內(nèi)(O2含量＜1pm)的185ml鋼容器中。關(guān)閉容器，在攪拌和20℃下進(jìn)行轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)。加氫反應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)結(jié)束(＞99％轉(zhuǎn)化率)。加氫溶液在40℃/50mbar(5kPa)下蒸發(fā)，殘余物在110℃/0.2mbar(20Pa)下在一球管爐內(nèi)蒸餾。得到了4.9g 94％/5％(R,R)-放線菌醇(1)/(S,R)-放線菌醇(3)的混合物。(R,R)-放線菌醇的ee值為99.4％。轉(zhuǎn)化率，ee值和de值的測定是在氣體色譜手相(BGB-176:2,3-二甲基-6-叔丁基-二甲基-甲硅烷基化的-β-環(huán)糊精)上進(jìn)行。
實(shí)施例2100.0g(0.648mol)(R)-左旋二酮，1.151異丙醇和0.389g(0.648mmol)[Ru(1S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加至2升的四頸圓燒瓶中，在攪拌和35℃下開始轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)。向反應(yīng)溶液通入氬氣，連續(xù)分離出加氫反應(yīng)生成的丙酮。8小時(shí)后轉(zhuǎn)化率為＞99％。按實(shí)施例1中相似的方法進(jìn)行后處理，得到98g 94％/6％(R,R)-反式-放線菌醇/(S,R)-順式-放線菌醇的混合物。(R,R)-反式-放線菌醇的ee值是99.3％。
實(shí)施例3-14按實(shí)施例1的相似方法進(jìn)行實(shí)施例3-14的加氫反應(yīng)，條件在表1中給出表1
S/C作用物/催化劑(mol/mol)Conv．轉(zhuǎn)化率實(shí)施例15用[RuH(Ts-en{H}(P-Cym))]做實(shí)例當(dāng)場制備催化劑的方法所有的操作都是在無氧的條件下進(jìn)行的。方法A(路線A)17.73mg(0.26mmol)甲酸鈉，63.10mg(0.13mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],10ml二氯甲烷和1ml水在室溫下劇烈攪拌約15分鐘。分相后，有機(jī)相三次每次用10ml水洗滌然后在無水硫酸鈉上干燥。方法B(路線A)5.7mg(0.08mmol)甲酸鈉，20.2mg(0.04mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],3ml二氯甲烷和3ml水在室溫下劇烈攪拌30分鐘。分相后，有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥。然后加入0.03ml(0.4mmol)丙酮，混合物攪拌15分鐘。方法C(路線B)140.70mg(0.29mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],72.5mg(0.29mmol)乙醇鉈和7ml異丙醇在室溫下攪拌30分鐘。濾掉生成的沉淀。方法D(路線A)3.88mg(0.06mmol)甲酸鈉，27.6mg(0.06mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。方法E(路線A)1.12mg甲醇鈉，1.1mg[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。
實(shí)施例1611.3g(73.5mmol)(R)-左旋二酮在通氬保護(hù)的二頸圓底燒瓶內(nèi)懸浮在130ml異丙醇中。按照實(shí)例15，方法A，由71.2mg(0.147mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和20.0mg(0.294mmol)甲酸鈉制成的催化劑在不接觸空氣的條件下加至二酮的懸浮液中。反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成，在轉(zhuǎn)移加氫中生成的丙酮在攪拌和25℃下連續(xù)地蒸出。轉(zhuǎn)化率為99.8氣體色譜面積％。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理后，得到10.9g 96％/4％(R,R)-放線菌醇/(S,R)-放線菌醇混合物。(R,R)-放線菌醇的ee值為98.1％。
實(shí)施例17-29催化劑溶液是按照實(shí)施例15中的方法制備的。轉(zhuǎn)移加氫17-29是按實(shí)施例1相同的方法在表3給出的條件下進(jìn)行的表3<
所有的實(shí)例都是在室溫下進(jìn)行的。作用物的濃度是2％(重量百分率)。$催化劑的制備，分離和表征是按照和R.Noyori等人，Angew.Chem.109,297-300(1997)，相似的方法進(jìn)行的。
實(shí)施例30101mg(0.21mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)],1.42g(21.0mmol)甲酸鈉和0.65g(4.2mmol)(R)-左旋二酮在50ml Schlenk管中，在無氧條件下懸浮在21ml二甲基亞砜(DMSO)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)時(shí)向懸浮液中不斷通入少量氬氣。然后，關(guān)閉Sclenk管，懸浮液再繼續(xù)攪拌14小時(shí)。加入10ml水和50ml二氯甲烷，把兩相分開。水相每次用50ml二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相合在一起在無水硫酸鈉上干燥，在一轉(zhuǎn)動(dòng)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。殘余物用氣體色譜分析，轉(zhuǎn)化率為99.3％,(R,R)-放線菌醇的含量為91.2％(76.1％ee)。
實(shí)施例31-34加氫31-34是按實(shí)施例30類似的方法進(jìn)行的，反應(yīng)條件列于表4中表4<
實(shí)施例35由[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]制備催化劑溶液0.662g(9.73mmol)甲酸鈉在120ml水的溶液和0.942g(1.95mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]在102ml二氯甲烷的溶液在氬氣保護(hù)下加至一磺化瓶中。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時(shí)。二氯甲烷相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。轉(zhuǎn)移加氫300.0g(1.95mol)(R)-左旋二酮在一磺化燒瓶內(nèi)懸浮在3440ml異丙醇中，同時(shí)在20-25℃下攪拌，通入氬氣使系統(tǒng)呈惰性，把懸浮物加熱至40℃。含催化劑的二氯甲烷相在無氧條件下加至左旋二酮中。反應(yīng)溶液在40℃和150mbar(1.5kPa)部分真空下攪拌，首先把二氯甲烷，然后把轉(zhuǎn)移加氫時(shí)生成的丙酮連續(xù)地蒸出。加入新的異丙醇取代蒸出的丙酮/異丙醇混合。6小時(shí)后，加氫反應(yīng)完成。轉(zhuǎn)化率為99.6氣體色譜面積％。
為了分離催化劑，蒸發(fā)加氫溶液，剩余物溶解在二異丙醚中，溶液用活性炭處理。過濾和蒸發(fā)后，得到303.2g油狀95％/5％(R,R)-1(S,R)-放線菌醇。(R,R)-放線醇的ee值為98.9％。100g這種混合物在二異丙醚/正-己烷結(jié)晶出來。得到75g純(R,R)-放線菌醇，ee值＞99.5％。
實(shí)施例36由[RuCl2(p-Cym)]2(路線C)制備催化劑溶液0.199g(0.324mmol)[RuCl2(p-Cym)]2和0.139g(0.648mol)N-(P-甲苯磺?；?-乙二胺溶解在20ml二氯甲烷內(nèi)，在氬氣保護(hù)下加至一磺化燒瓶中。再加入0.221g(3.25mmol)甲酸鈉和0.036g(0.64mmol)溶于20ml水的溶液。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時(shí)。二氯甲烷相含RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。轉(zhuǎn)移加氫100.0g(648.5mmol)(R)-左旋二酮和實(shí)施例35相似地進(jìn)行了加氫反應(yīng)。8小時(shí)后加氫完畢。得到了＞99％收率的95％/5％(R,R)-放線菌醇/(S,R)-放線菌醇。(R,R)-放線菌醇的ee值為98.9％。
實(shí)施例37[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的制備50.0g(0.233mol)N-對-(甲苯磺?；?-乙二胺和71.5g(0.117mol)[RuCl2(p-Cym)]2溶解在650ml二氯甲烷中，330ml水和230ml 1M氫氧化鉀水溶液在氬氣保護(hù)下加至12l的磺化燒瓶中。兩相混合物在室溫下激烈攪拌30分鐘。分相后，水相用300ml二氯甲烷反萃取，有機(jī)相合在一起在無水硫酸鈉上干燥。過濾，蒸發(fā)后，橙-紅色殘余物溶解在400ml己烷中，在高真空下干燥。分離出橙色固體[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，收率97％(114.3g)。10g樣品在甲醇中結(jié)晶，得到8.5g[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的紅色晶體。1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.75(d,2H),7.17(d,2H),5.7-5.3(m,5H),3.2-2.1(mbr,6H),2.34(s,3H),2.12(s,3H),1.22(d,6H)。微量分析C19H27N2O2RuSCl(484.02)計(jì)算C47.15；H5.62；N5.79；S6.62；Cl7.32；測得C47.21；H5.64；N5.80；S6.4；Cl7.23。
實(shí)施例38[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的制備和實(shí)施例37相似，97.2mg(0.4mmol)N-(對-甲苯磺?；?-乙二胺，152.4mg(0.2mmol)[RuCl2(Me6C6)]2和4.6ml 0.1M氫氧化鉀水溶液在水/二氯甲烷中反應(yīng)結(jié)束后，粗產(chǎn)品在甲醇中結(jié)晶，分離出106.0mg(46％)[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的橙色晶體。1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.80(d,2H),7.11(d,2H),3.5-3.2(br,2H)2.5-2.5(br,4H),2.31(S,3H),2.17(s,18H)。微量分析C21H31N2O2RuSCl(512.07)計(jì)算C49.26；H6.10；N5.47；S6.26；Cl6.92；測得C49.03；H5.96；N5.51；S6.02；Cl6.86。
實(shí)施例39[RuH(Ts-en{-H})(P-Cym)]的制備19.0mg(0.04mmol)[RuCl[Ts-en{-H})(p-Cym)]和26.7mg(0.4mmol)甲酸鈉溶解在2ml D2O和2ml CD2Cl2中，在氬氣保護(hù)下加入5ml Schlenk管內(nèi)，此兩相混合物在室溫下攪拌30分鐘。根據(jù)1H-NMR分析，黃色CD2Cl2相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]和少量未反應(yīng)的[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]。1H-NMR(250MHz,CD2Cl2):7.46(d,2H),7.09(d,2H),5.0-4.5(m,4H),3.0-1.5(m,7H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.10(d,6H),-6.85(s,1H)。
權(quán)利要求
1．一種生產(chǎn)反式-(R,R)-放線菌醇(1)的方法
是將左旋二酮進(jìn)行非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫，該方法包括在同時(shí)用做溶劑的氫給體和一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫
2．權(quán)利要求1的一種方法，其中采用了一種通式如下的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuH(L{-H})(Y) Ⅰ其中Y代表一中性配位體，L代表一有或沒有旋光活性的單磺?；?，其通式為
R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH一起生成一個(gè)含4至8個(gè)碳原子的碳環(huán)，R4代表氫或烷基，n代表0,1,2或3。
3．權(quán)利要求2的一種方法，其中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的式Ⅰ的L代表式Ⅱ的有或沒有旋光活性的單磺?；罚渲蠷1和R4的含意在權(quán)利要求2中已給出，R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個(gè)含4至8個(gè)碳原子的碳環(huán)，n代表0或1。
4．權(quán)利要求2或3的一種方法，其中L代表式Ⅱ有或沒有旋光活性的單磺?；罚渲蠷2和R3有相同含意并代表氫或苯基，或與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個(gè)含4至8個(gè)碳原子的碳環(huán)，R4代表氫。
5．權(quán)利要求4的一種方法，其中在一CH-(CH2)n-CH-基中的n代表零。
6．權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的一種方法，其中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的式Ⅰ的L代表式Ⅱ旋光活性的單磺?；罚渲蠷2和R3二者都不代表氫。
7．權(quán)利要求2的一種方法，其中式Ⅰ中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物L(fēng)是一個(gè)選自以下的配位體(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1R,2R)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，(1S,2S)-N-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[(1S,2S)-(2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-酰胺],(1R,2R)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS,2RS)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺。
8．權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的一種方法，其中一種醇，優(yōu)選的是一種仲醇，特別是異丙醇，用做氫給體的同時(shí)用做溶劑。
9．權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的一種方法，其中一種低級(jí)脂族鹵化烴，如二氯甲烷或氯化乙烯，或甲酸及其鹽和三乙胺的混合物，用做(附加的)溶劑。
10．權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的一種方法，其中的催化劑，特別是式Ⅰ的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物與(R)-左旋二酮的比例約為1∶20至1∶10000mol∶mol，優(yōu)選地約為1∶200至約1∶2000mol∶mol。
11．權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的一種方法，其中非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫是在溫度約0℃至約100℃，優(yōu)選約20℃至約50℃下進(jìn)行的。
12．權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的一種方法，其中用做催化劑的式Ⅰ的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是在反應(yīng)系統(tǒng)當(dāng)場生成的。
13．通式為Ⅰ′的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuH(L＇{-H})(Y) Ⅰ′其中Y代表一個(gè)中性配位體，L代表通式Ⅱ′的單磺?；稲1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)己基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
14．權(quán)利要求13的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuH(Ts-en{-H})(對-異丙基苯甲烷)。
15．通式為Ⅰ″的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuX(L′{-H})(Y) Ⅰ″其中X代表氯、溴或碘，Y代表一個(gè)中性配位體，L′代表一個(gè)通式Ⅱ′的單磺?；稲1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4Ⅱ′R1代表未氟化或單一或多-氟化烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0,1,2或3。
16．權(quán)利要求15的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)。
17．權(quán)利要求15的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuCl(Ts-en{-H})(六甲基苯)。
全文摘要
一種在同時(shí)用做溶劑的氫給體和一種氨基－酰胺－釕絡(luò)合物,特別是式RuH(L{－H}(Y)(其中Y代表一中性配位體,L代表一有或沒有旋光活性的單磺酰化二胺配位體)的存在下,左旋二酮非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)反式－(R,R)－放線菌醇的方法。另外,本發(fā)明涉及一些氨基－酰胺－釕絡(luò)合物以及這些絡(luò)合物相應(yīng)的有鹵素代替氫的前體。本發(fā)明方法的產(chǎn)品反式－(R,R)一放線菌醇是已知合成類胡蘿卜素(如玉米黃質(zhì))的重要結(jié)構(gòu)單元。本方法可以生產(chǎn)對映體和非對映的純度特別高的反式－(R,R)－放線菌醇。
文檔編號(hào)B01J31/18GK1223998SQ9812395
公開日1999年7月28日 申請日期1998年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月6日
發(fā)明者伊沃·克拉梅里, 庫爾特·龐特納, 米切蘭格洛·斯卡龍 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司