發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(11)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽水合物i和2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽水合物ii的新方法、和新中間體化合物以及所述新中間體化合物用于制備所述2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(11)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽水合物i和2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽水合物ii的用途：

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，

copanlisib，

(10)；

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽，

(11)。

本發(fā)明還涉及作為化合物的copanlisib二鹽酸鹽水合物。

發(fā)明背景

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)(其在下文稱為“copanlisib”)是具有新作用機(jī)制(抑制i類磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3ks))的專有癌癥藥物。這類激酶是有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)閜i3ks在用于存活和增殖的表面受體的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起核心作用。copanlisib在體外和體內(nèi)均顯示對多種組織學(xué)類型的腫瘤的廣譜活性。

copanlisib可根據(jù)作為wo04/029055a1于2004年4月8日公開的國際專利申請pct/ep2003/010377(其全文通過引用并入本文)第26頁及以下中給出的方法來合成。

copanlisib在作為wo2008/070150a1于2008年6月12日公開的國際專利申請pct/us2007/024985(其全文通過引用并入本文)中作為實(shí)施例13的化合物2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺被公開。

copanlisib可根據(jù)wo2008/070150第9頁及以下和第42頁及以下中給出的方法來合成。所述式(i)的化合物的生物測試數(shù)據(jù)在wo2008/070150第101至107頁中給出。

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(11)(其在下文稱為“copanlisib二鹽酸鹽”)在作為wo2012/136553于2012年10月11日公開的國際專利申請pct/ep2012/055600(其全文通過引用并入本文)中作為實(shí)施例1和2的化合物2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽被公開，其可根據(jù)所述實(shí)施例1和2中給出的方法來合成。

copanlisib可以以一種或多種互變異構(gòu)形式存在：互變異構(gòu)體(有時稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)是通過氫原子的遷移、伴隨一或多個單鍵及一或多個毗鄰雙鍵的遷移而相關(guān)聯(lián)的兩種或更多種的化合物。

copanlisib可例如以互變異構(gòu)形式(ia)、互變異構(gòu)形式(ib)或互變異構(gòu)形式(ic)存在，或可如以下所描繪作為任何這些形式的混合物存在。所有此類互變異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

copanlisib可以作為溶劑化物存在：用于本發(fā)明目的的溶劑化物是處于固體狀態(tài)的溶劑與copanlisib的復(fù)合物。示例性的溶劑化物包括但不限于copanlisib與乙醇或甲醇的復(fù)合物。

copanlisib和copanlisib二鹽酸鹽可以作為水合物存在。水合物是溶劑化物的特定形式，其中溶劑是水，其中所述水是copanlisib或copanlisib二鹽酸鹽的晶格的結(jié)構(gòu)要素。所述水的量可以化學(xué)計量或非化學(xué)計量比存在。在化學(xué)計量水合物的情況下，copanlisib或copanlisib二鹽酸鹽的一半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-或五-水合物是可能的。水也可能存在于copanlisib或copanlisib二鹽酸鹽的晶格的表面上。本發(fā)明包括copanlisib或copanlisib二鹽酸鹽的所有此類水合物，特別是如本文的實(shí)驗(yàn)部分中制備和表征的被稱為“水合物i”或如本文的實(shí)驗(yàn)部分中制備和表征的被稱為“水合物ii”的copanlisib二鹽酸鹽水合物。

如上文所提及，copanlisib在wo2008/070150中描述于第9頁及以下，且可根據(jù)其中第42頁及以下給出的方法來合成，即：

反應(yīng)方案1：

在反應(yīng)方案1中，乙酸香蘭素酯可經(jīng)由硝化條件、例如純發(fā)煙硝酸或在另一強(qiáng)酸例如硫酸存在下的硝酸、轉(zhuǎn)化為中間體(iii)。預(yù)期中間體(iii)中的乙酸酯會在質(zhì)子溶劑例如甲醇中、在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀存在下水解。保護(hù)中間體(iv)以產(chǎn)生式(v)的化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)方法(greene,t.w.;wuts,p.g.m.;protectivegroupsinorganicsynthesis;wiley&sons:newyork,1999)完成。式(v)的化合物向式(vi)的化合物的轉(zhuǎn)化可使用氨、在非質(zhì)子溶劑例如thf或二噁烷中在碘存在下實(shí)現(xiàn)。式(vi)中硝基的還原可使用乙酸中的鐵或氫氣、在適宜的鈀、鉑或鎳催化劑存在下完成。式(vii)的化合物向式(viii)的咪唑啉的轉(zhuǎn)化最佳地使用乙二胺、在催化劑例如元素硫存在下在加熱下來完成。式(viii)的化合物環(huán)化為式(ix)的化合物使用溴化氰、在鹵化溶劑例如dcm或二氯乙烷中、在胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下完成。式(ix)中保護(hù)基的移除將取決于所選基團(tuán)且可通過標(biāo)準(zhǔn)方法(greene,t.w.;wuts,p.g.m.;protectivegroupsinorganicsynthesis;wiley&sons:newyork,1999)完成。式(x)中酚的烷基化可使用堿例如碳酸銫、氫化鈉或叔丁醇鉀、在極性非質(zhì)子溶劑例如dmf或dmso中、伴隨具有適當(dāng)離去基團(tuán)例如鹵化物或磺酸酯基團(tuán)的側(cè)鏈的引入來實(shí)現(xiàn)。最后，式(i)的酰胺可使用活化酯例如酰氯和酸酐來形成，或替代性地使用羧酸和適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑例如pybop、dcc或edci于極性非質(zhì)子溶劑中形成。

反應(yīng)方案2：

在反應(yīng)方案2中，如上文所述制備的式(iv)的化合物可使用氨、在非質(zhì)子溶劑例如thf或二噁烷中在碘存在下轉(zhuǎn)化為式(xii)的結(jié)構(gòu)。式(xii)中的酚的烷基化可使用堿例如碳酸銫、氫化鈉或叔丁醇鉀于極性非質(zhì)子溶劑例如dmf或dmso中、伴隨具有適當(dāng)離去基團(tuán)例如鹵化物或磺酸酯基團(tuán)的側(cè)鏈的引入來實(shí)現(xiàn)。式(xiii)中硝基的還原可使用乙酸中的鐵或氫氣在適宜鈀、鉑或鎳催化劑存在下完成。式(xiv)的化合物向式(xv)的咪唑啉的轉(zhuǎn)化最佳地使用乙二胺在催化劑例如元素硫存在下、在加熱下來完成。將式(xv)的化合物環(huán)化為式(xvi)的化合物使用溴化氰、在鹵化溶劑例如dcm或二氯乙烷中、在胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下完成。最后，式(i)的酰胺可使用活化酯例如酰氯和酸酐形成，或替代性地使用羧酸及適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑例如pybop、dcc或edci于極性非質(zhì)子溶劑中形成。

上文的兩個已知合成路徑-反應(yīng)方案1及2具有許多缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)尤其會在較大規(guī)模時造成問題：

?由于安全擔(dān)憂，易受到氧化的影響的分子的分批硝化對于按比例擴(kuò)大會成為問題。為此，我們研發(fā)了經(jīng)由微量反應(yīng)技術(shù)的連續(xù)方法，如實(shí)施例1(參見下文)中所例示。

?使用氨及碘作為試劑將醛基轉(zhuǎn)化為腈是危險的，因?yàn)榘奔暗饪尚纬筛呙舾行员ㄎ镔|(zhì)三碘化氮。

?使用乙二胺環(huán)化為咪唑啉環(huán)需要硫。由于硫在具有固定反應(yīng)器及管道的技術(shù)系統(tǒng)中的清潔過程中極難清除，因此此環(huán)化反應(yīng)并不適于按比例擴(kuò)大。

?使用鐵及酸難以在較大規(guī)模下將硝基還原為相應(yīng)的胺。標(biāo)準(zhǔn)催化還原經(jīng)常發(fā)生副反應(yīng)、例如咪唑啉開環(huán)，這顯著降低產(chǎn)率。

因此期望設(shè)計新的合成，其可避免這些缺點(diǎn)且適于生產(chǎn)規(guī)模/工業(yè)規(guī)模。

已極為令人驚訝地發(fā)現(xiàn)且提供本發(fā)明的基礎(chǔ)的是，以下結(jié)構(gòu)類型的化合物，特別是copanlisib，可根據(jù)以下方案合成，參見以下反應(yīng)方案3：

反應(yīng)方案3：

下文給出如上文反應(yīng)方案3中所描繪的本發(fā)明合成的特定步驟的下列優(yōu)點(diǎn)：

?步驟a1：硝化反應(yīng)可以在流動反應(yīng)器系統(tǒng)中實(shí)施。由此可容易地控制放熱反應(yīng)且不會產(chǎn)生失控反應(yīng)的危險。數(shù)千克量的2-硝基香蘭素可在數(shù)天或幾周內(nèi)容易地制備。分離的材料含有與通過分批硝化所產(chǎn)生的材料類似的量(大約10%)的非期望的位置異構(gòu)體6-硝基香蘭素。

?步驟a3：烷基化由堿如碳酸鉀介導(dǎo)，在向反應(yīng)混合物中添加水后，通過過濾容易地以高產(chǎn)率分離產(chǎn)物。反應(yīng)混合物的濃度和具有相分離的水后處理不是必需的。

?步驟a4：使用乙二胺及n-溴琥珀酰亞胺(“nbs”)的環(huán)化和氧化的一鍋式反應(yīng)。所述新的工序解決兩個問題，因?yàn)槠浔苊猓?/p>

a)使用氨/碘來將醛轉(zhuǎn)化為腈(安全擔(dān)憂)，和

b)在咪唑啉合成期間使用硫(按比例擴(kuò)大問題)。在甲醇和乙腈中進(jìn)行該工序?qū)е铝溯^少的副產(chǎn)物，使得該工序更容易進(jìn)行(給予nbs溶液)并使其在規(guī)模上更安全。一個額外的意料不到的優(yōu)點(diǎn)是在這些處理條件下移除了錯誤的硝基位置異構(gòu)體。

?步驟a5：使用氫和特定制備的催化劑還原。該催化劑由炭載的鉑及鐵組成。出乎意料地，用該催化劑沒有觀察到脫芐基化。產(chǎn)物以優(yōu)異的產(chǎn)率從異丙醇和水中結(jié)晶和分離。已經(jīng)在3巴下在thf中快速氫化

?步驟a6：二氯甲烷可以被乙腈交換。在甲苯中產(chǎn)物的攪拌導(dǎo)致優(yōu)異質(zhì)量的產(chǎn)物。

?步驟a7：通過用炭載鈀簡單氫化來移除芐基保護(hù)基。通過過濾容易地分離產(chǎn)物。

?步驟a8：在正丁醇或正丁醇與其它溶劑例如dmf和水的混合物中的烷基化，允許容易的后處理、和經(jīng)由產(chǎn)物從正丁醇-叔丁基甲基醚(“mtbe”)中的結(jié)晶的分離。從水中重結(jié)晶移除了無機(jī)雜質(zhì)且生成優(yōu)異質(zhì)量的產(chǎn)物。

?步驟a9：將n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(“edci”)用作偶聯(lián)劑。通過簡單過濾分離copanlisib。

?步驟a11：copanlisib通過其二鹽酸鹽容易純化(二鹽酸鹽是最終產(chǎn)物)。

因此，在第一方面中，本發(fā)明涉及經(jīng)由示于以下反應(yīng)方案3中的以下步驟制備copanlisib(10)的方法：

反應(yīng)方案3：

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib(10)的方法：

其包括以下步驟：

步驟a9：

其中使式(9)的化合物：

與式(9b)的化合物：

任選在催化劑例如n,n-二甲基-4-氨基吡啶存在下、任選在偶聯(lián)劑例如n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下、任選在溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，

由此提供copanlisib(10)：

所述式(9)的化合物：

通過以下步驟a8制備：

其中使式(8)的化合物：

與式(8a)的化合物：

任選在堿例如碳酸鉀存在下，在溶劑例如正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺和水中，任選在加熱下例如在回流下反應(yīng)，

由此提供式(9)的化合物；

所述式(8)的化合物：

通過以下步驟a7制備：

其中使式(7)的化合物：

與還原劑例如氫、任選在催化劑例如金屬催化劑存在下、任選溶解于溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中或溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中的懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，由此提供式(8)的化合物，所述金屬催化劑例如是炭載鈀，特別是水潤濕的、5％炭載鈀；

所述式(7)的化合物：

通過以下步驟a6制備：

其中使式(6)的化合物：

任選在堿例如三乙胺存在下與增環(huán)劑(annelatingagent)例如溴化氰(也稱為氰化溴)、任選在溶劑例如乙腈或二氯甲烷中反應(yīng)，

由此提供式(7)的化合物；

所述式(6)的化合物：

通過以下步驟a5制備：

其中使式(5)的化合物：

與還原劑例如氫、任選在催化劑例如雙金屬催化劑存在下、任選溶解于溶劑例如四氫呋喃中或溶劑例如四氫呋喃中的懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，由此提供式(6)的化合物，所述雙金屬催化劑例如是炭載鉑鐵，特別是1%pt/0.2%fe/c、任選為水潤濕的；

所述式(10)的copanlisib：

任選通過使其與氯化氫、任選鹽酸反應(yīng)而生成copanlisib二鹽酸鹽(11)，

由此提供copanlisib二鹽酸鹽(11)：

。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib二鹽酸鹽(11)的方法：

其包括以下步驟a11：

其中使式(10)的copanlisib：

與氯化氫、任選鹽酸反應(yīng)，

由此提供copanlisib二鹽酸鹽(11)：

。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib二鹽酸鹽水合物i的方法：

其包括以下步驟a11：

其中使式(10)的copanlisib：

與氯化氫、任選鹽酸反應(yīng)，

由此提供copanlisib二鹽酸鹽水合物i。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的方法，

其包括以下步驟a11：

其中使式(10)的copanlisib：

與氯化氫、任選鹽酸反應(yīng)，

由此提供copanlisib二鹽酸鹽水合物ii。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib(10)的方法：

其包括以下步驟a9：

其中使式(9)的化合物：

與式(9b)的化合物：

任選在催化劑例如n,n-二甲基-4-氨基吡啶存在下、任選在偶聯(lián)劑例如n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下、任選在溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，

由此提供copanlisib(10)：

。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(9b)的化合物的方法：

其包括以下步驟a10：

其中使式(9a)的化合物：

a)與堿例如甲醇鈉任選在溶劑例如1,4-二噁烷中在加熱下例如在回流下反應(yīng)，然后，

b)冷卻例如至室溫后，添加甲酸甲酯，然后

c)添加鹽酸胍，隨后加熱例如在回流下，然后，

d)添加水和堿例如氫氧化鈉的水溶液，隨后加熱，然后，

e)添加無機(jī)酸例如鹽酸的水溶液，

f)添加胺例如二環(huán)己胺并過濾，然后

g)添加強(qiáng)堿例如氫氧化鈉的水溶液，然后

h)添加無機(jī)酸例如鹽酸的水溶液，

由此提供式(9b)的化合物：

。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(9)的化合物的方法：

其包括以下步驟a8：

其中使式(8)的化合物：

與式(8a)的化合物：

任選在堿例如碳酸鉀存在下、在溶劑例如正丁醇中、任選在加熱下例如在回流下反應(yīng)，

由此提供式(9)的化合物。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(8)的化合物的方法：

其包括以下步驟a7：

其中使式(7)的化合物：

與還原劑例如氫、任選在催化劑例如金屬催化劑存在下、任選溶解于溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中或溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中的懸浮液中、任選在酸例如三氟乙酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，由此提供式(8)的化合物，所述金屬催化劑例如是炭載鈀，特別是水潤濕的、5％炭載鈀。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(7)的化合物的方法：

其包括以下步驟a6：

其中使式(6)的化合物：

任選在堿例如三乙胺存在下與增環(huán)劑例如溴化氰(也稱為氰化溴)、任選在溶劑例如乙腈或二氯甲烷中反應(yīng)，

由此提供式(7)的化合物。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(6)的化合物的方法：

其包括以下步驟a5：

其中使式(5)的化合物：

與還原劑例如氫、任選在催化劑例如雙金屬催化劑存在下、任選溶解于溶劑例如四氫呋喃中或溶劑例如四氫呋喃中的懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，由此提供式(6)的化合物，所述雙金屬催化劑例如是炭載鉑鐵，特別是水潤濕的1%pt/0.2%fe/c。

在第一方面的一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(6)的化合物的方法：

其包括以下步驟a5：

其中使式(5)的化合物：

與氫在雙金屬催化劑存在下、在四氫呋喃中的懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，由此提供式(6)的化合物，所述雙金屬催化劑為水潤濕的1%pt/0.2%fe/c。

在第一方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(5)的化合物的方法：

其包括以下步驟a4：

其中使式(4)的化合物：

與乙二胺、任選在n-溴代琥珀酰亞胺存在下、任選在溶劑混合物例如甲醇和乙腈中反應(yīng)，

由此提供式(5)的化合物。

在第一方面的一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(4)的化合物的方法：

其包括以下步驟a3，

其中使式(3)的化合物：

任選在溶劑例如n,n-二甲基甲酰胺中、任選在堿例如碳酸鉀存在下，

與芐基溴、任選在加熱下例如在回流下反應(yīng)，

由此提供式(4)的化合物。

在第一方面的一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(3)的化合物的方法：

其包括以下步驟a2，

其中使式(2)的化合物：

與堿例如碳酸鉀、在溶劑例如甲醇中反應(yīng)，

由此提供式(3)的化合物。

在第一方面的一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述式(2)的化合物的方法：

其包括以下步驟a1，

其中使式(1)的化合物：

在溶劑例如二氯甲烷中的溶液中與硝酸和硫酸反應(yīng)，

由此提供式(2)的化合物。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib(10)或copanlisib二鹽酸鹽(11)或copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的方法，其中如上述方案3中所示的所述步驟a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10和a11中的各步驟如上所述進(jìn)行。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib二鹽酸鹽(11)的方法，所述copanlisib二鹽酸鹽(11)呈如實(shí)驗(yàn)部分中所制備和表征的copanlisib二鹽酸鹽水合物i的形式。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如實(shí)驗(yàn)部分中所制備和表征的copanlisib二鹽酸鹽水合物i。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i，其具有5.6的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i，其具有7.0的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i，其具有15.4的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i，其具有26.4的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物i，其具有5.6、7.0、15.4和26.4的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備copanlisib二鹽酸鹽(11)的方法，所述copanlisib二鹽酸鹽(11)呈如實(shí)驗(yàn)部分中所制備和表征的copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的形式。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如實(shí)驗(yàn)部分中所制備和表征的copanlisib二鹽酸鹽水合物ii。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物ii。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物ii，其具有5.7的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物ii，其具有7.3的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

在第一方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及copanlisib二鹽酸鹽水合物ii，其具有5.7和7.3的xrpd峰最大值[°2θ](銅(cu))。

根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及用于制備copanlisib(10)和copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i和copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的中間體化合物。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下化合物：

。

根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及所述第二方面的中間體化合物用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)或copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)或copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在所述第三方面的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及

用于制備copanlisib(10)、copanlisib二鹽酸鹽(11)、copanlisib二鹽酸鹽水合物i或copanlisib二鹽酸鹽水合物ii的用途。

在本發(fā)明的上下文中，如任選存在于本發(fā)明方法的任何反應(yīng)步驟中的術(shù)語“溶劑”，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣、被理解為意指其他材料溶解于其中以形成溶液的任何物質(zhì)，例如但不限于：極性溶劑，例如極性質(zhì)子溶劑例如水、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等；極性非質(zhì)子溶劑，例如1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜、吡啶或二甲亞砜等；或非極性溶劑，例如戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯等；或上文所列溶劑的任何混合物。

應(yīng)理解上文所提及的實(shí)施方案中給出的定義的任何組合可能在本發(fā)明的上下文內(nèi)。

當(dāng)閱讀以下作為本發(fā)明的說明所提供的實(shí)施例時，會更好地理解本發(fā)明。以下實(shí)施例絕不構(gòu)成如在本文中所述及如其所附權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明的限制。

實(shí)驗(yàn)部分

所用的縮寫：

以下用于實(shí)施例中的縮寫具有以下含義：

1h-nmr質(zhì)子核磁共振波譜法

(化學(xué)位移(δ)以ppm給出)

ac乙?；?/p>

boc叔丁氧基羰基

bm寬多重峰

br寬峰

bs寬單峰

c-環(huán)-

d雙重峰

dd雙重雙重峰

dcm二氯甲烷

dme1,2-二甲氧基乙烷

dipe二異丙基醚

dipean,n-二異丙基乙胺

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲亞砜

edcin-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽

eq當(dāng)量

esi電噴霧電離

hatun-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)?亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽

hünig堿n,n-二異丙基乙胺

m多重峰

m.p.以℃計的熔點(diǎn)

ms質(zhì)譜法

mtbe叔丁基甲基醚

mw分子量

naotbu叔丁醇鈉；2-甲基丙-2-醇鈉

nmpn-甲基吡咯烷酮

nmr核磁共振波譜法：化學(xué)位移(δ)以ppm給出

q四重峰

quin五重峰

rac外消旋

rt室溫

r.t.室溫

rt以分鐘計的保留時間

s單峰

t三重峰

tbaf四丁基氟化銨

tbtun-[(1h-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亞甲基]-n-甲基甲銨四氟硼酸鹽

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

thf四氫呋喃

tms三甲基甲硅烷基

ts對甲苯磺?；?(甲苯磺酰基)

uplc超高效液相色譜。

實(shí)施例

實(shí)施例1：步驟a1：4-乙酰氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)的制備

在0℃下將3.94kg硝酸(65w%)添加至5.87kg濃硫酸中(硝化酸)。將1.5kg乙酸香蘭素酯溶解于2.9kg二氯甲烷中(乙酸香蘭素酯溶液)。兩種溶液在微型反應(yīng)器中以約8.0ml/min(硝化酸)和約4.0ml/min(乙酸香蘭素酯溶液)的流速在5℃下反應(yīng)。在3℃下將反應(yīng)混合物直接加入到8kg水中。3小時后將流速增加至10ml/min(硝化酸)和5.0ml/min(乙酸香蘭素酯溶液)。另外的9小時后，流動反應(yīng)完成。在室溫下分離各層，并使用2l二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)相使用2l飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用0.8l水洗滌。將二氯甲烷溶液在真空中濃縮至約3l，添加3.9l甲醇并通過蒸餾再次移除大致相同的體積。添加另外的3.9l甲醇，并將溶液濃縮至約3.5l的體積。將該4-乙酰氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)的溶液直接用于下一步驟。

實(shí)施例2：步驟a2：4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香蘭素)(3)的制備

向如實(shí)施例1(參見上文)中所述那樣制備的4-乙酰氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)的溶液中添加1.25kg甲醇，隨后添加2.26kg碳酸鉀。將該混合物在30℃下攪拌3小時。在<30℃下添加7.3kg二氯甲烷和12.8kg鹽酸水溶液(10w%)(ph0.5-1)。將該混合物攪拌15分鐘，并分離各層。過濾有機(jī)層，并用0.5l二氯甲烷洗滌濾餅。用4.1kg二氯甲烷將水層萃取兩次。將合并的有機(jī)層在真空中濃縮至約4l。添加3.41kg甲苯，并將混合物濃縮至約4l的最終體積。將該混合物冷卻至0℃。90分鐘后過濾該懸浮液。用冷甲苯洗滌收集的固體并干燥以獲得0.95kg(62%)。

nmr光譜還含有位置異構(gòu)體6-硝基香蘭素的信號(約10％)：

。

實(shí)施例3：步驟a3：4-(芐基氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)的制備：

將10g的3在25℃下溶解于45mldmf中。向該溶液中裝入14g碳酸鉀，并且溫度確實(shí)升至約30℃。在15分鐘內(nèi)，在30℃的溫度下，向該懸浮液中加入7.1ml芐基溴。將反應(yīng)混合物攪拌2小時以完成反應(yīng)。冷卻至25℃后，添加125ml水。將懸浮液過濾，用50ml水洗滌兩次，并用水/甲醇(10ml/10ml)洗滌一次，并在40℃下在減壓下試驗(yàn)。以這種方式，獲得14.2g(97％產(chǎn)率)作為淡黃色固體的4。

實(shí)施例4a：步驟a4：2-[4-(芐基氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1h-咪唑(5)：方法a

將10g的4溶解于100ml甲醇中，并在20-25℃下添加2.5g乙二胺。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時，冷卻至0℃，并添加n-溴代琥珀酰亞胺(8.1g)于60ml乙腈中的溶液。繼續(xù)攪拌1.5小時，并將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，并再攪拌60分鐘。用8.6gnahco3和2.2gna2so3于100ml水中的溶液淬滅反應(yīng)。10分鐘后，添加230ml水，將產(chǎn)物過濾，用40ml水洗滌，并在40℃下在減壓下試驗(yàn)。以這種方式，獲得8.9g(78％產(chǎn)率)作為白色固體的5。

實(shí)施例4b:步驟a4：2-[4-(芐基氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1h-咪唑(5)：方法b

將28.7kg化合物4在20℃下溶解于231kg二氯甲烷中，并添加8.2kg乙二胺。攪拌60分鐘后，以4份(4x5.8kg)添加n-溴代琥珀酰亞胺，控制溫度不超過25℃。當(dāng)添加完成時，在22℃下繼續(xù)攪拌90分鐘。向反應(yīng)混合物中添加9kg碳酸鉀/39kg水，并分離各層。從有機(jī)層中經(jīng)由蒸餾移除150kg溶劑，并添加67kg甲苯。在減壓下移除另外的50kg溶劑，并添加40kg甲苯。在35-45℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)冷卻至20℃，并經(jīng)由過濾分離產(chǎn)物。將產(chǎn)物用甲苯(19kg)洗滌，在減壓下試驗(yàn)，并獲得26.6kg(81％產(chǎn)率)棕色產(chǎn)物。

實(shí)施例5：步驟a5：3-(芐基氧基)-6-(4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(6)：

將8.6g化合物5懸浮于55mlthf中，并添加1.4g1%pt/0.2%fe/c/4ml水。將該混合物加熱至45℃，并在3巴氫壓下氫化30分鐘。將催化劑濾出并用thf洗滌兩次。經(jīng)由蒸餾移除thf，并向反應(yīng)混合物中添加65ml異丙醇/水1/1。經(jīng)由蒸餾移除殘留了thf的溶劑，并添加86ml異丙醇/水1/1。將該懸浮液攪拌1小時，過濾，用異丙醇/水1/1洗滌兩次，并在減壓下干燥，以獲得7.8g(99％產(chǎn)率)白色固體。

實(shí)施例6a：步驟a6：8-(芐基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(7)：方法a

將10g的6懸浮于65ml乙腈中，并添加6.1ml三乙胺。在5-10℃下，經(jīng)1小時添加8.4ml在乙腈中的50％氰化溴，并繼續(xù)攪拌1小時。添加86ml2%naoh，并將該反應(yīng)混合物加熱至45℃并攪拌1小時。將該懸浮液冷卻至10℃，過濾并用水/丙酮80/20洗滌。為了進(jìn)一步改進(jìn)材料的質(zhì)量，在20-25℃下將濕產(chǎn)物于50ml甲苯中攪拌。將產(chǎn)物濾出，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。以這種方式，分離8.8g(81％產(chǎn)率)作為白色固體的7。

實(shí)施例6b：步驟a6：8-(芐基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(8)：方法b

將20kg化合物6在20℃下溶解于218kg二氯甲烷中，并將該混合物冷卻至5℃。在該溫度下，向該反應(yīng)混合物中在15分鐘內(nèi)添加23.2kg三乙胺，隨后在60分鐘內(nèi)添加25.2kg氰化溴(在二氯甲烷中3m)。在22℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)濃縮，并在減壓下移除188kg溶劑。添加丙酮(40kg)和水(50kg)，并經(jīng)由蒸餾再移除100kg溶劑。添加丙酮(40kg)和水(150kg)，并在36℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。冷卻至2℃后，將該懸浮液攪拌30分鐘，分離，用80kg冷水洗滌并在減壓下試驗(yàn)。用該工序，獲得20.7kg(95％產(chǎn)率)灰白色產(chǎn)物。

實(shí)施例7a：步驟a7：方法a：5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(8)的制備：

將2kg8-(芐基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、203g5％炭載鈀(50％水潤濕的)和31.8kgn,n-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下在3巴氫氣下攪拌18小時。將混合物過濾，并將殘余物用7.5kgn,n-二甲基甲酰胺洗滌。將濾液(38.2kg)在真空中濃縮(收集并丟棄約27l餾出物)。將剩余的混合物在1小時內(nèi)從50℃冷卻至22℃，在該冷卻階段期間，在30分鐘內(nèi)添加14.4kg水。將所得懸浮液在22℃下攪拌1小時，然后過濾。將收集的固體用水洗滌并在真空中干燥，以獲得0.94kg(65％)。

實(shí)施例7b：步驟a7方法b：5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(8)的制備：

將222.8g三氟乙酸添加至600g8-(芐基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺和2850gdmf的混合物中。添加18g5％炭載鈀(50％水潤濕的)。將該混合物在3巴氫氣下攪拌過夜。通過過濾移除催化劑并用570gdmf洗滌。將濾液在真空中濃縮(收集并丟棄432g餾出物)。在2小時內(nèi)添加4095ml的0.5m氫氧化鈉水溶液。將所得懸浮液攪拌過夜。使用離心機(jī)分離產(chǎn)物。將收集的固體用水洗滌。分離的材料(480.2g；含有約25w%水)可以直接用于下一步驟(實(shí)施例8b)。

實(shí)施例8a：步驟a8：方法a：7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(9)的制備：

將2.5kg碳酸鉀添加至1.4kg5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇、14l正丁醇、1.4ln,n-二甲基甲酰胺和1.4l水的混合物中。添加1.57kg4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽。將所得懸浮液加熱至90℃，并在該溫度下攪拌5小時。將該混合物冷卻至室溫。在50℃下添加8.4kg水。在室溫下將該混合物攪拌15分鐘。相分離后，用12l正丁醇萃取水相。將合并的有機(jī)相在真空中濃縮至約11l的體積。在50℃下添加10.7l叔丁基甲基醚。將所得混合物在2小時內(nèi)冷卻至0℃，并在該溫度下攪拌1小時。將該懸浮液過濾，并將收集的固體用叔丁基甲基醚洗滌并干燥，以得到1.85kg(86％)。

將分離的1.85kg與額外的0.85kg根據(jù)相同方法產(chǎn)生的材料合并。添加10.8l水，并將該混合物加熱至60℃。將該混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然后在30分鐘內(nèi)冷卻至45℃，然后在1小時內(nèi)冷卻至0℃。將該懸浮液在0℃下攪拌2小時，然后過濾。將固體用冷水洗滌并干燥以獲得2.5kg。

hplc:固定相:kinetexc18(150mm,3.0mmid,2.6μm粒徑):流動相a:0.5ml三氟乙酸/1l水;流動相b:0.5ml三氟乙酸/l乙腈;在256nm的uv檢測;箱溫度:40℃;注射體積:2.0μl;流速1.0ml/min;4個步驟中的線性梯度:0%b->6%b(20min),6%b->16%b(5min),16%b->28%b(5min),28%b->80%b(4min),在80%b的保留時間4分鐘;純度:>99.5%(rt=11.0min),相關(guān)的潛在副產(chǎn)物:降解產(chǎn)物1，rrt(相對保留時間)為0.60(6.6min)通常<0.05%,5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇rrt0.71(7.8min):通常<0.05%，降解產(chǎn)物2rrt1.31(14.4min):通常<0.05%,7-甲氧基-5-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]氨基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇rrt1.39(15.3min):通常<0.05%,9-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺rrt1.43(15.7min):通常<0.05%，降解產(chǎn)物3rrt1.49(16.4min):通常<0.05%,7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-n-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺rrt1.51(16.7min):通常<0.10%,8-(芐基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺rrt2.56(28.2min):通常<0.05%,8-(芐基氧基)-7-甲氧基-n-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺rrt2.59(28.5min):通常<0.05%。

實(shí)施例8b：:步驟a8(方法b)：7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(9)的制備：

將13.53g5-氨基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(含有約26w％水)懸浮于110g正丁醇中。將該混合物在真空中濃縮(收集并丟棄13.5g餾出物)。添加17.9g碳酸鉀和11.2g4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽。將所得混合物加熱至90℃，并在該溫度下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至50℃，并添加70g水。分離各層。將有機(jī)層在真空中濃縮(收集并丟棄54g餾出物)。在65℃下添加90g叔丁基甲基醚。將所得混合物冷卻至0℃。將該混合物過濾，并將收集的固體用叔丁基甲基醚洗滌，然后在真空中干燥，以得到13.4g(86％)。

將13.1g分離的材料懸浮于65.7g水中。將該混合物加熱至60℃。將所得溶液緩慢冷卻至0℃。將沉淀的固體通過過濾分離，用水洗滌并在真空中干燥，以得到12.0g(92％)。

實(shí)施例9：步驟a10：2-氨基嘧啶-5-甲酸(9b)的制備

將1kg3,3-二甲氧基丙酸甲酯溶解于7l的1,4-二噁烷中。添加1.58kg甲醇鈉溶液(30w%，于甲醇中)。將該混合物加熱至回流，并移除約4.9kg餾出液。將所得懸浮液冷卻至室溫，并添加0.5kg甲酸甲酯。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后添加0.71kg鹽酸胍，并在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流，并攪拌2小時。添加13.5l水，隨后添加0.72kg氫氧化鈉水溶液(45w%)。將該反應(yīng)混合物在回流下再加熱0.5小時，然后冷卻至50℃。添加0.92kg鹽酸水溶液(25w%)，直至達(dá)到ph6。添加晶種，并在50℃下再添加0.84kg鹽酸水溶液(25w%)，直至達(dá)到ph2。將該混合物冷卻至20℃并攪拌過夜。將該懸浮液過濾，用水將收集的固體洗滌兩次，然后用甲醇洗滌兩次，獲得0.61kg(65%)。

將根據(jù)上文工序產(chǎn)生的四批合并(總共2.42kg)。添加12l乙醇，并將所得懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。將該混合物過濾。用乙醇洗滌收集的固體并在真空中干燥以獲得2.38kg。

向800g該物質(zhì)中添加2.5l二氯甲烷和4l水，隨后添加1375ml二環(huán)己胺。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘并過濾。丟棄收集的固體。分離濾液的各相，并丟棄有機(jī)相。將345ml氫氧化鈉水溶液(45w%)添加至水相。用2.5l乙酸乙酯萃取水相。分離各相并丟棄有機(jī)相。使用約500ml鹽酸(37w%)將水相的ph值調(diào)節(jié)至ph2。將該混合物過濾，并用水洗滌收集的固體并干燥，獲得405g。

將該405g與相當(dāng)品質(zhì)的第二批(152g)合并。添加2l乙酸乙酯和6l水，隨后添加480ml氫氧化鈉水溶液(45w%)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。分離各相。用約770ml鹽酸水溶液(37w%)將水相的ph調(diào)節(jié)至ph2。將該混合物過濾，并用水洗滌收集的固體并干燥，以獲得535g。

實(shí)施例10：步驟a9：copanlisib(10)的制備

將1250g7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、20.3kgn,n-二甲基甲酰胺、531g2-氨基嘧啶-5-甲酸、425gn,n-二甲基氨基吡啶和1000gn-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合物在室溫下攪拌17小時。將該反應(yīng)混合物過濾。將收集的固體用n,n-二甲基甲酰胺洗滌，然后用乙醇洗滌，并在50℃下干燥，以得到1.6kg(96％)。將分離的材料直接轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。

實(shí)施例11：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備

向1.6kgcopanlisib和4.8kg水的混合物中添加684g鹽酸水溶液(32w％)，同時保持溫度在20至25℃之間，直至達(dá)到3至4的ph。將所得混合物攪拌10分鐘，并檢查ph(ph3.5)。將該混合物過濾，并將濾餅用0.36kg水洗滌。將109g鹽酸水溶液添加至濾液，直至ph為1.8至2.0。將該混合物攪拌30分鐘，并檢查ph(ph1.9)。在20至25℃下，在5小時內(nèi)緩慢添加7.6kg乙醇，20分鐘后暫停添加1小時，此時開始結(jié)晶。乙醇完全添加后，將所得懸浮液攪拌1小時。過濾該懸浮液。將收集的固體用乙醇-水混合物洗滌，最后用乙醇洗滌，然后在真空中干燥，以得到1.57kgcopansilib二鹽酸鹽(85％)。

hplc:固定相:kinetexc18(150mm,3.0mmid,2.6μm粒徑):流動相a:2.0ml三氟乙酸/1l水;流動相b:2.0ml三氟乙酸/l乙腈;在254nm(在1分鐘后切換至282nm)的uv檢測;箱溫度:60℃;注射體積:2.0μl;流速1.7ml/min;2個步驟中在1分鐘等度運(yùn)行后的線性梯度:0%b->18%b(9min),18%b->80%b(2.5min),在80％b的保持時間2.5分鐘;純度:>99.8%(rt=6.1min),相關(guān)的潛在副產(chǎn)物:2-氨基嘧啶-5-甲酸，rrt(相對保留時間)為0.10(0.6min)，通常<0.01%,4-二甲基氨基嘧啶rrt0.26(1.6min):通常<0.01%,7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺rrt0.40(2.4min):通常<0.03%,副產(chǎn)物1rrt0.93(5.7min):通常<0.05%,副產(chǎn)物6rrt1.04(6.4min):通常<0.05%,2-氨基-n-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺rrt1.12(6.9min):通常<0.10%,2-氨基嘧啶-5-甲酸5-{[(2-氨基嘧啶-5-基)羰基]氨基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基酯rrt1.41(8.6min):通常<0.01%。

實(shí)施例12：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備的進(jìn)一步的實(shí)例

將99ml鹽酸(37w％)在24-30℃下添加至300gcopanlisib和1450ml水的混合物中，并在30℃下攪拌10分鐘。將該混合物過濾，并將過濾殘余物用25ml水洗滌兩次。在室溫下在18分鐘內(nèi)將6.0l乙醇添加至濾液中。將所得懸浮液加熱至76℃，并在76-78℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻至22℃，并在該溫度下攪拌1小時。將該懸浮液過濾，并將收集的固體用120ml水和480ml乙醇的混合物洗滌。將該懸浮液過濾，并將收集的晶體在40℃下在真空中干燥，以得到295g作為水合物ii的copanlisib二鹽酸鹽。

水(karl-fisher)：7.9%

氯化物(離子色譜法)：11.7%

xrpd：水合物ii

測量條件：

掃描軸2θ-ω

開始位置[°2θ]2.0000

結(jié)束位置[°2θ]37.9900

k-α1[?]1.54060

發(fā)生器環(huán)境35ma,45kv

衍射儀類型透射衍射儀

入射波束單色器是

旋轉(zhuǎn)否

x-射線衍射圖在圖1中給出。

實(shí)施例13：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備的進(jìn)一步的實(shí)例

將9.10g鹽酸(25w％)添加至15gcopanlisib于37.5g水中的混合物中。將該混合物攪拌10分鐘，并過濾。將過濾殘余物用7.0g水洗滌。在40℃下在1小時內(nèi)將濾液添加至70.6g乙醇中。使用額外的2.0g水來沖洗添加設(shè)備。將所得懸浮液在1小時內(nèi)冷卻至23℃，并在該溫度下攪拌1小時。將該懸浮液過濾，并將收集的晶體用17.9g乙醇和7.5g水的混合物洗滌兩次，然后進(jìn)行空氣干燥，以得到17.0g作為水合物ii的copanlisib二鹽酸鹽。

通過hplc的純度：99.9%，<0.06%2-氨基-n-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺

干燥失重(120℃，30分鐘)：12.9w%

乙醇(頂空-gc)：<0.1%

xrpd：水合物ii

測量條件：

注釋配置=反射-透射旋轉(zhuǎn)器臺，

掃描軸gonio

開始位置[°2θ]2.0066

結(jié)束位置[°2θ]37.9906

陽極材料cu

k-α1[?]1.54060

k-α2[?]1.54443

k-β[?]1.39225

k-a2/k-a1比率0.50000

發(fā)生器環(huán)境40ma,40kv

入射波束單色器聚焦x-射線鏡

旋轉(zhuǎn)是

x-射線衍射圖在圖2中給出。

實(shí)施例14：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備的進(jìn)一步的實(shí)例

將17gcopanlisib二鹽酸鹽溶解于66g水中。在40℃下在1小時內(nèi)將澄清溶液添加至127.5g乙醇中。用2g水沖洗添加設(shè)備。將該混合物在40℃下攪拌30分鐘，然后在3小時內(nèi)冷卻至0℃。過濾該懸浮液。將收集的晶體用20ml3:1乙醇:水-混合物(v/v)洗滌三次，然后進(jìn)行空氣干燥，以得到15.8g作為水合物ii的copanlisib二鹽酸鹽。

通過hplc的純度：99.9%，0.06%2-氨基-n-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺

質(zhì)量損失(熱重分析)：12.3w%

水(karl-fisher)：12.0w%

乙醇(頂空-gc)：<0.1%

xrpd：水合物ii

測量條件：

注釋掃描2-80trans(stoe-金屬板小槽)

掃描軸gonio

開始位置[°2θ]2.0066

結(jié)束位置[°2θ]37.9906

陽極材料cu

k-α1[?]1.54060

k-α2[?]1.54443

k-β[?]1.39225

k-a2/k-a1比率0.50000

發(fā)生器環(huán)境40ma,40kv

入射波束單色器聚焦x-射線鏡

旋轉(zhuǎn)是

x-射線衍射圖在圖3中給出。

實(shí)施例15：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備的進(jìn)一步的實(shí)例

在最高30℃下將7.3g鹽酸添加至12gcopanlisib和33g水的混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15分鐘，并過濾。將過濾殘余物用6g水洗滌。在23℃下在1小時內(nèi)將11.5g乙醇添加至濾液中。完成添加后，將該混合物在23℃下攪拌1小時。用3小時將額外的59g乙醇添加至該混合物中。完成添加后，將該混合物在23℃下攪拌1小時。過濾所得的懸浮液。將收集的晶體用11.9g乙醇和5.0g水的混合物洗滌三次，并進(jìn)行空氣干燥，以得到14.2g作為水合物i的copanlisib二鹽酸鹽。

通過hplc的純度：>99.8%；<0.05%2-氨基-n-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺

質(zhì)量損失(熱重分析)：14.5w%

水(karl-fisher)：14.1%

乙醇(頂空-gc)：<0.1%

氯化物(離子色譜法)：11.9%

xrpd：水合物i

測量條件：

注釋配置=反射-透射旋轉(zhuǎn)器臺，

原始數(shù)據(jù)來源xrd測量(*.xrdml)

掃描軸gonio

開始位置[°2θ]2.0066

結(jié)束位置[°2θ]37.9906

陽極材料cu

k-α1[?]1.54060

k-α2[?]1.54443

k-β[?]1.39225

k-a2/k-a1比率0.50000

發(fā)生器環(huán)境40ma,40kv

入射波束單色器聚焦x-射線鏡

旋轉(zhuǎn)是

x-射線衍射圖在圖4中給出。

實(shí)施例16：步驟a11：copanlisib二鹽酸鹽(11)的制備的進(jìn)一步的實(shí)例

在28℃的最高溫度下，將9.1kg鹽酸(25w％)添加到14.7kgcopanlisib和41.9kg水的混合物中。將所得混合物在23℃下攪拌80分鐘，直至形成澄清溶液。將該溶液轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)容器，并用6kg水沖洗轉(zhuǎn)移管線。在23℃下在70分鐘內(nèi)緩慢添加14.1kg乙醇。完成添加乙醇后，將該混合物在23℃下攪拌1小時。在23℃下在3.5小時內(nèi)緩慢添加額外的72.3kg乙醇，并將所得混合物在該溫度下攪拌1小時。將該懸浮液過濾，并將收集的固體用31kg乙醇-水混合物(2.4:1(w/w))洗滌兩次。將產(chǎn)物用40℃的最高夾套溫度在真空中干燥3.5小時，以得到15.0kg作為水合物i的copanlisib二鹽酸鹽。

通過hplc的純度：>99.9%；<0.05%2-氨基-n-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺

干燥失重：14.7w%

氯化物(滴定)：10.8%

水(karl-fisher)：14%

xrpd：水合物i

測量條件：

掃描軸gonio

開始位置[°2θ]2.0066

結(jié)束位置[°2θ]37.9906

陽極材料cu

k-α1[?]1.54060

k-α2[?]1.54443

k-β[?]1.39225

k-a2/k-a1比率0.50000

發(fā)生器環(huán)境40ma,40kv

入射波束單色器聚焦x-射線鏡

旋轉(zhuǎn)是

x-射線衍射圖在圖5中給出。

xrpd(表)