一種基于多壁碳納米管的藥劑及其制備方法
【專利摘要】一種基于多壁碳納米管的藥劑及其制備方法，涉及一種藥劑。基于多壁碳納米管的藥劑包括載體、水溶性藥物層和聚多巴胺膜，水溶性藥物層包裹在載體表面，聚多巴胺膜包裹在水溶性藥物層表面，載體為多壁碳納米管。將羥基化多壁碳納米管溶解在超純水中，超聲分散，得羥基化多壁碳納米管分散液；將水溶性藥物溶解在超純水中得藥物溶液；將藥物溶液加入羥基化多壁碳納米管分散液中得混合液；在混合液中加入多巴胺鹽酸鹽，反應(yīng)后得反應(yīng)液；在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液，反應(yīng)后，離心，得沉淀物，將沉淀物再離心洗滌，干燥后即得基于多壁碳納米管的藥劑。穩(wěn)定性好、生物相容性佳且載藥量高，通過改變藥物的濃度，可制得具有不同藥物裝載量的載藥材料。
【專利說明】一種基于多壁碳納米管的藥劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥劑，尤其是涉及一種基于多壁碳納米管的藥劑及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 鹽酸阿糖胞苷、鹽酸吉西他濱、博來霉素等抗癌藥物都是水溶性藥物，難于通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)胞(K.Ruckmani, B.Jayakar, S.K.Ghosal.Nonionic SurfactantVesicles (Niosomes) of Cytarabine Hydrochloride for Effective Treatment ofLeukemias-Encapsulation, Storage, and In Vitro Release[J].Drug Development andIndustrial Pharmacy，2000，26⑵:217 - 222)，因此需要解決這一問題以提高這類藥物的抗癌療效，而納米材料由于增強(qiáng)的EPR效應(yīng)，易于在腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，因此可以作為載體運送水溶性抗癌藥物(溫濤，賈濤，等.納米載體藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報ActaPharmaceutica Sinica,2003,38(3):236-240)。
[0003]多壁碳納米管是一種管狀的碳材料，由于其具有大的表面積、易改性的表面以及獨特的物理性質(zhì)，而被廣泛用作藥物、蛋白質(zhì)、DNA等生物分子的載體。但要實現(xiàn)多壁碳納米管在抗癌藥物載體方面的應(yīng)用，仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如載藥量低、水中分散性差，生物相容性有待進(jìn)一步改善等。目前，常采用共價和非共價修飾方式對多壁碳納米管表面進(jìn)行修飾以解決其穩(wěn)定性及生物相容性問題(Zhuang Liu, Scott Tabakman, Kevin Welsher,and Hongjie Da1.Carbon Nanotubes in Biology and Medicine:1n vitro and in vivoDetection [J], Imaging and Drug Delivery.Nano Res, 2009, 2:85-120),但是，此類修飾步驟不僅較為繁瑣，還可能對多壁碳納米管的結(jié)構(gòu)及性能造成破壞，因此，發(fā)展一種制備方法簡單且具有高載藥量的基于多壁碳納米管的藥劑具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種基于多壁碳納米管的藥劑及其制備方法。
[0005]所述基于多壁碳納米管的藥劑包括載體、水溶性藥物層和聚多巴胺膜，所述水溶性藥物層包裹在載體表面，聚多巴胺膜包裹在水溶性藥物層表面，所述載體為多壁碳納米管。
[0006]所述多壁碳納米管可選自羥基化多壁碳納米管等，多壁碳納米管的直徑可為5~20nm，長度可為0.1~5 μ m ;羥基化多壁碳納米管的羥基的百分質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為2%~6 %。
[0007]所述水溶性藥物可選自鹽酸阿糖胞苷、鹽酸吉西他濱和博來霉素等中的一種，水溶性藥物的濃度可為10~30mg/ml。
[0008]所述聚多巴胺膜的厚度可為2~10nm。
[0009]所述基于多壁碳納米管的藥劑的制備方法，包括以下步驟:
[0010]I)將羥基化多壁碳納米管溶解在超純水中，再超聲分散，得羥基化多壁碳納米管分散液；
[0011 ] 2)將水溶性藥物溶解在超純水中，得到藥物溶液；[0012]3)將步驟2)得到的藥物溶液加入步驟I)得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液；
[0013]4)在混合液中加入多巴胺鹽酸鹽，反應(yīng)后得反應(yīng)液；
[0014]5)在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液，反應(yīng)后，離心，得沉淀物，將沉淀物再離心洗滌，干燥后，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0015]在步驟I)中，所述羥基化多壁碳納米管與超純水的配比可為(I~6)mg: (I~10)ml，其中，羥基化多壁碳納米管以質(zhì)量計算，超純水以體積計算；所述超聲分散的時間可為lh。
[0016]在步驟4)中，所述多巴胺鹽酸鹽的加入量為2~Smg ;所述反應(yīng)的時間可為20~60mino
[0017]在步驟5)中，所述在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液的條件可為:將反應(yīng)液升溫至45~65°C，攪拌中加入8~35 μ I濃度為0.8~1.2mol/L的氫氧化鈉溶液后，控制反應(yīng)液的PH值為8~11 ;所述反應(yīng)的時間可為10~30h ;所述洗滌可洗滌至少2次；所述干燥可采用冷凍干燥。
[0018]本發(fā)明通過多巴胺自聚成聚多巴胺的同時將水溶性藥物包裹在單壁碳納米管表面，得到穩(wěn)定性好、生物相容性佳且載藥量高的藥劑。通過改變藥物的濃度，可制得具有不同藥物裝載量的載藥材料，并達(dá)到藥物緩釋的效果。
[0019]本發(fā)明利用 多壁碳納米管作為藥物載體的優(yōu)點及多巴胺通過簡單的自聚合反應(yīng)可以形成聚多巴胺的特點，在水溶液中，經(jīng)過簡單的反應(yīng)條件，將水溶性藥物包裹在多壁碳納米管的表面，得到理想的藥劑。多壁碳納米管大的表面積，保證了高的載藥量，同時引入的聚多巴胺膜是一種仿生膜，具有很好的生物相容性，在不破壞多壁碳納米管結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的前提下，又很好的改善了其相容性問題，而且聚多巴胺表面含有大量的親水基團(tuán)，又極大的提高了羥基化多壁碳納米管的水溶性。本發(fā)明制備的基于多壁碳納米管的藥劑將羥基化多壁碳納米管和聚多巴胺的優(yōu)點結(jié)合起來，方法簡便，制備出一種非常理想的藥劑，可應(yīng)用于抗癌藥物的裝載與釋放。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1是本發(fā)明實施例2所制備的基于多壁碳納米管的藥劑的透射電鏡圖。
[0021]圖2是本發(fā)明實施例3所制備的基于多壁碳納米管的藥劑的紫外可見吸收光譜圖。
[0022]圖3是本發(fā)明實施例3~5鹽酸阿糖胞苷濃度對載藥材料裝載藥物量的影響曲線。
[0023]圖4是本發(fā)明實施例3的鹽酸阿糖胞苷釋放曲線。
【具體實施方式】
[0024]下面結(jié)合具體實施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0025]實施例1
[0026](I)將Img羥基含量為2%、直徑為5nm、長度為0.1 μ m的羥基化多壁碳納米管溶解在Iml的超純水中，超聲分散Ih ；[0027](2)將IOmg鹽酸吉西他濱溶解在Iml超純水中，得到10mg/ml的藥物溶液；
[0028](3)將步驟⑵得到的藥物溶液加入步驟⑴得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；
[0029](4)向混合液中加入2mg多巴胺鹽酸鹽，室溫下繼續(xù)攪拌20min，得反應(yīng)液；
[0030](5)將反應(yīng)液升溫至45°C，攪拌中加入8 μ I濃度為0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為8，反應(yīng)IOh;
[0031](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0032]實施例2
[0033](1)將3mg羥基含量為3%、直徑為5nm、長度為I μ m的羥基化多壁碳納米管溶解在2ml的超純水中，超聲分散Ih ；
[0034](2)將40mg鹽酸阿糖胞苷溶解在2ml超純水中，得到20mg/ml的藥物溶液；
[0035](3)將步驟⑵得到的藥物溶液加入步驟⑴得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；
[0036](4)向混合液中加入4mg多巴胺鹽酸鹽，室溫下繼續(xù)攪拌30min，得反應(yīng)液；
[0037](5)將反應(yīng)液升溫至50°C，攪拌中加入15 μ I濃度為1.0moI/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為9，反應(yīng)15h;
[0038](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0039]本實施例所制備的基于多壁碳納米管的藥劑的透射電鏡圖參見圖1。
[0040]實施例3
[0041](I)將5mg羥基含量為4%、直徑為15nm、長度為0.5 μ m的羥基化多壁碳納米管溶解在5ml的超純水中，超聲分散Ih ；
[0042](2)將150mg鹽酸阿糖胞苷溶解在5ml超純水中，得到30mg/ml的藥物溶液；
[0043](3)將步驟(2)得到的藥物溶液加入步驟(1)得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；
[0044](4)向混合液中加入5mg多巴胺鹽酸鹽,室溫下繼續(xù)攪拌40min,得反應(yīng)液；
[0045](5)將反應(yīng)液升溫至60°C，攪拌中加入25 μ I濃度為1.0moI/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為10，反應(yīng)24h ；
[0046](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0047]本實施例所制備的基于多壁碳納米管的藥劑的紫外可見吸收光譜圖參見圖2。
[0048]本實施例3的鹽酸阿糖胞苷釋放曲線參見圖4。
[0049]實施例4
[0050](I)將5mg羥基含量為4%、直徑為15nm、長度為0.5 μ m的羥基化多壁碳納米管溶解在5ml的超純水中，超聲分散Ih ；
[0051](2)將IOOmg鹽酸阿糖胞苷溶解在5ml超純水中，得到20mg/ml的藥物溶液；
[0052](3)將步驟⑵得到的藥物溶液加入步驟⑴得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；[0053](4)向混合液中加入5mg多巴胺鹽酸鹽，室溫下繼續(xù)攪拌40min，得反應(yīng)液；
[0054](5)將反應(yīng)液升溫至60°C，攪拌中加入25 μ I濃度為1.0moI/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為10，反應(yīng)24h ；
[0055](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0056]實施例5
[0057](I)將5mg羥基含量為4%、直徑為15nm、長度為0.5 μ m的羥基化多壁碳納米管溶解在5ml的超純水中，超聲分散Ih ；
[0058](2)將50mg鹽酸阿糖胞苷溶解在5ml超純水中，得到10mg/ml的藥物溶液；
[0059](3)將步驟⑵得到的藥物溶液加入步驟⑴得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；[0060](4)向混合液中加入5mg多巴胺鹽酸鹽,室溫下繼續(xù)攪拌40min,得反應(yīng)液；
[0061](5)將反應(yīng)液升溫至60°C，攪拌中加入25 μ I濃度為1.0moI/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為10，反應(yīng)24h ；
[0062](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0063]實施例3~5鹽酸阿糖胞苷濃度對載藥材料裝載藥物量的影響曲線參見圖3。
[0064]實施例6
[0065](I)將6mg羥基含量為6%、直徑為20nm、長度為5μπι的羥基化多壁碳納米管溶解在IOml的超純水中，超聲分散Ih ；
[0066](2)將IOOmg博來霉素溶解在5ml超純水中，得到20mg/ml的藥物溶液；
[0067](3)將步驟⑵得到的藥物溶液加入步驟⑴得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液，攪拌Ih ；
[0068](4)向混合液中加入8mg多巴胺鹽酸鹽,室溫下繼續(xù)攪拌60min,得反應(yīng)液；
[0069](5)將反應(yīng)液升溫至65°C，攪拌中加入35 μ I濃度為1.2mol/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH約為11，反應(yīng)30h ;
[0070](6)反應(yīng)結(jié)束后，離心，得沉淀物，將沉淀物離心洗滌多次，冷凍干燥，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
[0071 ] 本發(fā)明將羥基化多壁碳納米管分散在水中，加入水溶性藥物水溶液，得混合液，再加入多巴胺鹽酸鹽，攪拌中加入氫氧化鈉溶液，在多巴胺于羥基化多壁碳納米管表面自聚成聚多巴胺膜的同時實現(xiàn)藥物的同步裝載。本發(fā)明制備方法簡便，制得的藥劑具有良好的水溶液分散性及生物相容性，載藥量高，可實現(xiàn)藥物緩釋效果。
【權(quán)利要求】
1.一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于包括載體、水溶性藥物層和聚多巴胺膜，所述水溶性藥物層包裹在載體表面，聚多巴胺膜包裹在水溶性藥物層表面，所述載體為多壁碳納米管。
2.如權(quán)利要求1所述一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于所述多壁碳納米管選自羥基化多壁碳納米管；所述多壁碳納米管的直徑可為5~20nm，長度可為0.1~5 μ m。
3.如權(quán)利要求2所述一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于所述羥基化多壁碳納米管的羥基的百分質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%~6%。
4.如權(quán)利要求1所述一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于所述水溶性藥物選自鹽酸阿糖胞苷、鹽酸吉西他濱和博來霉素中的一種。
5.如權(quán)利要求1或4所述一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于所述水溶性藥物的濃度為10~30mg/ml。
6.如權(quán)利要求1所述一種基于多壁碳納米管的藥劑，其特征在于所述聚多巴胺膜的厚度為2~IOnm0
7.如權(quán)利要求1所述一種基于多壁碳納米管的藥劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)將羥基化多壁碳納米管溶解在超純水中，再超聲分散，得羥基化多壁碳納米管分散液； 2)將水溶性藥物溶解在超純水中，得到藥物溶液； 3)將步驟2)得到的藥物溶液加入步驟I)得到的羥基化多壁碳納米管分散液中，得混合液； 4)在混合液中加入多巴胺鹽酸鹽，反應(yīng)后得反應(yīng)液； 5)在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液，反應(yīng)后，離心，得沉淀物，將沉淀物再離心洗滌，干燥后，即得基于多壁碳納米管的藥劑。
8.如權(quán)利要求7所述一種基于多壁碳納米管的藥劑的制備方法，其特征在于在步驟I)中，所述羥基化多壁碳納米管與超純水的配比為(I~6)mg: (I~10)ml，其中，羥基化多壁碳納米管以質(zhì)量計算，超純水以體積計算；所述超聲分散的時間可為lh。
9.如權(quán)利要求7所述一種基于多壁碳納米管的藥劑的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述多巴胺鹽酸鹽的加入量為2~Smg ;所述反應(yīng)的時間可為20~60min。
10.如權(quán)利要求7所述一種基于多壁碳納米管的藥劑的制備方法，其特征在于在步驟5)中，所述在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液的條件為:將反應(yīng)液升溫至45~65°C，攪拌中加入8~35 μ I濃度為0.8~1.2mol/L的氫氧化鈉溶液后，控制反應(yīng)液的pH值為8~11 ;所述反應(yīng)的時間可為10~30h ;所述洗滌可洗滌至少2次；所述干燥可采用冷凍干燥。
【文檔編號】A61K47/34GK103920152SQ201410168591
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】石巍, 張馨元, 劉欣, 南旭, 劉慧娟, 孫亞楠, 葛東濤 申請人:廈門大學(xué)