本發(fā)明涉及雙(磺酰胺)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，及其作為用于治療和/或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的例如疼痛、炎癥和癌癥等的疾病、病癥或狀況的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：前列腺素代謝的調(diào)節(jié)是目前抗炎治療的中心。nsaids和cox-2抑制劑阻斷了環(huán)氧合酶的活性及其將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素h2(pgh2)的能力。pgh2隨后可經(jīng)由末端前列腺素合酶代謝為相應(yīng)的生物活性pgs，即pgi2、血栓素(tx)a2、pgd2、pgf2α和pge2。藥理學(xué)方法、遺傳學(xué)方法和中和抗體方法的組合表明了pge2在炎癥中的重要性。因此，pgh2經(jīng)由前列腺素e合酶(pges)向pge2的轉(zhuǎn)化可能代表在炎癥刺激傳播中的關(guān)鍵步驟。微粒體前列腺素e合酶-1(mpges-1)是在暴露于促炎刺激后的誘導(dǎo)型pges。mpges-1在外周和cns中通過炎癥來誘導(dǎo)，因此代表了急性和慢性炎性病癥的靶標。pge2是驅(qū)動炎性過程的主要前列腺素類。前列腺素類由磷脂酶(plas)釋放的花生四烯酸產(chǎn)生。花生四烯酸通過前列腺素h合酶(pgh合酶，環(huán)氧合酶)的作用轉(zhuǎn)化為pgh2，其為將pgh2轉(zhuǎn)化為促炎pge2的末端酶的mpges-1的底物。nsaids通過抑制環(huán)氧合酶來減少pge2，但同時減少了其它前列腺素類，這帶來了例如消化道潰瘍等副作用。mpges-1抑制劑對pge2的產(chǎn)生具有類似的作用，而不影響其它前列腺素類的形成，因此是更有利的途徑。通過在炎性疼痛的動物模型中阻斷pge2的形成已經(jīng)顯示出減輕的炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)(參見例如kojimaet.al,thejournalofimmunology2008,180(12):8361-8368；xuetal.,thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics2008,326(3):754-763)。骨關(guān)節(jié)炎是由導(dǎo)致水分損失的軟骨損失而引起的一個以上的關(guān)節(jié)的炎癥，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被認為是自身免疫起源的。在幾種關(guān)節(jié)炎的模型中，mpges-1的抑制導(dǎo)致減輕的炎癥和/或疼痛(kojimaetal.,fundamental&clinicalpharmacology2005,19(3):255-261)。在腹部主動脈瘤中，炎癥導(dǎo)致結(jié)締組織退化和平滑肌細胞凋亡，最終導(dǎo)致主動脈擴張和破裂。在缺乏mpges-1的動物中，已經(jīng)顯示出較慢的疾病進展和疾病嚴重(參見例如wangetal.,circulation2008,117(10):1302-1309)。數(shù)條證據(jù)表明pge2參與了惡性生長。pge2通過刺激細胞增殖和血管生成以及通過調(diào)節(jié)免疫抑制來促進多種不同類型的癌癥的腫瘤進展(參見例如menteretal.,internationaljournalofcellbiology2012；nakanishietal.,biochimie2010,92(6):660-664；kamataetal.,biomedicine&pharmacotherapy2010,64(6):409-416；bealesetal.,int.j.cancer2010,126(9):2247-2255)。為了支持pge2在致癌中的作用，小鼠中mpges-1的遺傳缺失抑制了腸內(nèi)腫瘤發(fā)生(nakanishietal.,cancerresearch2008,68(9):3251-3259)、肝癌發(fā)生(luetal.,oncogene2012,31(7):842-857)和骨癌(isonoetal.,lifesciences2011,88(15-16):693-700)。在人類中，mpges-1在例如結(jié)腸直腸癌(參見，例如etal.,journaloflipidresearch2006,47(5):1071-80)和非小細胞肺癌(nscls)(wangetal.,annalsofsurgicaloncology2006,13(9):1224-1234)等癌癥中也是上調(diào)的。肌炎是以肌無力和疲勞為特征的慢性肌肉病癥。促炎細胞因子和前列腺素類已經(jīng)牽涉于肌炎的發(fā)展。從患有肌炎的患者的骨骼肌組織中，已經(jīng)顯示出環(huán)氧合酶和mpges-1的增加，這表明mpges-1作為治療該狀況的靶標(參見例如korotkovaetal.,annalsoftherheumaticdiseases2008,67(11):1596-1602)。在動脈粥樣硬化中，脈管系統(tǒng)的炎癥導(dǎo)致動脈粥樣化的形成，最終可能發(fā)展到梗死。在患有頸動脈粥樣硬化的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mpges-1在斑塊區(qū)域中的增加(gómez-hernándezetal.,atherosclerosis2006,187(1):139-149)。在動脈粥樣硬化的動物模型中，發(fā)現(xiàn)缺乏mpges-1受體的小鼠顯示出延緩的動脈粥樣化形成以及伴隨的源自巨噬細胞的泡沫細胞的減少和血管平滑肌細胞的增加(參見，例如wangetal.,proceedingsofnationalacademyofsciences2006,103(39):14507-14512)和減輕的新生內(nèi)膜增生(wangetal.circulation2011,123(6):631-639)。經(jīng)由mpges-1產(chǎn)生的pge-2影響了呼吸暫停頻率的控制，而且mpges-1ko小鼠顯示出降低的對il-1誘導(dǎo)的缺氧癥的敏感性(hofstetteretal.,proceedingsofnationalacademyofsciences2007,104(23),9894-9899)。炎癥是阿爾茨海默病理學(xué)的一部分，而且在ad患者的神經(jīng)元組織中mpges-1水平較高(chaudhryetal.,alzheimer's&dementia2008,4(1):6-13)。在wo2007/042817、wo2008/129276、wo2008/129288、wo2009/064250、wo2009/064251、wo2009/082347和wo2010/132016中已經(jīng)提出了用于治療疼痛和炎性疾病的雙(磺酰胺)化合物。仍然需要具有改善的效力和改善的對pge2選擇性的化合物。需要具有減輕的副作用例如胃腸毒性和腎臟毒性等的化合物。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中：r1是h或-ch2oh；r2是h、鹵素、c1-4-烷基、氟-c1-4-烷基或-c≡c-r3；r3是h、c1-4-烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選被獨立地選自c1-4-烷基、鹵素、c1-4-烷氧基和氰基的一個以上的取代基取代；x是ch2、chf、cf2、o、s、so、so2、nh或nr4；和r4是c1-4烷基。新型雙(磺酰胺)化合物是微粒體前列腺素e合酶-1酶的選擇性抑制劑。認為該化合物通過選擇性地抑制促炎pge2而具有改善的效力和選擇性。認為本發(fā)明的化合物與常規(guī)的非甾體抗炎藥相比，會具有降低的與其它前列腺素的抑制相關(guān)的副作用。認為本發(fā)明的化合物具有降低的胃腸毒性和腎臟毒性。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h或-ch2oh；r2是h、鹵素、c1-4-烷基、氟-c1-4-烷基或-c≡c-r3；r3是c1-4-烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選地被一個以上的c1-4-烷基取代；x是ch2、chf、cf2、o、s、so、so2、nh或nr4；和r4是c1-4烷基。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h或-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是c1-4-烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選地被一個以上的c1-4-烷基取代；和x是ch2、cf2或o。一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h或-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是c1-4-烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選地被一個以上的c1-4-烷基取代；和x是cf2或o。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h或-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是cf2或o。一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h或-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是o。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是o。一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是h；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是cf2。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是cf2或o。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是-ch2oh；r2是溴、氯、氟、ch3、cf3或-c≡c-r3；r3是叔丁基、異丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基，其中苯基任選地被ch3基取代；和x是o。通過式(i)的化合物可以改善選擇性和/或效力，藉由r1和x上的取代基相對較短。一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r1是-ch2oh。式(i)的化合物，藉由r1是-ch2oh而具有良好的結(jié)合性。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中r2是氯。式(i)的化合物，藉由r2是氯而具有良好的結(jié)合性。另一個實施方案涉及式(i)的化合物，其中x是o。式(i)的化合物，藉由x是o而具有良好的結(jié)合性。本發(fā)明還涉及選自以下的任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-甲基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺；2-{[(2-{4-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺；2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-甲基苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺；2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-氟苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺；2-[({2-[4-(苯基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-(環(huán)丙基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-(環(huán)丁基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-{[(2-{4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺；2-[({2-[4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基-甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺；2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺，和2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺。這些化合物落入式(i)的化合物的范圍內(nèi)。應(yīng)當理解，除非另有說明，該化合物列表包括在如在與用途、藥物組合物或方法相關(guān)的實施方案中使用的措辭“式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽”之內(nèi)。本發(fā)明還涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況，例如疼痛、癌癥、炎癥、呼吸暫停、嬰兒猝死(sid)、動脈粥樣硬化、動脈瘤、高熱、肌炎、阿爾茨海默氏病、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)或癡呆。一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療中的用途。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療疼痛。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療急性或慢性疼痛、傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療傷害性疼痛。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防炎性疼痛、頭痛和肌肉骨骼疼痛。一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療癌癥。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療骨癌、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌或者良性或惡性腫瘤。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防和/或治療炎癥的用途。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療呼吸暫停、嬰兒猝死(sid)、動脈粥樣硬化、動脈瘤、高熱、肌炎、阿爾茨海默氏病或關(guān)節(jié)炎。另一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。一個實施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療中風(fēng)或癡呆。本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況，或者降低其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況的風(fēng)險的方法，其包括向有需要的哺乳動物，例如人，施用治療有效量的如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進一步涉及一種藥物組合物，其包含如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明還涉及如上定義的藥物組合物的制備方法，其包括將如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。一個實施方案涉及如上定義的藥物組合物在治療，或用于預(yù)防和/或治療其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性的疾病、病癥或狀況中的用途。此類疾病、病癥或狀況的實例如上所述。本發(fā)明還涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況的藥物中的用途。此類疾病、病癥或狀況的實例如上所述。本文定義的微粒體前列腺素e合酶-1活性相關(guān)的病理學(xué)的治療可以作為單一療法來應(yīng)用，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可涉及與本文提及的一種以上的疾病狀況有治療價值的常規(guī)療法的聯(lián)合治療。此類常規(guī)療法可以包括一種以上的以下類別的藥劑：乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認知和/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥。認知增強劑、記憶增強劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊(onepezil)(aricept)、加蘭他敏(galantamine)(reminyl或razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(exelon)、他克林(tacrine)(cognex)和美金剛(memantine)(namenda,axura或ebixa)。非典型抗精神病藥包括奧氮平(商品名為zyprexa)、阿立哌唑(商品名為abilify)、利培酮(商品名為risperdal)、喹硫平(商品名為seroquel)、氯氮平(商品名為clozaril)、齊拉西酮(商品名為geodon)和奧氮平/氟西汀(商品名為symbyax)。此類聯(lián)合治療可以通過單獨的治療組分的同時、順序或分開的劑量給藥的方式來實現(xiàn)。此類組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)另外的治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體或稀釋劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)選自由乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認知增強劑、記憶增強劑和非典型抗精神病藥組成的組的至少一種藥劑，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)選自由以下組成的組的至少一種藥劑：多奈哌齊(aricept)、加蘭他敏(reminyl或razadyne)、利凡斯的明(exelon)、他克林(cognex)和美金剛(namenda,axura或ebixa)。非典型抗精神病藥包括奧氮平(商品名為zyprexa)、阿立哌唑(商品名為abilify)、利培酮(商品名為risperdal)、喹硫平(商品名為seroquel)、氯氮平(商品名為clozaril)、齊拉西酮(商品名為geodon)和奧氮平/氟西汀(商品名為symbyax)，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。另外的常規(guī)化學(xué)療法或療法可以包括一種以上的以下類型的藥劑：(i)抗抑郁藥例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多慮平度洛西汀、艾薩孫南(elzasonan)、依他普侖、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、馬普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕羅西汀、苯乙肼、普羅替林、雷美替胺、瑞波西汀、羅巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫代尼索西汀、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮，曲米帕明和文拉法辛。(ii)非典型抗精神病藥例如喹硫平。(iii)抗精神病藥例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并異西地爾(benzisoxidil)、聯(lián)苯蘆諾、卡馬西平、氯氮平、氯丙嗪、脫苯扎平(debenzapine)、雙丙戊酸、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達嗪、奧氮平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、哌迷清、普魯氯嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普羅酮、舒立克隆、硫醚嗪、三氟啦嗪、三甲氧苯酰嗎啉、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平和齊拉西酮。(iv)抗焦慮藥例如阿奈螺酮、阿扎哌隆類、苯二氮卓類、巴比妥類如阿地唑侖、阿普唑侖、半拉西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑侖、丁螺環(huán)酮、氯硝西泮、氯氮利眠寧、環(huán)丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、眠爾通、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替馬西泮、三唑侖、烏達西泮和唑拉西泮。(v)抗驚厥藥例如酰胺咪嗪、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、盧非酰胺、托吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸和唑尼沙胺。(vi)阿爾茨海默氏病療法例如多奈哌齊、美金剛、利凡斯的明、加蘭他敏和他克林。(vii)帕金森氏病療法例如芐甲炔胺(deprenyl)、左旋多巴、羅平尼咯、米拉帕、maob抑制劑例如塞樂金和雷沙吉蘭、comp抑制劑例如tasmar、a-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、nmda拮抗劑、尼古丁受體激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑。(viii)偏頭痛療法例如阿莫曲坦、金剛烷胺、溴麥角隱亭、布他比妥、卡麥角林、二氯醛安替比林、二氫麥角胺、依來曲普坦、夫羅曲普坦、麥角乙脲、那拉曲坦、培高利特、苯噻啶、普拉克索、利扎曲普坦、羅匹尼羅、舒馬曲普坦、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)。(ix)中風(fēng)療法例如阿昔單抗、activase、nxy-059、胞磷膽堿、克羅奈汀、去氨普酶、瑞匹諾坦(repinotan)、氯吡格雷、依替巴肽、米諾環(huán)素和曲索羅地(traxoprodil)。(x)尿失禁療法例如達非那新、黃酮哌酯、奧昔布寧、丙哌維林、羅巴佐坦、索非那新和托特羅定。(xi)神經(jīng)性疼痛療法，包括例如利多卡因和辣椒素，以及抗驚厥藥例如加巴噴丁和普加巴林，以及抗抑郁藥例如度洛西汀、文拉法辛，阿密曲替林和氯米帕明。(xii)傷害性疼痛療法例如撲熱息痛；nsaids例如雙氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、奈丁美酮、美洛昔康和吡羅昔康；昔布類例如塞來昔布、艾托昔布、魯米昔布、羅非昔布、伐地昔布和帕瑞昔布；類罌粟堿例如嗎啡、羥可待酮、叔丁啡和曲馬多。(xiii)失眠療法，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、異戊巴比妥、苯佐他明、仲丁比妥、卡普脲、氯醛、氯哌喹酮、氯乙雙酯、環(huán)庚吡喹醇、乙氯維諾、依托咪酯、苯乙哌啶酮、哈拉西泮、羥嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、普羅米那、甲喹酮、咪達氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、普魯泊福、拉米替隆、羅來米特、三氯福司、司可巴比妥、扎來普隆和唑吡坦。(xiv)情緒穩(wěn)定劑，例如酰胺咪嗪、雙丙戊酸、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸和維拉帕米。此類組合產(chǎn)品采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在批準的劑量范圍和/或在公開的參考文獻中描述的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性化合物或化合物。具體實施方式本申請中闡述的定義旨在闡明整個本申請中使用的術(shù)語。術(shù)語“本文”是指全部申請。如本文所用的，單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“c1-4-烷基”，旨在包括具有1至4個碳原子的支化和直鏈飽和脂族烴基。c1-4-烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。如本文所用的，單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“c1-4-烷氧基”，是指通過氧原子與分子的剩余部分連接的c1-4-烷基。c1-4-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用的，單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“氟-c1-4-烷基”，旨在包括具有至少一個氟取代基并具有1至4個碳原子的支化和直鏈飽和脂族烴基。氟-c1-4-烷基的實例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基和三氟丁基。如本文所用的，單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“c3-7-環(huán)烷基”，表示環(huán)大小為3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烷基，并且包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。如本文所用的，單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”，旨在包括溴、氯、氟或碘。如本文所用的，術(shù)語“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不必發(fā)生，并且本說明書包括事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。如本文所用的，在本文中采用“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用的，短語“保護基團”是指保護潛在反應(yīng)性官能團免受不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時取代基。此類保護基的實例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。已經(jīng)廣泛地回顧了保護基團化學(xué)的領(lǐng)域(參見例如，jarowicki,k.；kocienski,p.perkintrans.1,2001,issue18,p.2109)。如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指公開的化合物的形式，其中母體化合物通過制備其酸鹽或堿鹽來進行改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于，例如胺等堿性殘基的無機或有機酸鹽；例如羧酸等酸性殘基的堿金屬或有機鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。此類常規(guī)的無毒鹽包括衍生自例如鹽酸等無機酸的那些。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部位的母體化合物合成。通常，此類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的適當?shù)膲A或酸，在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來制備；通常，使用諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質(zhì)。本發(fā)明中的各種化合物可以特定的幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明考慮了所有此類化合物，包括互變異構(gòu)體、r-和s-對映體、非對映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其它混合物，覆蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外的不對稱碳原子可以存在于例如烷基等取代基中。所有此類異構(gòu)體及其混合物旨在包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代原子的本發(fā)明的化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過拆分外消旋形式、通過由光學(xué)活性原料合成或使用光學(xué)活性試劑合成。當需要時，外消旋材料的分離可通過本領(lǐng)域已知的方法實現(xiàn)。除非具體指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，所有手性、非對映異構(gòu)體和外消旋形式旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所用的，“互變異構(gòu)體”是指存在于由氫原子的遷移導(dǎo)致的平衡中的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，在所得化合物同時具有酮和不飽和醇的性質(zhì)的情況下，發(fā)生酮-烯醇互變異構(gòu)。如本文所用的，短語“化合物或藥學(xué)上可接受的鹽”包括其水合物和溶劑化物。本說明書中描述的化合物和鹽可以是同位素標記的化合物(或“放射性標記的”)。在這種情況下，一個以上原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于典型地在自然界中發(fā)現(xiàn)(即天然發(fā)生)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？梢氲暮线m的同位素的實例包括2h(也寫作“d”氘)、3h(也寫作“t”氚)、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、18f、35s、36cl、82br、75br、76br、77br、123i、124i、125i和131i。使用的放射性核素將取決于該放射性標記的衍生物的具體應(yīng)用。例如，對于體外受體標記和競爭測定，引入3h或14c的化合物通常是有用的。對于放射成像應(yīng)用，11c或18f通常是有用的。在一些實施方案中，放射性核素為3h。在一些實施方案中，放射性核素為14c。在一些實施方案中，放射性核素為11c。并且在一些實施方案中，放射性核素為18f。本發(fā)明的化合物可口服給藥、胃腸外給藥、口腔給藥、陰道給藥、直腸給藥、吸入給藥、吹入給藥、舌下給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、局部給藥、鼻內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、胸內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、硬膜外給藥、鞘內(nèi)給藥、腦室內(nèi)給藥和通過注射入關(guān)節(jié)給藥。給藥的最佳劑量和頻率將取決于所治療的特定狀況及其嚴重程度；特定患者的年齡、性別、體型和重量、飲食和一般身體狀況；患者可能服用的其它藥物；給藥途徑；配方；以及醫(yī)生和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種其它因素。施用的化合物的量將隨所治療的患者而變化，并且將從每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重而變化。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從本公開和本領(lǐng)域的知識中容易地確定劑量。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定組合物中化合物和任選的添加劑、賦形劑和/或載體的量并以本發(fā)明的方法給藥。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種以上的物質(zhì)，其還可以充當稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可以是包封材料?；衔锏闹苽浔景l(fā)明的化合物可以通過下述方法制備為游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在以下對此類方法的描述中，應(yīng)當理解，在適當?shù)那闆r下，合適的保護基團將以有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的方式添加并且隨后從各種反應(yīng)物和中間體中除去。使用此類保護基團的常規(guī)方法以及合適的保護基團的實例例如描述于protectivegroupsinorganicsynthesisbyt.w.greene,p.g.mwutz,3rdedition,wiley-interscience,newyork,1999中。一般方法所用的全部溶劑均為分析級，且商購可得的無水溶劑常規(guī)地用于反應(yīng)。所用原料可從商業(yè)來源獲得，或根據(jù)文獻方法制備。室溫是指20-25℃。溶劑混合物組成以體積百分比或體積比給出。微波加熱在以2450mhz產(chǎn)生連續(xù)輻照的biotagecreator,initiator或smithsynthesizer單模式微波腔中進行。已知，微波(mw)可用于加熱反應(yīng)混合物。薄層色譜(tlc)在mercktlc板(硅膠60f254)上進行，并將斑點uv顯影。直相(straightphase)快速柱色譜(“快速色譜”)在merck硅膠60(0.040-0.063mm)上手動進行，或使用iscocompaniontm系統(tǒng)，使用rediseptm正相快速柱，使用指定的溶劑體系自動進行。相分離任選地在相分離器上進行。nmr在安裝有合適構(gòu)型的探針的400-600mhznmr光譜儀上記錄nmr光譜。除非另有說明，在室溫下記錄光譜?；瘜W(xué)位移以從tms(0.00ppm)的ppm向下和向上給出。在1h-nmr中使用以下參考信號：tmsδ0.00，或dmso-d6δ2.49，cd3odδ3.30，丙酮-d62.04或cdcl3δ7.25(除非另有說明)的殘留溶劑信號。共振的多重性表示為s、d、t、q、m、br和app，分別對應(yīng)于單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多峰，帶寬和明顯。在某些情況下，僅報告診斷信號。hplc、hplcms和lcms分析：高壓液相色譜(hplc)在反相(rp)柱上進行。使用例如流動相a(10mm的在5％ch3oh或5％ch3cn中的nh4oac(水溶液)，或0.1％nh3(水溶液)或0.1％甲酸(水溶液))和b(ch3oh)或ch3cn)，施加線性梯度。使用電噴霧離子化(esi+/-)和/或大氣壓化學(xué)離子化(apci+/-)在正離子和/或負離子模式下進行質(zhì)譜(ms)分析。gcfid和gcms分析：氣相色譜(gc)在裝配有質(zhì)譜儀(ms)或火焰離子化檢測器(fid)的gc上進行。ms離子源是電子沖擊(ei)或化學(xué)離子化(ci，反應(yīng)氣體甲烷)。為了分離，使用毛細管柱，例如db-5ms(j&wscientific)。施加線性溫度梯度。制備色譜：制備色譜在具有自動進樣器組合自動級份收集器(waters2767)、梯度泵(waters2525)、柱切換(waterscfo)和pda(waters2996)的watersfractionlynx系統(tǒng)上運行。柱；prepc810μmobdtm19×300mm，具有保護柱；prepmsc810μm19×10mmcartridge。以流速為20ml/min施加在b(100％mecn)中的a的梯度(95％0.1m的在milliq水和5％mecn中的nh4oac)，或a的梯度(95％0.1m的在milliq水和5％meoh中的nh4oac)，a(0.2％的在milliq水中的nh3)，或者b(100％meoh)中的a(0.2％的在milliq水中的甲酸)用于lc分離。用于分離異構(gòu)體的制備手性色譜在例如使用特定的柱和流動相體系的系統(tǒng)上運行。sfc分析：超臨界流體色譜(sfc)在直相柱上進行。使用流動相a(co2)和例如流動相b(meoh，etoh或ipa)施加等度流(isocraticflow)。直相hplc分析：高壓液相色譜(hplc)在直相柱上進行。使用例如流動相a(庚烷)和b(etoh或ipa)施加線性梯度或等度流。高分辨質(zhì)譜(hrms)：為了精確的質(zhì)量測量，hrms在裝配有l(wèi)ockspray源并連接到具有pda檢測器和acquityuplcbehc18柱的acquityuplc系統(tǒng)的waterssynapt-g2質(zhì)譜儀上進行。測量的質(zhì)量確認在3ppm以內(nèi)的元素組成。縮寫acn乙腈aq水性atm大氣壓boc叔丁氧羰基borax四硼酸二鈉或硼酸鈉或四硼酸鈉cbz芐氧基羰基cdi1,1'-羰基二咪唑dba二芐叉基丙酮dcm二氯甲烷dea二乙胺dibal-h二異丁基氫化鋁dipea二異丙基乙胺dmap4-二甲基氨基吡啶dme1,2-二甲氧基乙烷dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵et2o乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇eq.或equiv.當量h小時(s)hplc高效液相色譜ipa異丙醇lcms液相色譜質(zhì)譜lihmds雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰meoh甲醇min分鐘(s)ms質(zhì)譜mw微波(s)nh4oac乙酸銨nmr核磁共振ox氧化psi每平方英寸磅quant.定量rcm閉環(huán)復(fù)分解r.t.室溫，即16至25℃之間sat.飽和的sfc超臨界流體色譜tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tlc薄層色譜tmeda四甲基乙二胺uplc超高效液相色譜2-methf2-甲基四氫呋喃命名化合物：化合物已使用cambridgesoftmedchemelnv2.2或acd/name,版本10.0或10.06,或版本12.01,來自advancedchemistrydevelopment,inc.(acd/labs),torontoon,canada,www.acdlabs.com的軟件或lexichem,版本1.9,來自openeye的軟件來命名。一般方法方案1方案2方案3方案4方案5方案6方案7方案8方案9方案10實施例以下為本發(fā)明化合物的多個非限制性實施例。中間體1n-叔丁基-2-氟苯磺酰胺在室溫下將叔丁胺(0.99ml，9.42mmol)滴加到冷卻的(0℃)2-氟苯磺酰氯(0.50ml，3.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中1小時。添加水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.86g(99％收率)的標題化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm7.79-7.85(m,1h)7.75(s,1h)7.64-7.70(m,1h)7.38-7.44(m,1h)7.33-7.38(m,1h)1.11(s,9h)；ms(es-)m/z230[m-h]-。中間體2n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-2-氟苯磺酰胺(18g，78.01mmol)，甲磺酰胺(11.23g，118.10mmol)和碳酸鉀(16.28g，117.80mmol)在環(huán)丁砜(70ml)中的混合物在150℃下加熱72小時。添加水，并通過過濾除去所得固體。水相用鹽酸水溶液(2m)中和(ph～7.5)，并用乙酸乙酯萃取。有機相用水、水/鹽水(1:1)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫60％etoac的庚烷溶液純化，得到17.22g(72％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.11(s,9h)3.17(s,3h)7.32(s,1h)7.60-7.71(m,2h)7.89(d,j＝7.88hz,1h)8.01(s,1h)8.72(s,1h)；ms(es-)m/z305[m-h]-。中間體34-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛將溶解在無水n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中的4-溴-2-羥基苯甲醛(20.40g，101.49mmol)和咪唑(6.99g，102.68mmol)的溶液冷卻至0℃。添加叔丁基二甲基氯硅烷(18.57ml，102.24mmol)，隨著冰浴終止，使反應(yīng)混合物達到室溫。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分層，且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物在真空下保持過夜，得到32.7g標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.28-0.30(m,6h)0.98(s,9h)7.18-7.21(m,1h)7.34(dd,j＝8.35,1.42hz,1h)7.62(d,j＝8.20hz,1h)10.26(s,1h)。中間體42-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛標題化合物從4-氯-2-羥基苯甲醛(1.0g，6.39mmol)，咪唑(0.652g，9.58mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.43ml，7.66mmol)的dmf(15ml)溶液開始，按照中間體3的方法來制備。在室溫下攪拌72小時，然后濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜法使用25％etoac的庚烷溶液純化，得到1.1g(64％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.26-0.38(m,6h)1.03(s,10h)6.89(d,1h)7.04(dd,1h)7.76(d,1h)10.39(s,1h)。中間體52-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲醛標題化合物從4-氟-2-羥基苯甲醛(5g，19.66mmol)，叔丁基氯二甲基硅烷(3.26g，21.62mmol)和1h-咪唑(3.35g，49.14mmol)的乙腈(20ml)溶液開始，并且在室溫下攪拌過夜，按照中間體3的方法來制備。將混合物溶解在水中并使用hcl水溶液(2m)使其成酸性，用etoac萃取三次。合并的有機相用水洗滌，干燥并減壓濃縮，得到3.77g(58％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.26-0.36(m,6h)0.97-1.08(m,9h)6.58(dd,j＝10.25,2.36hz,1h)6.76(d,j＝2.21hz,1h)7.84(dd,j＝8.67,7.09hz,1h)10.36(s,1h)；ms(es-)m/z331,332,333[m-h]-。中間體62-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯甲醛標題化合物從2-羥基-4-甲基苯甲醛(5.62g，41.26mmol)，咪唑(2.95g，43.37mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.54g，43.39mmol)的無水n,n-二甲基甲酰胺(40ml)溶液開始，按照中間體3的方法來制備。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分層，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到10.10g(98％收率)的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.24-0.30(m,6h)0.95-1.02(m,9h)2.34(s,3h)6.82(s,1h)6.93(d,j＝7.88hz,1h)7.58(d,j＝7.88hz,1h)10.27(m,j＝0.60hz,1h)；ms(es+)m/z251[m+h]+。中間體7(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇向冷的0℃的4-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醛(6.05g，19.19mmol)的甲醇(50ml)溶液中分批添加硼氫化鈉(1.09g，28.79mmol)。添加完成后，使反應(yīng)達到室溫。2小時后，用飽和氯化銨使反應(yīng)猝滅，有機層用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫12.5％etoac的庚烷溶液純化，得到4.9g(81％收率)標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.25-0.30(m,6h)0.99-1.08(m,9h)4.63(d,2h)6.95(d,1h)7.11(dd,1h)7.21(d,1h)；ms(es+)m/z317,318[m+h]+。中間體8(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇在500ml圓底燒瓶中，將2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛(26.5g，97.85mmol)溶解在無水甲醇(170ml)中，并用丙酮-干冰浴將溶液冷卻至-20℃。加入少量硼氫化鈉(4.44g，117.42mmol)，保持溫度在-20℃。攪拌混合物，直至隨著冰浴終止(2h)而達到室溫。通過加入飽和氯化銨溶液來使反應(yīng)淬滅。通過蒸發(fā)溶劑將體積減少到1/3。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分層，水層再次用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，所得液體在室溫下真空干燥，得到24.9g(93％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.22(s,6h)0.97(s,9h)4.45(d,2h)5.13(t,1h)6.78(d,1h)7.03(dd,1h)7.38(d,1h)；ms(es-)m/z271,273,275[m-h]-。中間體9(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)甲醇向冷的(0℃)2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯甲醛(5.0g，19.66mmol)的甲醇(50ml)溶液中分批加入硼氫化鈉(1.12g，29.48mmol)。添加完成后，使反應(yīng)達到室溫。2小時后，用飽和氯化銨使反應(yīng)猝滅，水相用乙酸乙酯洗滌，有機層用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-100％etoac的庚烷溶液純化，得到3.12g(62％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.20-0.24(m,6h)0.95-1.01(m,9h)4.44(d,j＝5.36hz,2h)6.59(dd,j＝10.40,2.52hz,1h)6.79(td,j＝8.67,2.52hz,1h)7.37(dd,j＝8.20,7.57hz,1h)；ms(es-)m/z255[m-h]-。中間體10(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯基)甲醇將少量硼氫化鈉(1.67g，44.19mmol)添加至到冷的(0℃)2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯甲醛(9.17g，36.60mmol)的甲醇(50ml)溶液中。攪拌混合物，直至隨著冰浴終止而達到室溫。通過加入飽和氯化銨溶液來使反應(yīng)淬滅。加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得到8.97g(97％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.15-0.22(m,6h)0.93-1.01(m,9h)2.24(s,3h)4.44(d,j＝5.31hz,2h)4.92(t,j＝5.56hz,1h)6.58(d,j＝0.51hz,1h)6.75(d,j＝7.58hz,1h)7.24(d,j＝7.58hz,1h)。中間體11叔丁基[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]二甲基硅烷在0℃下將叔丁基二甲基氯硅烷(4.06g，26.93mmol)添加至2-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(2.07g，10.77mmol)和咪唑(1.83g，26.93mmol)的dmf(20ml)溶液，然后使反應(yīng)混合物達到室溫t.并攪拌過夜。將反應(yīng)物在乙酸乙酯和鹽水之間分層，有機層用硫酸鎂干燥并過濾并濃縮，得到5.25g標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.11-0.13(m,6h)0.23-0.30(m,6h)0.95-0.98(m,9h)1.00-1.05(m,9h)4.77(s,1h)6.95(d,1h)7.25(d,1h)7.58(d,1h)。中間體12[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]甲醇在0℃下將過溴化氫溴化吡啶(0.20g，0.62mmol)添加至叔丁基[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]二甲基硅烷(5.25g，12.49mmol)溶解在meoh(25ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和nahco3水溶液猝滅。然后水層用etoac萃取。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法使用33-50％etoac的庚烷溶液+1％tea2步純化，得到2.99g(78％收率)的標題化合物(來自中間體11)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.27-0.31(m,6h)1.02-1.07(m,9h)4.73(s,2h)7.02(d,1h)7.24(dd,1h)7.48(d,1h)。中間體13[5-溴-2-(溴甲基)苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷在氬氣氛圍下，向冷的0℃的三苯基膦(4.34g，16.55mmol)的dmf(60ml)溶液中滴加溴(0.85ml，16.55mmol)，加額外的液滴以保持溶液持久的微紅色色調(diào)。在30分鐘內(nèi)將溶于dmf(20ml)中的4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(5g，15.75mmol)滴加到該反應(yīng)混合物中，在r.t.下攪拌一周。粗品溶于鹽水中，并用etoac萃取3次。合并的有機相用10％硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，干燥并濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-100％etoac的庚烷溶液純化，得到5.11g(85％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.28(s,6h)1.02(s,9h)4.58(s,2h)6.99(d,1h)7.17(dd,1h)7.39(d,1h)。中間體14[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷標題化合物從(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇，三苯基膦(1.21g，4.62mmol)和溴(0.24ml，4.62mmol)和dmf(30ml)開始，按照中間體13的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫20％etoac的庚烷溶液+0.5％tea純化，得到1.36g(92％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.28-0.37(m,6h)1.04-1.10(m,9h)4.48(s,2h)6.81(d,1h)6.92(dd,1h)7.23-7.28(m,2h)。中間體15[2-(溴甲基)-5-氟苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷標題化合物從(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)甲醇(1.36g，5.30mmol)，三苯基膦(1.46g，5.57mmol)和溴(0.285ml，5.57mmol)的dmf(25ml)溶液開始，按照中間體13的方法來制備，得到0.55g(32.3％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.31-0.32(m,6h)1.05-1.08(m,9h)4.50(s,2h)6.54(dd,j＝10.25,2.36hz,1h)6.66(dd,j＝8.35,2.36hz,1h)7.29(dd,j＝8.51,6.62hz,1h)msgcmsm/z319[m-h]-。中間體16[2-(溴甲基)-5-甲基苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷將三溴化磷(0.65ml，6.94mmol)滴加到冷的(0℃)(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯基)甲醇(1.95g，7.71mmol)和吡啶(0.56ml，6.93mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。攪拌混合物過夜，直至隨著冰浴終止而達到室溫。添加二氯甲烷和鹽水，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到2.25g(93％收率)的標題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.25-0.28(m,6h)1.01-1.04(m,9h)2.26(s,3h)4.59(s,2h)6.67(s,1h)6.75(d,j＝7.57hz,1h)7.27(d,j＝7.57hz,1h)。中間體17[2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷標題化合物從[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(2.18g，7.11mmol)，三苯基膦(1.96g，7.47mmol)，溴(0.43ml，8.39mmol)和dmf(18ml)開始，按照中間體13的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫25％etoac的庚烷溶液+1％tea純化，得到1.26g(48％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.31-0.35(m,6h)1.05-1.10(m,9h)4.51(s,2h)7.03(s,1h)7.19(d,1h)7.45(d,1h)。中間體182-({[2-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-n-叔丁基苯磺酰胺在-78℃下用二異丙基氨基鋰(26.1ml，52.22mmol)處理n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(5g，16.32mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)滴加[5-溴-2-(溴甲基)苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(6.20g，16.32mmol)的thf(15ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌90分鐘，然后使其達到室溫，同時繼續(xù)攪拌過夜。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅，混合物用乙酸乙酯萃取。分離各相，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到3.64g(37％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.16-0.20(m,6h)0.89(s,10h)1.07(s,9h)1.06-1.06(m,1h)2.92-2.98(m,2h)3.43-3.49(m,2h)6.90(d,j＝1.89hz,1h)7.06-7.10(m,1h)7.11-7.16(m,1h)7.31(t,j＝8.20hz,1h)7.61(m,j＝7.25,1.26hz,1h)7.65-7.68(m,1h)7.88(dd,j＝8.04,1.42hz,1h)7.99(s,1h)8.77(s,1h)；ms(es-)m/z605,607[m-h]-。中間體19n-叔丁基-2-({[2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯環(huán)己-1,5-二烯-1-基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺在-78℃下，用二異丙基氨基鋰(23.83ml，47.66mmol)處理n-叔丁基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺(4.56g，14.89mmol)的溶液。10分鐘后，在1小時內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5.0g，14.89mmol)的thf(4ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并添加乙酸乙酯。分離各相，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫12-25％etoac的庚烷溶液純化，得到5.4g(65％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.10-0.27(m,6h)0.90(s,9h)1.07(s,9h)2.92-3.01(m,2h)3.39-3.52(m,2h)6.78(d,1h)6.96(dd,1h)7.19(d,1h)7.31(t,1h)7.54-7.64(m,1h)7.64-7.70(m,1h)7.88(d,1h)7.99(s,1h)8.77(s,1h)；m/z559,561,563[m-h]-。中間體20n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(2.21g，7.20mmol)，二異丙基氨基鋰(11.53ml，23.05mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液和[2-(溴甲基)-5-氟苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.3g，7.20mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液開始，按照中間體18的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到2.5g(64％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z543[m-h]-。中間體21n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(2.19g，7.13mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，二異丙基氨基鋰的thf/庚烷/乙苯溶液(10.71ml，21.42mmol)和[2-(溴甲基)-5-甲基苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.25g，7.14mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液開始，按照中間體18的方法來制備。將水和乙酸乙酯添加至反應(yīng)混合物中。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3.81g(99％收率)的標題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。中間體22n-叔丁基-2-[({2-[2-{[二甲基(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺在-78℃下，用二異丙基氨基鋰(4.50ml，9.00mmol)處理n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.86g，2.81mmol)的thf(14ml)溶液。10分鐘后，在8分鐘內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(1.35g，3.66mmol)的thf(4ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時15分鐘，然后使其達到室溫，然后在室溫下再攪拌1.5小時。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并添加乙酸乙酯。分離各相，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。標題化合物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。ms(es-)m/z523,525[m-h]-。中間體232-({[2-(4-溴-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)-n-叔丁基苯磺酰胺向冷的(0℃)2-({[2-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-n-叔丁基苯磺酰胺(1.01g，1.67mmol)的thf(15ml)溶液添加四丁基氟化銨(2.0ml，2.0mmol，1m的thf溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌3小時。通過加入飽和鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，隨后通過制備hplc純化。將有機溶劑蒸發(fā)，剩余的水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到0.44g(53％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.09(s,9h)2.88-2.94(m,2h)3.47-3.53(m,2h)6.88(dd,1h)6.91(d,1h)7.02(d,1h)7.28-7.33(m,1h)7.59-7.64(m,1h)7.66-7.69(m,1h)7.89(dd,1h)8.02(s,1h)8.78(s,1h)10.04(s,1h)；ms(es-)m/z489,491[m-h]-。中間體24n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯環(huán)己-1,5-二烯-1-基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.34g，0.61mmol)的thf(10ml)溶液和四丁基氟化銨(1.0m的thf溶液，0.73ml，0.73mmol)開始，按照中間體23的方法來制備。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫30-50％etoac的庚烷溶液純化，得到0.19g(71％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.05-1.15(m,11h)2.89-2.96(m,2h)3.46-3.54(m,2h)6.75(dd,1h)6.77(d,1h)7.08(d,1h)7.30(t,1h)7.55-7.65(m,1h)7.65-7.73(m,1h)7.89(d,1h)8.02(s,1h)8.78(s,1h)10.04(s,1h)；ms(es-)m/z445,447,449[m-h]-。中間體25n-叔丁基-2-({[2-(4-氟-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(2.5g，4.59mmol)的thf(15ml)溶液和四丁基氟化銨(5.51ml，5.51mmol，1m的thf溶液)開始，按照中間體23的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到0.95g(48％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z429[m-h]-。中間體26n-叔丁基-2-({[2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(3.76g，6.94mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液和四丁基氟化銨(8.5ml，8.50mmol，1m的thf溶液)開始，按照中間體23的方法來制備。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-80％etoac的庚烷溶液純化，從中間體21開始得到經(jīng)2步計算的0.76g(25.5％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.09(s,9h)2.15(s,3h)2.84-2.93(m,2h)3.46(m,j＝7.83hz,2h)6.49(dd,j＝7.58,0.76hz,1h)6.56(s,1h)6.89(d,j＝7.58hz,1h)7.30(t,j＝7.45hz,1h)7.57-7.72(m,2h)7.88(d,j＝7.58hz,1h)8.04(s,1h)8.76(s,1h)9.38(s,1h)。ms(es-)m/z425[m-h]-。中間體27n-叔丁基-2-[({2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-[({2-[2-{[二甲基(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(1.67g，2.81mmol)的thf(15ml)溶液和四丁基氟化銨(2.81ml，2.81mmol，1.0m的thf溶液)開始，按照中間體23的方法來制備。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。通過硅膠色譜使用梯度洗脫30-50％etoac的庚烷溶液，然后用100％etoac純化和接著通過硅膠色譜法使用50％etoac的庚烷溶液，然后用100％etoac進行第二次純化，得到0.91g(67％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z479[m-h]-。中間體282-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]-n-叔丁基苯磺酰胺將2-({[2-(4-溴-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-n-叔丁基苯磺酰胺(3.2g，6.51mmol)和4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(3.50g，19.54mmol)添加至碳酸銫(6.36g，19.54mmol)的thf(10ml)溶液中，反應(yīng)混合物使用mw在110℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物用nh4cl(水溶液)稀釋并用etoac萃取兩次，用水洗滌并濃縮。通過硅膠色譜法使用0-50％etoac的正庚烷溶液的梯度洗脫純化，得到3.0g(78％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.06-1.10(m,9h)1.17-1.27(m,2h)1.53(br.s.,2h)1.81-1.92(m,1h)2.91-2.98(m,2h)3.25(d,j＝1.58hz,2h)3.45-3.54(m,2h)3.77-3.85(m,4h)7.05(d,j＝1.58hz,1h)7.10-7.14(m,3h)7.32(s,1h)7.59-7.70(m,3h)7.89(dd,j＝8.04,1.10hz,1h)8.01(s,1h)8.77(s,1h)；msm/z589,590[m-h]-。中間體29n-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(0.16g，0.89mmol)和n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.20g，0.45mmol)與碳酸銫(0.22g，0.67mmol)的dmf(3ml)溶液開始，按照中間體28的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫16-50％etoac的庚烷溶液純化，得到126.4mg(52％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.03-1.13(m,9h)1.17-1.32(m,2h)1.48-1.64(m,2h)1.79-1.94(m,1h)2.89-3.04(m,2h)3.25(td,2h)3.44-3.55(m,2h)3.75-3.87(m,4h)6.91(dd,1h)7.00(d,1h)7.17(d,1h)7.27-7.37(m,1h)7.58-7.70(m,2h)7.89(dd,1h)8.01(s,1h)8.77(s,1h)；ms(es-)m/z543,545,547[m-h]-。中間體30n-叔丁基-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(4-氟-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.20g，0.46mmol)和4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(250mg，1.39mmol)與碳酸銫(454mg，1.39mmol)的thf(5ml)溶液開始，按照中間體28的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫16-50％etoac的庚烷溶液純化，得到60mg(24％收率)標題化合物。ms(es-)m/z527[m-h]-。中間體31n-叔丁基-2-[({2-[4-甲基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.20g，0.48mmol)和4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(0.35ml，0.48mmol)與碳酸銫(0.62g，1.92mmol)的dmf(5ml)溶液開始，按照中間體28的方法制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-80％etoac的庚烷溶液純化，得到0.25g(100％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z523[m-h]-。中間體32n-叔丁基-2-[({2-[2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-[({2-[2-羥基-4-三氟甲基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.46g，0.95mmol)和4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(0.34g，1.89mmol)與碳酸銫(0.46g，1.42mmol)的dmf(3ml)溶液開始，按照中間體28的方法來聚合。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫33-50％etoac的庚烷溶液純化，得到0.18g(33％收率)的標題化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.05-1.10(m,9h)1.26(qd,2h)1.58(d,2h)1.89(dd,1h)3.05(br.s.,2h)3.27(t,2h)3.52-3.60(m,2h)3.83(dd,2h)3.86(d,2h)7.18-7.24(m,2h)7.32(t,1h)7.39(d,1h)7.58-7.65(m,1h)7.65-7.69(m,1h)7.89(d,1h)7.99(s,1h)8.79(s,1h)；ms(es-)m/z577[m-h]-。中間體33(4,4-二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯將無水二氯甲烷(13ml)添加至(4,4-二氟環(huán)己基)甲醇(3.66g，24.37mmol)，并將溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(4.07ml，29.25mmol)，然后滴加甲磺酰氯(2.26ml，29.25mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)進度由gc監(jiān)控。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，分離兩相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到5.29g(95％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.36-1.45(m,2h)1.65-1.94(m,5h)2.10-2.21(m,2h)3.03(s,3h)4.09(d,2h)。中間體34n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(459mg，1.03mmol)、碳酸鉀(284mg，2.05mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(469mg，2.05mmol)和乙腈(5ml)的混合物在75℃下加熱24小時。添加另外部分的(4,4-二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(336mg，1.47mmol)，并持續(xù)攪拌。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中。有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-50％etoac的庚烷溶液純化，然后通過制備hplc純化，得到0.17g(28.5收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.08(s,9h)1.19-1.29(m,2h)1.76(m,5h)1.94-2.04(m,2h)2.96(m,2h)3.49(m,2h)3.82(d,2h)6.91(dd,1h)7.01(d,1h)7.17(d,1h)7.30-7.34(m,1h)7.63(m,2h)7.89(dd,1h)8.01(s,1h)8.78(s,1h)。ms(es-)m/z577,579[m-h]-。中間體35n-叔丁基-2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-氟苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(4-氟-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(154mg，0.36mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(327mg，1.43mmol)和碳酸鉀(0.041ml，0.72mmol)的乙腈(5ml)溶液開始，按照中間體34的方法來制備。攪拌過夜后添加另外的4,4-(二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(200mg)，使反應(yīng)完成。通過制備hplc純化，得到30mg(15％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z561[m-h]-。中間體36n-叔丁基-2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-甲基苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(191mg，0.45mmol)、(4,4-二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(409mg，1.79mmol)和碳酸鉀(124mg，0.90mmol)的乙腈(5ml)溶液開始，按照中間體34的方法來制備。攪拌過夜后添加另外的4,4-(二氟環(huán)己基)甲基甲磺酸酯(409mg，1.79mmol)，使反應(yīng)完成。通過制備hplc純化，得到33mg(13％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z557[m-h]-。實施例12-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-n-叔丁基苯磺酰胺(2.4g，4.07mmol)溶于tfa(2ml)中并攪拌1.5小時。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，蒸發(fā)溶劑，然后將粗產(chǎn)物溶于乙醇(4ml)中，并在攪拌下添加h2o(1.2ml)，產(chǎn)生沉淀，過濾并真空干燥后得到1.94g(89％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.24(qd,j＝12.24,4.57hz,2h)1.57(dd,j＝12.77,1.73hz,2h)1.83-1.93(m,1h)2.91-2.97(m,2h)3.26(td,j＝11.66,1.58hz,2h)3.43-3.49(m,2h)3.78-3.85(m,4h)7.03(dd,j＝7.88,1.89hz,1h)7.10-7.13(m,2h)7.34(ddd,j＝8.04,6.78,1.58hz,1h)7.58-7.66(m,2h)7.81(s,2h)7.87(dd,j＝7.88,1.26hz,1h)8.90-8.95(m,1h)-)。ms(es-)m/z531,533[m-h]-。實施例22-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.124g，0.23mmol)和三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)開始，按照實施例1的方法來制備。通過制備hplc純化，得到76mg(69％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.24(qd,2h)1.57(d,2h)1.83-1.95(m,1h)2.91-3.01(m,2h)3.22-3.30(m,2h)3.42-3.52(m,2h)3.79(d,2h)3.83(dd,2h)6.90(dd,1h)7.00(d,1h)7.18(d,1h)7.33(t,1h)7.55-7.68(m,2h)7.81(br.s.,2h)7.87(d,1h)8.92(s,1h)。ms(es-)m/z487,489,491[m-h]-。實施例32-[({2-[2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-2-[({2-[2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(0.18g，0.31mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中并攪拌4小時。反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫4-6％甲醇的氯仿溶液純化，然后通過硅膠色譜法使用梯度洗脫庚烷：etoac為2:1、1:1、1:2和1:3進行第二次純化，得到0.13g(79％收率)的標題化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.27(dd,2h)1.60(d,2h)1.86-1.96(m,1h)3.02-3.09(m,2h)3.28(t,2h)3.48-3.57(m,2h)3.84(dd,2h)3.87(d,2h)7.16-7.23(m,2h)7.33(t,1h)7.39(d,1h)7.57-7.67(m,2h)7.80(s,2h)7.87(d,1h)8.94(s,1h)。ms(es-)m/z521[m-h]-。實施例42-[({2-[4-甲基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-2-[({2-[4-甲基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(0.25g，0.48mmol)的三氟乙酸(2ml，25.92mmol)溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)tfa，添加水和乙酸乙酯，有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫10-80％etoac的庚烷溶液純化，然后通過制備hplc純化，得到0.14g(65％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.18-1.28(m,2h)1.58(d,j＝12.61hz,2h)1.81-1.92(m,1h)2.23(s,3h)2.88-2.96(m,2h)3.26(t,2h)3.38-3.47(m,2h)3.73(d,2h)3.83(dd,2h)6.64(d,1h)6.74(s,1h)7.00(d,1h)7.33(t,1h)7.57-7.69(m,2h)7.82(s,2h)7.87(d,1h)8.90(s,1h)。ms(es-)m/z467[m-h]-。實施例52-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(60mg，0.11mmol)溶于tfa(2ml)并攪拌1.5小時。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，蒸發(fā)溶劑，然后將粗產(chǎn)物溶于乙醇(4ml)中，并在攪拌下添加h2o(1.2ml)，產(chǎn)生沉淀，過濾和真空干燥后得到32mg(60％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ1.46(dd,j＝13.08,4.57hz,2h)1.69(dd,j＝12.77,1.73hz,2h)2.00-2.09(m,1h)3.17-3.21(m,2h)3.41(td,j＝11.90,2.05hz,2h)3.49-3.55(m,2h)3.78(d,j＝5.99hz,2h)3.98(dd,j＝11.19,3.94hz,2h)5.26(s,2h)6.56(dd,j＝10.72,2.21hz,1h)6.61(d,j＝2.52hz,1h)7.12(dd,j＝8.20,6.62hz,1h)7.30(ddd,j＝8.12,7.01,1.58hz,1h)7.57-7.64(m,2h)7.98(dd,j＝8.04,1.42hz,1h)8.30(s,1h)。ms(es-)m/z471[m-h]-。實施例62-{[(2-{4-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺(165mg，0.28mmol)與三氟乙酸(3ml，38.94mmol)混合。混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)三氟乙酸，將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中。有機相用水、飽和nahco3、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。通過制備hplc純化，得到112mg(75％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.19-1.31(m,2h)1.69-1.85(m,5h)2.00(m,2h)2.92-2.99(m,2h)3.43-3.50(m,2h)3.83(d,2h)6.90(dd,1h)7.01(d,1h)7.17(d,1h)7.33(t,1h)7.58-7.66(m,2h)7.82(s,2h)7.87(d,1h)8.93(s,1h)。ms(es-)m/z521,523[m-h]-。實施例72-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-甲基苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-甲基苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺(33mg，0.06mmol)和三氟乙酸(1ml，12.98mmol)開始，按照實施例6的方法來制備。通過制備hplc純化，得到18mg(60％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.17-1.31(m,2h)1.80(d,5h)1.95-2.06(m,2h)2.23(s,3h)2.92(m,2h)3.76(d,2h)6.60-6.67(m,1h)6.74(s,1h)6.99(d,1h)7.16-7.34(m,1h)7.45-7.95(m,5h)；ms(es-)m/z501[m-h]-。實施例82-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-氟苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺標題化合物從n-叔丁基-2-{[(2-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]-4-氟苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺(30mg，0.05mmol)和三氟乙酸(3ml，38.94mmol)開始，按照實施例6的方法來制備。通過制備hplc純化，得到17mg(63％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.17-1.31(m,2h)1.67-1.86(m,5h)1.94-2.06(m,2h)2.91-2.98(m,2h)3.40-3.49(m,2h)3.80(d,2h)6.66(m,1h)6.84(dd,1h)7.17(dd,1h)7.29-7.36(m,1h)7.56-7.67(m,2h)7.78-7.90(m,3h)8.92(s,1h)。ms(es-)m/z505[m-h]-。實施例92-[({2-[4-(苯基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺將碘化亞銅(i)(0.096g，0.50mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)配合物與二氯甲烷(1:1；0.188g，0.23mmol)添加至在微波瓶中的乙炔基苯(2.19ml，19.91mmol)、2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(2.25g，4.22mmol)和二異丙胺(1.87ml，13.33mmol)的dmf(17.03ml)溶液中(已用氮氣吹掃10分鐘)。該瓶在110℃下在mw中加熱90分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用etoac(200ml)稀釋，并用飽和鹽水(125ml)洗滌。分離水層，并用etoac(100ml)萃取。合并的有機物用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫10-40％etoac的庚烷溶液，然后通過另一個硅膠色譜法使用洗脫梯度30-80％et2o的庚烷溶液依次進行兩步純化，得到1.17g(50％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.19-1.34(m,2h)1.58(m,2h)1.91(m,1h)3.01(d,j＝7.88hz,2h)3.24-3.32(m,2h)3.43-3.56(m,2h)3.79-3.88(m,4h)7.05(d,j＝7.57hz,1h)7.09(s,1h)7.21(d,j＝7.88hz,1h)7.29-7.38(m,1h)7.40-7.45(m,3h)7.51-7.56(m,2h)7.58-7.68(m,2h)7.83(brs,2h)7.85-7.93(m,1h)8.94(brs,1h)。ms(es-)m/z553[m-h]-。實施例102-[({2-[4-(環(huán)丙基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(160mg，0.3mmol)、碘化亞銅(i)(5.71mg，0.03mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(ii)(21.06mg，0.03mmol)的dmf(3ml)溶液，乙炔基環(huán)丙烷(0.13ml，1.50mmol)和二異丙胺(0.13ml，0.90mmol)混合物在100℃下在mw中加熱2小時。反應(yīng)混合物在etoac(75ml)和h2o(25ml)+hcl(水溶液，2m，25ml)之間分層，將有機層干燥(mgso4)并蒸發(fā)。通過制備hplc純化，得到59mg(38％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.64-0.75(m,2h),0.82-0.92(m,2h),1.23(qd,2h),1.43-1.64(m,3h),1.79-1.94(m,1h),2.89-3.00(m,2h),3.26(t,2h),3.39-3.50(m,2h),3.72-3.87(m,4h),6.81-6.91(m,2h),7.09(d,1h),7.29-7.38(m,1h),7.57-7.68(m,2h),7.77-7.91(m,3h),8.92(s,1h)。ms(es-)m/z517[m-h]-。實施例112-[({2-[4-(環(huán)戊基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(160mg，0.3mmol)，碘化亞銅(i)(5.71mg，0.03mmol)，二(三苯基膦)氯化鈀(ii)(21.06mg，0.03mmol)的dmf(3ml)溶液，乙炔基環(huán)戊烷(0.10ml，0.90mmol)和二異丙胺(0.13ml，0.90mmol)開始，按照實施例9的方法來制備。通過制備hplc純化，得到71mg(43％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.25(qd,2h),1.49-1.77(m,8h),1.81-2.04(m,3h),2.79-2.89(m,1h),2.93-3.02(m,2h),3.28(t,2h),3.42-3.51(m,2h),3.79(d,2h),3.84(dd,2h),6.82-6.91(m,2h),7.11(d,1h),7.30-7.40(m,1h),7.59-7.69(m,2h),7.79-7.92(m,3h),8.94(s,1h)。ms(es-)m/z545[m-h]-。實施例122-[({2-[4-(環(huán)丁基乙炔基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(250mg，0.47mmol)，(環(huán)丁基乙炔基)三甲基硅烷(107mg，0.70mmol)，碘化亞銅(i)(4.46mg，0.02mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷配合物(19.14mg，0.02mmol)和二異丙胺(0.20ml，1.41mmol)開始，按照實施例9的方法來制備。通過制備hplc純化，得到59mg(24％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm1.39-1.50(m,2h)1.66-1.72(m,2h)1.89-1.98(m,1h)1.99-2.09(m,1h)2.18-2.27(m,2h)2.30-2.38(m,2h)3.22(d,j＝8.51hz,2h)3.40(d,j＝1.58hz,2h)3.52(s,2h)3.80(d,j＝5.99hz,2h)3.95-4.01(m,3h)5.24(s,2h)6.85(d,j＝0.95hz,1h)6.93-6.97(m,1h)7.07(s,1h)7.28-7.33(m,2h)7.61(d,j＝1.58hz,2h)7.95-8.00(m,1h)8.29(s,1h)。實施例132-[({2-[4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(1.75g，3.27mmol)，3-甲基-1-丁炔(0.67ml，6.55mmol)，碘化亞銅(i)(0.031g，0.16mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.14g，0.16mmol)和二異丙胺(1.38ml，9.82mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(12ml)溶液開始，按照實施例9的方法來制備。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫10-100％etoac的庚烷溶液純化，然后通過制備hplc純化，得到0.41g(24％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.15-1.31(m,8h)1.57(m,2h)1.81-1.93(m,1h)2.77(m,1h)2.92-3.01(m,2h)3.26(m,2h)3.40-3.50(m,2h)3.74-3.87(m,4h)6.82-6.89(m,2h)7.11(d,1h)7.33(t,1h)7.57-7.68(m,2h)7.77-7.90(m,3h)8.93(s,1h))。ms(es-)m/z519[m-h]-。實施例142-{[(2-{4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標題化合物從在dmf(4ml)中漿化的2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(200mg，0.37mmol)，1-乙炔基-4-甲基苯(65.3mg，0.56mmol)，碘化亞銅(i)(3.57mg，0.02mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷配合物(15.31mg，0.02mmol)和二異丙胺(0.16ml，1.12mmol)開始，按照實施例9的方法來聚合。通過制備hplc純化，得到100mg(47％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm1.46(qd,j＝12.40,4.41hz,2h)1.70(d,j＝11.66hz,2h)1.99-2.11(m,1h)2.38(s,3h)3.20-3.25(m,2h)3.41(t,j＝11.19hz,2h)3.52-3.57(m,2h)3.83(d,j＝6.31hz,2h)3.98(dd,j＝11.19,3.63hz,2h)6.97(s,1h)7.07(dd,j＝7.72,0.79hz,1h)7.12-7.18(m,3h)7.27-7.31(m,1h)7.42(d,j＝8.20hz,2h)7.56-7.61(m,1h)7.63-7.66(m,1h)7.98(d,j＝7.88hz,1h)8.36(s,1h))。ms(es-)m/z567[m-h]-。實施例152-[({2-[4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺標題化合物從2-[({2-[4-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(100mg，0.19mmol)，碘化亞銅(i)(1.785mg，9.37μmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ⅱ)二氯甲烷配合物(7.65mg，9.37μmol)和二異丙胺(0.08ml，0.56mmol)的dmf(4ml)溶液開始，按照實施例9的方法來制備。通過制備hplc純化，得到69mg(69％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.31(s,9h)1.37-1.51(m,2h)1.67(d,j＝1.77hz,2h)1.96-2.11(m,1h)3.17-3.24(m,2h)3.40(d,j＝1.77hz,2h)3.49-3.55(m,2h)3.81(d,j＝6.06hz,2h)3.94-4.01(m,2h)6.83(d,j＝1.26hz,1h)6.92-6.96(m,1h)7.07(d,j＝7.83hz,1h)7.27-7.32(m,1h)7.60(m,j＝1.77hz,1h)7.98(dd,j＝7.96,0.88hz,1h)8.30(s,1h)。ms(es-)m/z533[m-h]-。中間體373-(芐基硫烷(sulfanyl)基)-4-硝基苯基]甲醇將二異丙基乙胺(72ml，584mmol)和芐基硫醇(39.87g，321mmol)添加至攪拌的(3-氟-4-硝基苯基)甲醇(50g，292mmol)的dmso(250ml)溶液中。反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時，然后冷卻至室溫，并倒入冰水中。通過過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到87g標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm4.20(s,2h)4.73(d,j＝4.8hz,2h)7.30(m,4h)7.43(m,2h)7.53(d,j＝8hz,1h)8.21(s,1h)。中間體38{[3-(芐基硫烷基)-4-硝基芐基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷將[3-(芐基硫烷基)-4-硝基苯基]甲醇(87g，316mmol)，叔丁基二苯基氯硅烷(86.86g，316mmol)和咪唑(43.03g，632mmol)在干dmf(550ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在水(0.5l)和乙酸乙酯(2l)之間分層。分離有機相，用鹽水(3×0.5l)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-10％etoac的庚烷溶液純化，得到148g(99％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.10(s,9h)4.20(s,2h)4.74(s,2h)7.29-7.48(m,13h)7.65(d,j＝8hz,4h)8.13(s,1h)。中間體395-({[(叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯向攪拌的{[3-(芐基硫烷基)-4-硝基芐基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷(10g，19.67mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液添加甲酸(300ml)和氯化鈉(18g，305.58mmol)的水(300ml)溶液。然后分批添加n-氯代琥珀酰亞胺(24g，179.07mmol)，將所得混合物劇烈攪拌約1小時，直至所有原料消耗掉。分離有機相，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到10.2g標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即可用于下一步驟。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.12(s,9h)4.87(s,2h)7.43(m,6h)7.64(d,j＝8hz,4h)7.74(d,j＝8hz,1h)7.81(s,1h)8.18(d,j＝8hz,1h)。中間體40n-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺在室溫下將叔丁胺(36.5ml，346mmol)滴加到攪拌的5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯(36.5g，粗品)的二氯甲烷(300ml)溶液。所得混合物攪拌過夜，并添加水(250ml)。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫4-12％etoac的庚烷溶液純化，得到18.9g標題化合物(48％收率，從中間體38經(jīng)兩步計算)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.10(s,9h)4.90(s,2h)7.42(m,6h)7.66(d,j＝8hz,4h)7.74(d,j＝8hz,1h)7.80(s,1h)8.05(d,j＝8hz,1h)。中間體412-氨基-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺向攪拌的n-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺(4.61g，8.75mmol)的溶液中添加氯化銨(2.34g，43.75mmol)，然后添加鋅粉(4.61g，96mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫，并通過硅藻土墊過濾。濾液減壓濃縮，將殘余物在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間分層。分離有機層，用鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到4.3g(99％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.07(s,9h)1.19(s,9h)4.65(s,2h)4.69(s,1h)4.74(s.2h)6.71(d,j＝8.00hz,1h)7.26(dd,j＝8.00,2.00hz,1h)7.39(m,6h)7.67(m,4h)7.73(d,j＝2.00hz,1h)。ms(es+)m/z:[m+1]+497.11。中間體422-[雙(甲基磺?；?氨基]-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺在0℃下將甲磺酰氯(27.6g，241mmol)滴加到攪拌的2-氨基-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(57g，115mmol)和三乙胺(24.4g，241mmol)在二氯甲烷(200ml)溶液中的混合物。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時，然后在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(700ml)稀釋，用水(500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)和鹽水(500ml)洗滌。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到74.9g(100％收率)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.12(s,9h)1.31(s,9h)3.57(s,6h)4.82(s,2h)5.22(s,1h)7.39(m,7h)7.60(d,1h)7.67(d,4h)8.23(d,j＝2.00hz,1h)。中間體43n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺在室溫下，將氫氧化鈉水溶液(2m，173ml，345mmol)添加至攪拌的2-[雙(甲基磺?；?氨基]-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(74.92g，115mmol)的thf(270ml)溶液中。所得混合物攪拌2小時，用鹽酸(2m)中和，并用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的萃取液用水(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到58g(收率88％)的標題化合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.10(s,9h)1.23(s,9h)3.16(s,3h)4.75(s,2h)4.99(s,1h)7.63(m,5h)7.43(m,7h)7.97(d,j＝2.00hz,1h)8.29(s,1h)。ms(es-)m/z:573.29[m-1]-。中間體44n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺在-78℃下用二異丙基氨基鋰(21.45ml，42.89mmol)處理n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基-磺?；?氨基]苯磺酰胺(7.70g，13.40mmol)的溶液。10分鐘后，在50分鐘內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(4.5g，13.40mmol)的thf(15ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然后使其達到室溫并再攪拌1.5小時。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫12-20％etoac的庚烷溶液純化，得到6.55g(59％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.17(s,6h)0.87(s,9h)1.00-1.05(m,9h)1.07(s,9h)2.93-3.05(m,2h)3.40-3.52(m,2h)4.79(s,2h),6.78(d,1h)6.96(dd,1h)7.20(d,1h)7.37-7.44(m,4h)7.44-7.49(m,2h)7.51(dd,1h)7.60-7.68(m,5h)7.98(s,1h)8.01(s,1h)8.73(s,1h)。中間體45n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)乙基]磺酰基}氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺在-78℃下用二異丙基氨基鋰(2.74ml，5.48mmol)處理n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.985g，1.71mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-氟苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(0.55g，1.71mmol)的thf(15ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌90分鐘，然后使其達到室溫，再攪拌60分鐘。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并添加乙酸乙酯。分離各相，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到0.59g(42％收率)的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即可直接用于下一步驟。中間體46n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺向冷的(0℃)的n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯-苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(6.55g，7.89mmol)的thf(60ml)溶液中加入四丁基氟化銨(4.25ml，11.84mmol)。使反應(yīng)混合物達到室溫并攪拌1.5小時。添加另外的四丁基氟化銨(4.14ml，11.84mmol)，30分鐘后添加更多的四丁基氟化銨(4.14ml，11.84mmol)，然后再攪拌30分鐘。通過加入飽和鹽水使反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和nh4cl(水性)溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫25-50％etoac的庚烷溶液，然后通過etoac100％純化，得到5.6g(99％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.03(s,9h)1.09(s,9h)2.88-2.99(m,2h)3.42-3.55(m,2h)4.79(s,2h)6.70-6.81(m,2h)7.08(d,1h)7.38-7.44(m,4h)7.44-7.54(m,3h)7.59-7.69(m,5h)8.01(d,2h)8.74(s,1h)10.06(s,1h)。ms(es-)m/z713,715,717[m-h]-。中間體47n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氟-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺向冷的(0℃)n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氟苯基)乙基]磺?；鶀氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(59mg，0.72mmol)的thf(15ml)溶液中加入四丁基氟化銨(0.87ml，0.87mmol)。反應(yīng)混合物攪拌3小時，通過添加飽和鹽水溶液使反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和nh4cl(水溶液)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到392mg(78％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z697[m-h]-。中間體48n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺將分在3個小瓶中的n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(4.05g，5.67mmol)(每個小瓶中為1.35g，1.89mmol)，碳酸銫(每個小瓶中為2.77g，8.49mmol)，4-溴甲基四氫吡喃(每個小瓶中為1.52g，8.49mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(每個小瓶中12ml)混合并在110℃下在mw中加熱1小時。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。合并的粗產(chǎn)物與水/乙酸乙酯混合，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-50％etoac的庚烷溶液純化，得到3.23g(70％收率)的標題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.04(s,9h)1.08(s,9h)1.11(s,1h)1.18-1.28(m,2h)1.52-1.58(m,2h)1.83-1.91(m,1h)2.94-2.99(m,2h)3.20-3.27(m,2h)3.44-3.49(m,2h)3.79(m,3h)4.79(s,2h)6.91(dd,1h)7.01(d,1h)7.18(d,1h)7.40-7.45(m,4h)7.46(d,2h)7.52(dd,1h)7.61-7.65(m,5h)7.99(s,1h)8.03(d,1h)8.73(s,1h)，ms(es-)m/z811,813[m-h]-。中間體49n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氟-2-羥基苯基)乙基]-磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(392mg，0.56mmol)和4-(溴甲基)四氫-2h-吡喃(502mg，2.80mmol)添加至碳酸銫(914mg，2.80mmol)的dmf(3ml)溶液中，反應(yīng)混合物在110℃下在mw中加熱2小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土塞過濾并濃縮。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到0.24g(54％收率)的標題化合物。ms(es-)m/z795,796,797[m-h]-。中間體50n-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺向溶于無水四氫呋喃(60ml)中的n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(3.23g，3.97mmol)中添加四丁基氟化銨(15.88ml，15.88mmol)(1m的thf溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中。有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法使用梯度洗脫5-100％etoac的庚烷溶液純化，得到標題化合物(1.876g，82％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.08(s,9h)1.19-1.29(m,2h)1.53-1.60(m,2h)1.83-1.93(m,1h)2.96(m,2h)3.26(m,2h)3.45(m,2h)3.81(m,4h)4.51(d,2h)5.41(t,1h)6.91(dd,1h)7.00(d,1h)7.17(d,1h)7.53(m,1h)7.62(m,1h)7.87(d,1h)7.96(s,1h)8.72(s,1h)；ms(es-)m/z573,575,[m-h]-。中間體51n-叔丁基-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺在0℃下，向n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(242mg，0.30mmol)的thf(5ml)溶液中緩慢添加四丁基氟化銨(1.822ml，1.82mmol)的溶液(1.0m的thf溶液)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過添加飽和鹽水溶液使反應(yīng)混合物猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。實施例162-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺在0℃下，將四丁基氟化銨(1.490ml，1.49mmol)(1.0m的thf溶液)緩慢添加到n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(202mg，0.25mmol)的thf(5ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入飽和鹽水溶液使反應(yīng)混合物猝滅，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物溶于2mltfa12:39:39中并攪拌1.5小時。通過制備hplc純化，得到標題化合物(0.039g，30％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm1.34-1.44(m,2h)1.67-1.74(m,2h)1.97-2.06(m,1h)3.03-3.09(m,2h)3.44(br.s.,4h)3.78(s,2h)3.92-3.99(m,2h)4.63(s,2h)6.82-6.86(m,1h)6.89-6.94(m,1h)7.08-7.12(m,1h)7.54-7.58(m,1h)7.70-7.74(m,1h)7.94-7.98(m,1h)；ms(es-)m/z517,519[m-h]-。實施例172-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]-5-(羥甲基)苯磺酰胺在0℃下向n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氟-2-(四氫-2h-吡喃-4-基甲氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.242g，0.30mmol)的thf(5ml)溶液中緩慢添加四丁基氟化銨(1.822ml，1.82mmol)的溶液(1.0m的thf溶液)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入鹽水溶液使反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑。剩余固體溶于2mltfa12:39:39中并攪拌1.5小時。純化在幾個步驟中進行。在酸性條件下通過制備hplc純化。隨后使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液和0-10％meoh/chcl3的硅膠色譜法。通過最終純化得到標題化合物(0.017g，11％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm1.34-1.41(m,2h)1.37-1.37(m,0h)1.70(dd,j＝12.93,1.89hz,2h)2.01(br.s.,1h)3.01-3.08(m,2h)3.40-3.48(m,4h)3.77(d,j＝6.62hz,2h)3.95(dd,j＝11.03,3.47hz,2h)4.63(s,2h)6.55(td,j＝8.35,2.52hz,1h)6.68(dd,j＝11.19,2.36hz,1h)7.10(dd,j＝8.35,6.78hz,1h)7.55(dd,j＝8.35,2.05hz,1h)7.72(d,j＝8.51hz,1h)7.96(d,j＝1.89hz,1h)；ms(es-)m/z501[m-h]-。生物分析用于測定生物活性的分析前列腺素e合酶活性的抑制在微粒體前列腺素e合酶分析和全細胞分析中對作為微粒體前列腺素e合酶活性的抑制劑的化合物進行測試。這些分析測量前列腺素e2(pge2)的合成，其被視為對前列腺素e合酶活性的測量。微粒體前列腺素e合酶生物化學(xué)分析使用以微粒體制劑形式的微粒體前列腺素e合酶-1。微粒體的來源例如可以是白細胞介素-1β-刺激的人a549細胞(其表達人mpges-1)或用編碼人mpges-1cdna的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的sf9細胞。全血分析[由patrignani,p.etal,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,1994,vol.271,pp1705-1712描述]用作測試化合物的全細胞分析。全血提供了富含蛋白質(zhì)和細胞的環(huán)境，用于研究例如前列腺素合酶抑制劑等抗炎化合物的生化功效。為了研究這些化合物的抑制活性，通常用脂多糖(lps)刺激人血16小時以誘導(dǎo)mpges-1表達，然后產(chǎn)生的pge2的濃度通過競爭性免疫分析(均相時間分辨熒光，htrf)來測量，讀取用于評價對mpges-1依賴性pge2產(chǎn)生的有效性。微粒體前列腺素e合酶生物化學(xué)分析將試驗化合物的溶液添加至稀釋的含有人mpges-1的微粒體制劑中，并在磷酸鉀緩沖液(ph6.8)中用輔因子谷胱甘肽(gsh)預(yù)孵育15分鐘。不含試驗化合物的相應(yīng)溶液用作陽性對照，而不含試驗化合物且不含微粒體的相應(yīng)溶液用作陰性對照。然后通過添加有機溶液(無水乙腈)中的底物pgh2來開始酶反應(yīng)。酶反應(yīng)的典型反應(yīng)條件如下：試驗化合物：從60μm至0.002μm，或在陽性和陰性對照中為零；磷酸鉀緩沖液ph6.8：50mm；gsh：2.5mm；含有mpges-1的微粒體：2μg/ml(樣品和陽性對照)或0μg/ml(陰性對照)；pgh2：10.8μm；乙腈：7.7％(v/v)；dmso：0.6％(v/v)。1分鐘后，反應(yīng)通過加入氯化鐵和檸檬酸鹽(最終濃度分別為7mm和47mm)的酸性溶液(ph1.9)來終止，由此將pgh2隔離(pgh2被主要還原為通過后續(xù)的pge2檢測步驟檢測不到的12-羥基十七碳三烯酸(12-hht))。然后所得溶液通過加入磷酸鉀緩沖液來進行ph中和，然后將所得溶液的等分液稀釋在含有0.2％bsa(w/v)的弱磷酸鉀緩沖液(50mm，ph6.8)中。[摘自jacobssonetal.,proc.natl.acad.sci.usa,1999,vol.96,pp.7220–7225]。形成的pge2通過使用基于htrf的商購試劑盒(來自cisbiointernational的目錄號#62pg2pec或#62p2apec)來定量。100％活性定義為陽性對照中的pge2產(chǎn)生減去陰性對照中的pge2產(chǎn)生。然后使用標準方法測定ic50值。代表性化合物的此分析數(shù)據(jù)顯示在下表中。效力表達為ic50，且所顯示的值是至少n＝2的平均值。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物預(yù)期具有有用的治療性質(zhì)。結(jié)果實施例mpges-1(nm)hwba(nm)13.463.923.524.934.026.641515451689.762.711.577.254.187.614993.40.91110<2.27.92112.10.98712<2.31.84133.41.85142.10.98715<2.517.1165.6291719.5214全血分析將從人類志愿者中收集在肝素化管中的人血用100μm乙酰水楊酸孵育，以抑制組成性表達的環(huán)氧合酶(cox)-1/cox-2酶，然后用0.1μg/mllps刺激以誘導(dǎo)cox-2通路中的酶例如cox-2和mpges-1的表達。將100μl該血液添加至含有化合物的1μl的dmso溶液的384孔板的孔中，化合物的最終濃度范圍通常為316μm至0.01μm。萘普生用作參照化合物。將混合物在37℃下孵育16小時。血漿通過離心收集，并儲存在-70℃下直至進一步分析pge2水平。對于計算，用乙酰水楊酸，lps和參照化合物(1mm萘普生)處理的血液代表0％活性值。用阿司匹林，lps和dmso處理的血液代表100％活性值。[參考文獻：patrignani,p.etal,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,1994,vol.271,pp1705-1712]。稀釋在含有0.2％bsa(w/v)的弱磷酸鉀緩沖液(50mm，ph6.8)中之后，形成的pge2通過使用基于htrf的商購試劑盒(來自cisbiointernational的目錄號#62pg2pec或#62p2apec)來定量。然后使用標準方法測定ic50值。結(jié)果表明，新型雙(磺酰胺)化合物是微粒體前列腺素e合酶-1酶的選擇性抑制劑。該化合物具有改善的效力和選擇性。當前第1頁12