本發(fā)明涉及為多巴胺主動轉運體蛋白(dat)的抑制劑的螺環(huán)衍生物和含有這樣的衍生物的藥物組合物以及這樣的衍生物的用途。
背景技術：
：：本發(fā)明的螺環(huán)衍生物是人多巴胺主動轉運體蛋白(dat)的抑制劑且具有許多治療用途，特別是在性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、慢性疲勞、多動穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強制性障礙、運動障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質濫用(包括戒煙)、進食障礙和沖動控制障礙的治療中。多巴胺(da)是在認知、情感、運動、激發(fā)和獎賞相關的功能中具有重要作用的神經遞質。在誘發(fā)動作電位以后，da被釋放進突觸間隙中，且該da信號被da向突觸前神經元中的重攝取(通過dat)和被胺擴散和局部代謝(通過酶促降解)熄滅。多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙涉入眾多cns障礙，且所以，dat已經成為這些病癥中的許多的研究焦點，并且在異常的dat表達和/或功能和疾病之間存在強關聯(lián)。幾種面市的藥物對dat具有藥理學活性，但是都不是選擇性的和有效的dat抑制劑。刺激劑諸如苯丙胺和哌甲酯具有多種藥理學活性，包括在da、去甲腎上腺素(ne)和血清素(5-ht)的突觸水平的作用。盡管它們在病癥(諸如adhd)中具有治療潛力，它們也具有不希望的副作用諸如濫用潛力(i)、心血管作用(ii)、食欲抑制(iii)和睡眠紊亂(iv)。其它非選擇性的dat抑制劑也被用于治療cns障礙。安非他酮(其作為抗抑郁藥和戒煙輔助物而開處方)在它的藥理學活性中具有顯著的dat組分，盡管它具有增加的癲癇發(fā)作風險。類似地，莫達非尼(其作為發(fā)作性睡病、白天睡眠過多和輪班工作睡眠障礙的治療而開處方)已經被證實會抑制dat作為它的藥理學作用機理的組成部分。已經開發(fā)了多種靶向其它單胺轉運蛋白的化合物，選擇性地作為血清素轉運蛋白(sert)的抑制劑(西酞普蘭、氟西汀)或去甲腎上腺素轉運蛋白(net)抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀)以及雙重血清素/去甲腎上腺素重攝取抑制劑(文拉法辛)。抑制sert和net的藥物已經具有多種不利的副作用諸如惡心(v)、性功能障礙(vi)、增加的自殺風險(vii)(對于升高5-ht水平的藥物)和升高的心率和血壓(viii,ix)(對于增加去甲腎上腺素水平的藥物)。這使得選擇性的和有效的dat抑制劑(其具有不同于刺激劑的神經化學特性)成為非常合乎需要的用于治療cns障礙的化合物。add和adhd是以集中缺陷、內心多動/活動過度和沖動性為特征的神經發(fā)育精神病學、行為和認知障礙。這些是在兒童中最常見的行為障礙，具有在一般群體中5-10％的發(fā)病率。廣泛地認為，這些障礙的征狀源自多巴胺能和/或去甲腎上腺素能機能減退。大量信息表明，adhd的核心征狀受多巴胺能功能的變化影響(x)且因此升高突觸da水平的dat抑制劑應當是有效的。add/adhd的當前治療包括刺激劑苯丙胺和哌甲酯。這些化合物具有dat的藥理學活性以及其它活性，且據信，它們的效力源自皮質紋狀體da和ne的升高。但是，這些藥物不是選擇性的dat抑制劑，且因此造成da從突觸末端的快速、短暫和顯著釋放，這些已經與它們的不希望的副作用(諸如濫用潛力)相關聯(lián)。該神經化學特性不同于選擇性的和有效的dat抑制劑(其造成較慢的多巴胺增加，這持續(xù)長得多的持續(xù)時間)的神經化學特性。該不同的神經化學特性已經與較少的強化效應和隨后較低的濫用潛力關聯(lián)(xi)。除了dat抑制劑在adhd中的可能治療益處的神經化學證據以外，幾個研究已經表明dat多態(tài)性和dat在adhd中的過表達之間的關聯(lián)(xii)。adhd征狀的臨床前模型已經證實，象苯丙胺和哌甲酯一樣，選擇性的dat抑制劑會減少嚙齒類動物的沖動行為(xiii)，這進一步支持了dat抑制劑的效力潛力。該證據共同提供了有力數(shù)據來認為選擇性的dat抑制劑將在add/adhd和以差沖動控制(諸如拔毛癖、病理性賭博、偷竊癖和具有共病沖動控制的障礙諸如帕金森病)或注意力不集中為特征的其它障礙中是有效的。圖雷特綜合征是以運動和/或聲音抽搐為特征的神經精神病學障礙。它通常在童年期呈現(xiàn)且用藥物難以治療。研究已經假定，圖雷特綜合征的一個基礎方面是多巴胺能功能障礙，其中音/相功能障礙導致降低的突觸da水平，且所以導致軸突終末中的較高水平，從而導致增加的刺激依賴性的釋放。其它研究已經證實，來自圖雷特綜合征患者的死后組織表現(xiàn)出額葉中升高的dat水平(xiv)，并且dat中的多態(tài)性與圖雷特綜合征的發(fā)生相關。這在藥物原初兒童的臨床研究中得到進一步支持，所述臨床研究表明在具有圖雷特綜合征的那些人中增加的特異性的/非特異性的dat結合比率(xv)。這些發(fā)現(xiàn)提示，選擇性的dat抑制劑可能為圖雷特綜合征患者提供癥狀緩解。其它神經精神病學障礙諸如強迫性障礙(ocd)、對立違抗障礙(odd)和品行障礙也已經與dat關聯(lián)。已經證實ocd患者具有增加的特異性的/非特異性的dat結合比率(xvi)，且該比率在用ssri(其常用于治療ocd)治療以后改變。類似地，異常的多巴胺功能和/或多巴胺周轉已經涉入odd、品行障礙和其它有關的行為障礙(xvii)，且在dat中的多態(tài)性已經被提出為兒童的表面化行為的風險因素。表明具有品行障礙的兒童表現(xiàn)出斷裂的強化信號傳遞和對獎賞的應答的研究也已經提示，突觸多巴胺水平的調節(jié)可以是這些障礙的治療選擇，從而呈現(xiàn)出使用選擇性的dat抑制劑治療這些行為障礙的機會。睡眠障礙諸如發(fā)作性睡病、猝倒癥、白天睡眠過多和輪班工作睡眠障礙可以干擾個體的正常精神和身體健康。用對dat具有藥理學活性的藥物治療這些障礙中的一些。莫達非尼被廣泛地用于治療發(fā)作性睡病，且它的治療潛力已經與dat的占用相關聯(lián)。睡眠障礙的其它治療包括苯丙胺、甲基苯丙胺和哌甲酯，它們都對dat具有藥理作用。臨床前研究已經證實，這些化合物中的幾種和選擇性的dat抑制劑的覺醒促進作用在dat敲除的小鼠中被消除。這些數(shù)據一起支持選擇性的dat抑制劑在睡眠障礙的治療中的用途。心境障礙諸如嚴重抑郁障礙、雙相抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、憂郁型抑郁癥、緊張型抑郁癥、產后抑郁癥和心境惡劣代表社會的重大醫(yī)學和社會負擔，并且屬于所有cns障礙中的最常見者。這些障礙的治療目前是不適當?shù)?，具有低效力水平和對目前可得到的療法的差應答率。另外，許多為當前護理標準的藥物具有不希望的副作用。在遭受嚴重抑郁障礙的患者中的spect研究已經證實，在抑郁患者中存在增加的dat的結合，并且這在成功的抗抑郁治療以后逆轉(xviii,xix)。除此以外，面市的抗抑郁藥諸如諾米芬辛在它們的作用機理中具有顯著的dat抑制組分。在抗抑郁活性試驗中探究dat敲除的小鼠的行為表型的臨床前研究已經證實，dat功能的遺傳除去會導致抗抑郁樣行為。該證據支持dat抑制劑在心境障礙中的治療益處。抑郁癥的共病征狀和許多常用抗抑郁藥的不希望的副作用是性功能障礙(xx)。已經證實安非他酮(一種常見的處方抗抑郁藥，在它的作用機理中具有顯著的dat抑制組分)會導致比其它抗抑郁藥更少的性功能障礙相關的副作用(xxi)。此外，已經證實安非他酮會逆轉由ssri造成的性功能障礙。臨床前研究已經證實安非他酮對大鼠的性行為的影響，這得到以下臨床證據支持：所述藥物在治療遭受機能減退性欲障礙的女性中是有效的。還已經證實苯丙胺會增加雄性和雌性大鼠的性行為，并且還已經證實會逆轉雌性大鼠的性病損。對dat具有藥理學活性的藥物的該證據指示，選擇性的和有效的dat抑制劑對于抗抑郁藥誘導的性功能障礙以及對于治療非抑郁患者的性功能障礙而言是合適的療法。dat多態(tài)性已經涉入焦慮障礙諸如創(chuàng)傷后應激障礙(ptsd)(xxii)。已經證實非選擇性的單胺氧化酶抑制劑苯乙肼(其在它的作用中升高腦中的多巴胺水平)會減輕ptsd的征狀。安非他酮(其在它的作用機理中具有顯著的dat抑制組分)也被開處方給具有焦慮障礙的患者，且已經被證實在具有驚恐障礙的患者中是有效的，從而進一步支持dat抑制劑在這些病癥中的潛力。運動障礙諸如帕金森病(pd)和下肢不寧綜合征(rls)是已經用導致升高的腦多巴胺的療法治療的常見神經學障礙。pd的特征在于黑質紋狀體途徑中多巴胺能神經元的損失和隨后多巴胺的損失。已經證實藥物(諸如在腦中轉化成多巴胺的l-dopa)會減輕pd和rls的運動征狀。鑒于dat抑制劑也增加多巴胺水平，合理地假定它們也在已經被證實具有多巴胺能組分的運動障礙中提供治療益處。該假設的進一步支持由以下事實給出：已經證實哌甲酯(在它的藥理學活性中具有dat抑制的刺激劑)在pd患者中在運動(xxiii)和非運動征狀(xxiv,xxv)方面是臨床上有效的。成癮和物質濫用與腦中的多巴胺和獎賞回路密切相關。這些物質依賴包括酒精依賴、類阿片依賴、可卡因依賴、大麻依賴、苯丙胺依賴(或苯丙胺-樣)、致幻劑依賴、吸入劑依賴、多種藥物依賴、苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定-樣)依賴和煙堿依賴。使用選擇性的dat抑制劑gbr12909和其它苯扎托品的臨床前研究已經證實，這些化合物可以阻斷濫用藥物(諸如可卡因)的獎賞效應。已經證實gbr12909會阻斷可卡因的神經化學效應(xxvi,xxvii)以及苯丙胺的神經化學效應。此外，已經被證實是dat抑制劑的化合物在戒煙中是有效的。這提供了高親和力的選擇性的dat抑制劑可以阻斷濫用藥物的獎賞效應且是治療成癮的有效藥物的證據。還已知多巴胺在進食障礙諸如暴食癥(bed)中起作用。已知進食障礙諸如bed具有多種組分，包括沖動控制、獎賞回路和認知，它們都在多巴胺能信號傳遞的影響下。已經證實，bed受害者具有異常的腦多巴胺應答，其調節(jié)食物攝入的動機(xxviii)。另外，bed和肥胖患者表現(xiàn)出與健康對照相比異常的大腦額多巴胺信號傳遞(xxix)。臨床前模型已經證實，伏核(其接受主要多巴胺能輸入)的刺激會減弱大鼠的暴食行為，并且該效應會被多巴胺能拮抗劑阻斷。這指示，增加的突觸多巴胺是進食障礙(諸如暴食癥)的潛在治療機會。臨床前數(shù)據已經證實，食物攝入受調節(jié)突觸多巴胺水平的藥物調節(jié)，并且受對dat具有親和力的化合物特異性地調節(jié)(xxx)。dat已經特異性地涉入bed和其它進食障礙(由于與進食障礙有關的dat中的多態(tài)性)(xxxi)。該假設在bed和其它進食障礙的臨床試驗中被藥物的效力進一步支持，所述藥物具有dat抑制作為它們的作用機理的組成部分(xxxii)。這一起支持了選擇性的dat抑制劑在進食障礙(諸如bed)中的治療潛力。多巴胺在認知中和特別是在認知缺陷(其見于遭受以異常多巴胺能信號傳遞為特征的疾病諸如帕金森病和精神分裂癥的患者中)中具有充分記錄的作用(xxxiii)。這與以下實施相聯(lián)系：皮質多巴胺d1受體功能與nmda介導的谷氨酸鹽信號傳遞相關，暗示認知過程預期會被dat抑制劑增強。慢性或持續(xù)疲勞是幾種疾病的常見征狀，且可以是持久的或復發(fā)的(xxxiv)。與疲勞有關的疾病狀態(tài)包括慢性疲勞綜合癥、病毒后疲勞綜合征、hiv、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化(als)、重癥肌無力、結節(jié)病、癌癥、化學療法治療、乳糜瀉、腸易激綜合征、脊椎關節(jié)病、纖維肌痛、關節(jié)炎、感染性疾病、糖尿病、進食障礙、帕金森病、睡眠障礙、中風、心境障礙、藥物和酒精濫用。臨床研究已經證實，具有dat抑制作為它們的作用機理的組成部分的多種藥物在抵抗慢性病患者的疲勞中是有效的(xxxv)。已經證實藥物諸如莫達非尼、哌甲酯和安非他酮(它們共享dat抑制作為共同的藥理學作用機理)在與癌癥、化學療法、結節(jié)病、als、抑郁癥、雙相型障礙、多發(fā)性硬化、帕金森病、hiv和慢性疲勞綜合癥有關的疲勞中是有效的。該證據支持了選擇性的和有效的dat抑制劑在與上述疾病有關的疲勞中的可能效力。選擇性的和有效的dat抑制劑的多種潛在應用已經導致在文獻中描述的眾多化學系列。一個特別的問題是藥理學選擇性，因為許多以前描述的dat抑制劑的結構類別遭受顯著的脫靶(offtarget)藥理學，這已經限制了它們的開發(fā)。一個特別的問題是在文獻中描述的dat抑制劑對離子通道的親和力。已經證實伐諾司林在多個離子通道處具有顯著的活性，從而導致已經阻礙它的開發(fā)的心血管安全性風險(xxxvi)。所述化合物在多個鈉、鈣和鉀通道處表現(xiàn)出有效的功能活性，這對于用于治療cns障礙的藥物而言是不希望的特性。除了脫靶離子通道藥理學以外，dat抑制劑(特別是苯扎托品類的那些)已經被證實在多種其它受體(諸如血清素受體5-ht2、毒蕈堿受體m1和組胺受體h1)處具有藥理學活性(xxxvii,xxxviii,xxxix)。這些顯著的次級藥理學活性可能給潛在治療有益的dat抑制劑引入不希望的副作用。這使得dat抑制劑的選擇性譜特別重要。因此，仍然需要開發(fā)新的dat抑制劑，特別是相對于去甲腎上腺素和血清素具有選擇性的抑制劑，其將用于治療寬范圍的障礙，特別是治療抑郁癥、adhd和進食障礙。優(yōu)選的化合物將具有良好的藥代動力學特性，且具體地將適合作為用于口服遞送的藥物。特別優(yōu)選的化合物將另外表現(xiàn)出相對于去甲腎上腺素和血清素的選擇性。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及為dat抑制劑的螺環(huán)衍生物系列。這些化合物中的許多表現(xiàn)出對dat的好選擇性且潛在地可用于治療性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、多動穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強制性障礙、運動障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質濫用(包括可卡因濫用和戒煙)、進食障礙、慢性疲勞和沖動控制障礙。本發(fā)明還涉及所述抑制劑的藥物組合物、所述組合物作為治療劑的用途、和使用這些組合物的治療方法。在一個方面，本發(fā)明提供了根據式i所述的化合物及其互變異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學上可接受的鹽和溶劑合物，其中：a選自苯基和雜芳基；b選自苯基和雜芳基；l是選自亞烷基和o的接頭；r1選自h、烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)q烷基、cor5、conr5r6、coor5、ch2oh、oh、f和cl；r2選自nr7r8、cr11r12nr7r8、conr7r8、(cr11r12)2nr7r8和(cr11r12)3nr7r8，其中當r2是nr7r8時，r1是烷基、烷氧基、ch2oh、cor5、conr5r6或coor5；r3選自h、烷基、烷氧基、nr7r8、ch2oh、oh、f和cl；或者r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基或雜芳基含有至少一個選自n和nr13的環(huán)成員；前提條件是，當r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基時，l是o；前提條件是，當r1是h時，r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基；或者r3選自烷基、烷氧基、nr7r8、ch2oh、oh、f和cl；r4、r5和r6各自獨立地選自h和烷基；r7和r8獨立地選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和c(o)r10，其中當r7是c(o)r10時，r8是h或烷基；或者r7和r8可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；r9a、r9b、r9c、r9d、r9e和r9f獨立地選自h和烷基；r10選自烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；----不存在或代表鍵，其中當----是鍵時，r1和r4不存在；m是0、1或2，其中當m是2時，n是0；n是0、1或2，其中當n是2時，m是0；q是1或2；烷基是具有至多6個碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；環(huán)烷基是3-7個碳原子(c3-c7)的單環(huán)飽和烴；環(huán)烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；苯基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；亞烷基是二價c1-3直鏈烷基殘基或二價c3-4支鏈烷基殘基，其中亞烷基可以任選地被1或2個取代基取代，所述取代基選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、雜環(huán)基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；雜環(huán)基是飽和的或部分不飽和的單環(huán)，在可行的情況下，所述單環(huán)含有1或2個獨立地選自n、s、o和nr13的環(huán)成員和2-5個碳原子；雜環(huán)基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、氧代、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜芳基是5或6元芳族環(huán)，在可行的情況下，所述芳族環(huán)含有1、2或3個獨立地選自n、nr13、s和o的環(huán)成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；烷氧基是1-6個碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；r11、r12、r13和r14獨立地選自h和烷基；其中式i的化合物不是：在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中當r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基時，m和n的總和是2。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中：r1選自烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)q烷基、cor5、conr5r6、coor5、ch2oh、oh、f和cl；r2選自nr7r8、conr7r8、cr11r12nr7r8、(cr11r12)2nr7r8和(cr11r12)3nr7r8；r3選自h和烷基；r4、r5和r6各自獨立地選自h和烷基；----不存在。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中n是1且m是0或1。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中r9a、r9b、r9c、r9d、r9e、r9f、r11和r12都是h。在一個方面，本發(fā)明包括根據式ia的式i的化合物及其互變異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學上可接受的鹽和溶劑合物，其中：a選自苯基和雜芳基；b選自苯基和雜芳基；l是選自亞烷基和o的接頭；r1選自ch2oh、oh、f和cl；r7和r8獨立地選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和c(o)r10，其中當r7是c(o)r10時，r8是h或烷基；或者r7和r8可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；r10選自烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；m是0或1；烷基是具有至多6個碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、s-烷基s(o)烷基、s(o)2烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；環(huán)烷基是3-7個碳原子(c3-c7)的單環(huán)飽和烴；環(huán)烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；苯基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜環(huán)基是飽和的或部分不飽和的單環(huán)，在可行的情況下，所述單環(huán)含有1或2個獨立地選自n、s、o和nh的環(huán)成員和2-5個碳原子；雜環(huán)基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、氧代、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜芳基是5或6元芳族環(huán)，在可行的情況下，所述芳族環(huán)含有1、2或3個獨立地選自n、nr13、s和o的環(huán)成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；烷氧基是1-6個碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；r13和r14獨立地選自h和烷基。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中m是1。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中r1是oh。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中l(wèi)是o。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a是任選地被1、2或3個取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a是任選地被1、2或3個取代基取代的苯基、2-吡啶基或1,3-嘧啶基，所述取代基獨立地選自烷基、f、cl、-cn和cf3。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a選自：在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中b是任選地被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中b選自：在一個方面，本發(fā)明包括選自實施例1-39的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文中定義的式i的化合物的n-氧化物或其前藥或藥學上可接受的鹽。應該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合形式(例如水合形式)以及未溶劑合形式存在。應當理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑合形式。具體實施方式在一個方面，本發(fā)明包括如由式ib定義的式i的化合物的子集及其互變異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學上可接受的鹽和溶劑合物，其中：a選自苯基和雜芳基；b選自苯基和雜芳基；l是選自亞烷基和o的接頭；r1是ch2oh且r2是nr7r8；或者r1選自oh、f和cl，且r2是ch2nr7r8；r7和r8獨立地選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和c(o)r10，其中當r7是c(o)r10時，r8是h；或者r7和r8可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；r10選自烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；m是0或1；烷基是具有至多6個碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；環(huán)烷基是3-7個碳原子(c3-c7)的單環(huán)飽和烴；環(huán)烷基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；苯基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜環(huán)基是飽和的或部分不飽和的單環(huán)，在可行的情況下，所述單環(huán)含有1或2個獨立地選自n、s、o和nh的環(huán)成員和2-5個碳原子；雜環(huán)基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、氧代、oh、f、cl，-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜芳基是5或6元芳族環(huán)，在可行的情況下，所述芳族環(huán)含有1、2或3個獨立地選自n、nr13、s和o的環(huán)成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；烷氧基是1-6個碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；r13和r14獨立地選自h和烷基。本發(fā)明也包括下述方面和它們的組合。在一個方面，a選自苯基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3和nr13r14。在一個方面，a選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個方面，a選自苯基、2-吡啶基和1、3-嘧啶基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個方面，a是苯基或嘧啶基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個方面，b是苯基或吡啶基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3和nr13r14。在一個方面，b是任選地被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、oh、f、cl、-cn、ocf3和cf3。在一個方面，b選自未被取代的苯基或被1或2個選自f、-cn和ch3的基團取代的苯基。在一個方面，b是被一個f取代基取代的苯基。在一個方面，b是間-氟-苯基。在一個方面：r1選自h、烷基、烷氧基、ch2oh、oh、f和cl；r2選自nr7r8、cr11r12nr7r8、(cr11r12)2nr7r8和(cr11r12)3nr7r8和r3選自h和烷基；或者r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基或雜芳基含有至少一個選自n和nr13的環(huán)成員；前提條件是，當r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基時，l是o且前提條件是，當r1是h時，r2和r3與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)基。在一個方面：r1選自烷基、烷氧基、ch2oh、oh、f和cl；r2選自nr7r8、cr11r12nr7r8、(cr11r12)2nr7r8和(cr11r12)3nr7r8；r3選自h和烷基；r4、r5和r6各自獨立地選自h和烷基；----不存在。在一個方面，r1選自h、烷基、烷氧基、ch2oh、oh、f和cl。在一個方面，r1選自ch2oh、oh、f和cl。在一個方面，r1選自oh、f和cl。在一個方面，r1是oh或f。在一個方面，r1是oh。在一個方面，r2選自nr7r8、cr11r12nr7r8、(cr11r12)2nr7r8和(cr11r12)3nr7r8，其中當r2是nr7r8時，r1是烷基或ch2oh。在一個方面，r2是nr7r8或ch2nr7r8。在一個方面，r2是ch2nr7r8。在一個方面，r2是ch2nh2。在一個方面，l是亞甲基、亞乙基或o。在一個方面，l是亞甲基或o。在一個方面，l是o。在一個方面，r9a-f都是h。在一個方面，r13是h。在一個方面，r14是h。在一個方面，m是0或1且n是0或1。在一個方面，n是1且m是0或1。在一個方面，n是1且m是1。在一個方面，r3和r4獨立地選自h和烷基。在一個方面，r3和r4是h。在一個方面，r7和r8獨立地選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和c(o)r10，其中當r7是c(o)r10時，r8是h；或者r7和r8可以與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。在一個方面，q是2。在一個方面，nr7r8選自：在一個方面，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物的子集：在一個方面，a-l-b選自：其中，每個r15獨立地選自h和r17，且0、1、2或3個r15是r17；每個r16獨立地選自h和r17，且0、1、2或3個r16是r17；且每個r17獨立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個方面，a選自：在一個方面，b選自：在一個方面，a-l-b選自：優(yōu)選地，a-l-b選自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(j)、(k)、(m)、(n)、(s)、(x)、(y)、(dd)、(ee)、(ll)、(nn)、(pp)、(ss)、(bbb)、(ggg)、(hhh)和(jjj)。更優(yōu)選地，a-l-b選自(a)、(b)、(c)、(k)、(n)和(dd)。在一個方面，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物：4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇；4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-{[環(huán)丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮；4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；2-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；2-氨基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；(3s)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；(3r)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺；4-(3-氟苯氧基)-2-{3h,4h,5h,6h,7h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶；及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。優(yōu)選地，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物：4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；4-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；2-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；2-氨基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；(3s)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；(3r)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺；4-(3-氟苯氧基)-2-{3h,4h,5h,6h,7h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。治療用途如前所述，本發(fā)明的化合物是多巴胺轉運蛋白的有效抑制劑。它們因此可用于治療多巴胺轉運蛋白的過度活動為其誘發(fā)因素的疾病狀況。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地地相對于去甲腎上腺素和血清素轉運蛋白而言對多巴胺轉運蛋白是選擇性的。在本發(fā)明的上下文中，詞語“選擇性的”是指所述化合物具有這樣的ic50值：其對多巴胺轉運蛋白的選擇性是對去甲腎上腺素和血清素轉運蛋白中的每一種的至少10倍，優(yōu)選地其對多巴胺轉運蛋白的選擇性是對去甲腎上腺素和血清素轉運蛋白中的每一種的至少20倍，更優(yōu)選地至少30倍，甚至更優(yōu)選地50倍，最優(yōu)選地100倍。因此，本發(fā)明提供了用在治療中的式i的化合物。本發(fā)明也提供了式i的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療或預防通過多巴胺轉運蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙。本發(fā)明也提供了用于治療或預防通過多巴胺轉運蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙的式i的化合物。本發(fā)明也提供了一種治療通過多巴胺轉運蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的式i的化合物。在一個方面，通過多巴胺轉運蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙包括性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、多動穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強制性障礙、運動障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質濫用(包括戒煙)、進食障礙、慢性疲勞和沖動控制障礙。在一個特定方面，所述病癥、疾病或障礙選自add、adhd和暴食癥。在本發(fā)明的上下文中，本文中對“治療”的提及包括對治愈性、姑息性和預防性治療的提及。本文使用的術語“治療有效量”是指這樣的活性化合物或藥學試劑的量：其在組織系統(tǒng)、動物或人中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師正在尋求的生物或醫(yī)學應答，包括減輕正在治療的疾病或障礙的征狀。聯(lián)合治療當采用聯(lián)合治療時，本發(fā)明的化合物和所述組合藥劑可以存在于相同的或不同的藥物組合物中，且可以分別、依次或同時施用。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療心境障礙，障礙諸如抑郁癥、難治的抑郁癥、雙相抑郁癥和精神病性抑郁癥。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個方面，本發(fā)明因此涉及用于同時或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質。在一個方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：三環(huán)抗抑郁藥(阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明地昔帕明、去甲替林、普羅替林)，四環(huán)抗抑郁藥(阿莫沙平、馬普替林、馬吲哚、米安色林、米氮平、司普替林)，選擇性的血清素重攝取抑制劑(西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林)，血清素拮抗劑和重攝取抑制劑(依托哌酮、奈法唑酮、曲唑酮)、選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀、維洛沙秦)，血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(地文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、文拉法辛)，單胺氧化酶抑制劑(異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、吡吲哚)，情緒穩(wěn)定劑(鋰、丙戊酸、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平)，和/或抗精神病藥(氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、魯拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奮乃靜奮乃靜、丙氯拉嗪、硫利達嗪、三氟拉嗪、美索達嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、異丙嗪、匹莫齊特、氰美馬嗪、氯普噻噸、氯哌噻噸、氟哌噻噸、替沃噻噸、珠氯噻醇)。除了治療主要疾病征狀或治療延滯期以外，dat抑制劑可以輔助性地用于治療藥物誘導的鎮(zhèn)靜(在疾病諸如雙相抑郁癥中常見)以及性功能障礙(其為抗抑郁治療特別是ssri的常見副作用)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療戒煙和減輕尼古丁戒斷和重量增加。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個方面，本發(fā)明因此涉及用于同時或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質。在一個方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：煙堿替代療法(煙堿貼劑、煙堿口香糖、煙堿噴霧劑、煙堿舌下片劑、煙堿錠劑和煙堿吸入器)、煙堿樣全部/部分激動劑(煙堿、伐尼克蘭、洛貝林)、阿片樣物質拮抗劑/反激動劑(納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療adhd。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個方面，本發(fā)明因此涉及用于同時或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質。在一個方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：去甲腎上腺素重攝取抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀、維洛沙秦)、α-腎上腺素受體激動劑(胍法辛、可樂定)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療運動障礙諸如帕金森病和下肢不寧綜合征。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個方面，本發(fā)明因此涉及用于同時或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質。在一個方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：多巴胺前體(l-dopa)、多巴胺能劑(左旋多巴-卡比多巴、左旋多巴-benzerazide)、多巴胺能和抗膽堿能劑(金剛烷胺)、抗膽堿能劑(苯海索、苯扎托品、ethoproprazine或丙環(huán)定)、多巴胺激動劑(阿撲嗎啡、溴隱亭、卡麥角林、利舒脲、培高利特、普拉克索或羅匹尼羅)、mao-b(單胺氧化酶b)抑制劑(司來吉蘭、rasageline或地普雷尼爾)、comt(兒茶酚o-甲基轉移酶)抑制劑(托卡朋或恩他卡朋)。定義“烷基”如上面所定義且包括飽和烴殘基，所述飽和烴殘基包括：-至多6個碳原子(c1-c6)或至多4個碳原子(c1-c4)的直鏈基團。這樣的烷基的例子包括，但不限于，c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基。-3-6個碳原子(c3-c6)或至多4個碳原子(c3-c4)的支鏈基團。這樣的烷基的例子包括、但不限于：c3-異丙基、c4-仲丁基、c4-異丁基、c4-叔丁基和c5-新戊基。每個如上所述任選地被取代?！碍h(huán)烷基”如上面所定義且包括3-7個碳原子、或3-6個碳原子、或3-5個碳原子、或3-4個碳原子的單環(huán)飽和烴。合適的單環(huán)環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基如上所述任選地被取代?！皝喭榛笔嵌rc1-3直鏈烷基殘基，諸如-(ch2)-、-(ch2)2-、-(ch2)3-，或二價c3-4支鏈烷基殘基諸如-ch(ch3)ch、ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)ch(ch3)-。亞烷基如上所述任選地被取代?！巴檠趸比缟厦嫠x且包括o-連接的烴殘基，所述o-連接的烴殘基包括：-1-6個碳原子(c1-c6)或1-4個碳原子(c1-c4)的直鏈基團。這樣的烷氧基的例子包括、但不限于：c1-甲氧基、c2-乙氧基、c3-正丙氧基和c4-正丁氧基。-3-6個碳原子(c3-c6)或3-4個碳原子(c3-c4)的支鏈基團。這樣的烷氧基的例子包括、但不限于：c3-異丙氧基和c4-仲丁氧基和叔丁氧基。每個如上所述任選地被取代。“雜芳基”如上面所定義。合適的雜芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基(如上所述任選地被取代)。優(yōu)選地，雜芳基選自如上所述任選地被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和1,2,4-三嗪基。除非另有說明，嘧啶基表示1,3-嘧啶基。除非另有說明(例如通過化學式)，當a是嘧啶基時，它在2-位處連接至雜環(huán)主鏈。除非另有說明，當b是嘧啶基時，它在2-位處連接至l?！半s環(huán)基”如上面所定義。合適的雜環(huán)基的例子包括氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑基、嗎啉、硫代嗎啉吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基(如上所述任選地被取代)。術語“o-連接的”，諸如在“o-連接的烴殘基”中，是指所述烴殘基通過氧原子連接至分子的其余部分。在基團諸如-cn和-ch2ch(ch3)-中，“-”表示所述取代基與分子的其余部分的連接點?！八帉W上可接受的鹽”是指生理學上或毒理學上可耐受的鹽，且當適當時包括藥學上可接受的堿加成鹽和藥學上可接受的酸加成鹽。例如(i)在本發(fā)明的化合物含有一個或多個酸性基團(例如羧基)的情況下，可以形成的藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽，或與有機胺例如二乙胺、n-甲基-還原葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如賴氨酸)等形成的鹽；(ii)在本發(fā)明的化合物含有堿性基團(諸如氨基)的情況下，可以形成的藥學上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、昔萘酸鹽、對乙酰氨基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽等。還可以形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。關于合適的鹽的綜述，參見stahl和wermuth的“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse”(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。“前藥”表示通過代謝方式(例如通過水解、還原或氧化)在體內可轉化成本發(fā)明化合物的化合物。用于形成前藥的合適基團描述在thepracticeofmedicinalchemistry,第2版.第561-585頁(2003)和f.j.leinweber,drugmetab.res.,1987,18,379中。本發(fā)明的化合物可以以未溶劑合形式和溶劑合形式存在。術語'溶劑合物'在本文中用于描述分子復合物，其包含本發(fā)明的化合物和化學計量的量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如，乙醇。當溶劑是水時，采用術語'水合物'。本發(fā)明的化合物可以以一種或多種幾何形式、光學形式、對映體形式、非對映異構形式、構象形式和互變異構形式存在，包括、但不限于順式-和反式-形式、e-和z-形式、r-、s-和內消旋-形式、酮-和烯醇-形式和構象異構體。除非另有說明，提及的特定化合物包括所有這樣的異構形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在適當時，通過應用或采用已知的方法(例如色譜技術和重結晶技術)，可以從它們的混合物中分離出這樣的異構體。在適當?shù)那闆r下，這樣的異構體可以通過應用或改進已知方法(例如不對稱的合成)來制備。表現(xiàn)出光學異構現(xiàn)象的本發(fā)明的化合物的一個例子是3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇。因此，本發(fā)明包括如下所示的該化合物的對映異構形式。優(yōu)選地，在所述化合物作為對映異構體存在的情況下，該對映異構體以大于或等于約80％的對映體過量存在，更優(yōu)選地以大于或等于約90％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約95％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約98％的對映體過量存在，最優(yōu)選地以大于或等于約99％的對映體過量存在。類似地，其中所述化合物作為非對映異構體存在，所述非對映異構體以大于或等于約80％的非對映異構體過量存在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90％的非對映異構體過量存在，甚至更優(yōu)選地，以大于或等于約95％的非對映異構體過量存在，甚至更優(yōu)選地，以大于或等于約98％的非對映異構體過量存在，最優(yōu)選地，以大于或等于約99％的非對映異構體過量存在。一般方法應當針對它們的生物藥物性質(諸如溶解度和溶液穩(wěn)定性(跨ph)、滲透性等)評估式i的化合物，以便選擇用于治療提議的適應癥的最適當劑型和施用途徑。它們可以單獨施用，或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合施用，或與一種或多種其它藥物(或作為它們的任意組合)聯(lián)合施用。通常，它們將與一種或多種藥學上可接受的賦形劑聯(lián)合地作為制劑施用。術語’賦形劑’在本文中用于描述除了本發(fā)明的化合物以外的任何成分，其可能給所述制劑賦予功能(即，藥物釋放速率控制)和/或非功能(即，加工助劑或稀釋劑)特征。賦形劑的選擇將在較大程度上取決于因素諸如特定施用模式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響、和劑型的性質。意圖用于制藥用途的本發(fā)明的化合物可以作為固體或液體(諸如片劑、膠囊劑或溶液)施用。適合用于遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物和它們的制備方法將是本領域技術人員容易明白的。用于它們的制備的這類組合物和方法可以參見，例如，remington’spharmaceuticalsciences,第19版(mackpublishingcompany,1995)。因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式i的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的化合物還可以直接施用進血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。用于胃腸外施用的合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內和皮下。用于胃腸外施用的合適裝置包括針(包括顯微操作針)注射器、無針注射器和輸注技術。胃腸外制劑通常是水性或油性溶液。在所述溶液是水性溶液的情況下，賦形劑是諸如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選地達到3-9的ph)，但是，對于一些應用，它們可以更適當?shù)嘏渲茷闊o菌的非水性溶液或配制為要與合適的媒介物(諸如無菌的、無熱原的水)結合使用的干燥形式。胃腸外制劑可以包括衍生自可降解聚合物諸如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐的植入物。這些制劑可以經由外科手術切口施用進皮下組織、肌肉組織或直接施用進特定器官。使用本領域技術人員眾所周知的標準制藥技術，可以容易地完成在無菌條件下胃腸外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥。通過使用適當?shù)闹苿┘夹g，諸如摻入共溶劑和/或溶解度增強劑如表面活性劑、膠束結構和環(huán)糊精，可以增加在胃腸外溶液的制備中使用的式i化合物的溶解度。在一個方面，本發(fā)明的化合物可以經口施用。經口施用可能涉及吞咽使得所述化合物進入胃腸道，和/或含服、舌或舌下施用，由此所述化合物直接從口腔進入血流。適于經口施用的制劑包括固體栓、固體微粒、半固體和液體(包括多相或分散系統(tǒng))如片劑；容納多個微?；蚣{米微粒、液體、乳液或粉末的軟或硬膠囊；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜劑；胚珠劑(ovules)；噴霧劑；和頰貼片/粘膜粘附貼片。適于經口施用的制劑也可以設計為以立即釋放方式或以速率保持方式遞送本發(fā)明的化合物，其中釋放曲線可以延遲、脈沖、受控、持續(xù)，或以優(yōu)化所述化合物的治療效果的方式延遲和持續(xù)或更改。以速率保持方式遞送化合物的方式是本領域已知的，并且包括可以與所述化合物一起配制以控制它們的釋放的緩釋聚合物。速率保持聚合物的例子包括可降解的和不可降解的聚合物，所述聚合物可以用于通過擴散或擴散和聚合物侵蝕的組合來釋放所述化合物。速率保持聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇。液體(包括多相及分散系統(tǒng))制劑包括乳劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這樣的制劑可以呈現(xiàn)為軟或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填料，并且通常包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可以通過將固體(例如得自藥囊)重構來制備。本發(fā)明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如在liang和chen,expertopinionintherapeuticpatents,2001,11(6),981-986中描述的那些。在h.lieberman和l.lachman的pharmaceuticaldosageforms:tablets,第1卷(marceldekker,newyork,1980)中討論了片劑的配制。對于施用給人患者，本發(fā)明的化合物的總日劑量通常在0.01mg至1000mg范圍、或0.1mg至250mg、或1mg至50mg，當然取決于施用模式?？倓┝靠梢砸詥蝿┝炕蚍址輨┝渴┯茫⑶以卺t(yī)師指示下可以落在本文給出的典型范圍之外。這些劑量是基于具有約60kg至70kg的體重的平均人受試者。醫(yī)師將能夠容易地確定體重不在此范圍內的受試者(諸如嬰兒和老人)的劑量。合成方法本發(fā)明的化合物可以使用適當?shù)牟牧细鶕韵路桨负蛯嵤├牟僮髦苽?，并用下文提供的具體實施例進一步舉例說明。此外，通過利用本文描述的操作，本領域普通技術人員可以容易地制備落在本文要求保護的發(fā)明范圍內的另外化合物。但是，在實施例中舉例說明的化合物不應解釋為形成被視作本發(fā)明的僅有種類。實施例進一步舉例說明了制備本發(fā)明的化合物的細節(jié)。本領域技術人員容易理解，以下制備操作的條件和過程的已知改變可以用來制備這些化合物。本發(fā)明的化合物可以以它們的藥學上可接受的鹽的形式分離，諸如上文在前面描述的那些?？赡苡斜匾Ｗo在本發(fā)明化合物的制備中使用的中間體中的反應性官能團(例如羥基、氨基、硫代或羧基)以避免它們在導致所述化合物形成的反應中不希望的參與。可以使用常規(guī)保護基，例如，由t.w.greene和p.g.m.wuts在“protectivegroupsinorganicchemistry”johnwileyandsons,第4版,2006中描述的那些。例如，適于本文使用的常用氨基保護基是叔丁氧基羰基(boc)，其通過在有機溶劑(諸如二氯甲烷)中的酸(諸如三氟乙酸或鹽酸)處理而容易除去?？商鎿Q地，氨基保護基可以是可通過在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去的芐氧基羰基(z)，或可通過仲有機胺諸如二乙胺或哌啶在有機溶劑中的溶液除去的9-芴基甲氧羰基(fmoc)。羧基通常作為酯(諸如甲基、乙基、芐基或叔丁基)進行保護，它們都可以通過在堿(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)存在下水解而除去。芐基保護基也可以通過在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去，而叔丁基也可以通過三氟乙酸除去?？商鎿Q地，三氯乙基酯保護基用鋅在乙酸中除去。適于本文中使用的常用羥基保護基是甲基醚，去保護條件包括在48％hbr水溶液中回流1-24小時，或通過與三溴化硼烷在二氯甲烷中的溶液一起攪拌1-24小時。可替換地，在羥基作為芐基醚進行保護的情況下，去保護條件包括在氫氣氛下用鈀催化劑氫化。使用常規(guī)合成方法，例如，但不限于，以下方案描繪的路線，可以制備根據通式i的化合物。i)雜環(huán)系統(tǒng)的合成方案a步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用三甲基碘化亞砜和無機堿(例如nah)進行化合物i(可商購得自sigma-aldrich)的corey-chaykovsky環(huán)氧化，在合適的溶劑(諸如dmso)中在室溫進行所述反應。所述反應耗費約1至約2小時才結束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用伯胺(諸如甲胺)進行化合物ii的環(huán)氧化物打開，在meoh/水的混合物中在室溫進行所述反應。所述反應耗費約1至約16小時才結束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在標準文獻條件下將化合物iii進行n-保護，諸如通過與二碳酸二叔丁酯反應，有或沒有合適的堿(諸如三乙胺)存在，在合適的溶劑(例如dcm)中進行所述反應，通常在室溫。所述反應耗費約1至約16小時才結束。步驟4式v的化合物可以如下從化合物iv得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應耗費約1小時。步驟5化合物vi可以如下從化合物v得到：在合適的非質子溶劑(例如dmso)中，在有無機堿(諸如k2co3)存在下，用適當?shù)姆蓟u進行snar取代。所述反應在約25至約100℃的溫度范圍中進行且耗費約1至約12小時?？商鎿Q地，化合物vi可以如下得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如davephos)、合適的堿(諸如k3po4等)存在下，在合適的溶劑(例如dme)中，與適當?shù)姆蓟u進行buchwald反應。所述反應在約100℃至約110℃的溫度進行且耗費約12小時。步驟6化合物vii可以如下從化合物vi得到：在酸性條件(例如tfa)下，在二氯甲烷溶液中，除去boc基團，通常在室溫。所述反應耗費約1小時。步驟7化合物viii可以如下從化合物vii得到：在有偶聯(lián)劑(諸如edchcl和hobt)和有機堿(例如tea)存在下與適當?shù)聂人?諸如異丁酸)偶聯(lián)。所述反應在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中進行，通常在室溫。所述反應耗費約3小時至約12小時。步驟8化合物ix可以如下得到：在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，用氟代試劑(諸如)處理化合物vi，通常在0℃。所述反應耗費約1小時。步驟9化合物ix可以如下從化合物x得到：在酸性條件(例如tfa)下，在二氯甲烷溶液中，除去boc基團，通常在室溫。所述反應耗費約1小時。步驟10式xi的化合物可以如下得到：使用仲胺(諸如吡咯烷)進行化合物ii的環(huán)氧化物打開，在meoh/水的混合物中在室溫進行所述反應。所述反應耗費約2至約16小時才結束。步驟11式xii的化合物可以如下從化合物x得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應耗費約1小時。步驟12化合物xiii可以如下從化合物xii得到：在合適的非質子溶劑(例如dmso)中，在有無機堿(諸如k2co3)存在下，用適當?shù)姆蓟u進行snar取代。所述反應在約45℃至約100℃的溫度范圍中進行且耗費約1至約12小時。方案b步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物i(可商購得自activatescientific)，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流下進行所述反應。所述反應耗費約2小時才結束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：在標準文獻條件下進行化合物ii的n-保護，諸如在有合適的堿(諸如三乙胺)存在下與二碳酸二叔丁酯反應，在合適的溶劑(例如dcm)中進行所述反應，通常在室溫。所述反應耗費約2小時才結束。步驟3式iv的化合物可以如下從化合物iii得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應耗費約1小時。步驟4化合物v可以如下從化合物iv得到：在合適的非質子溶劑(例如dmso)中，在有無機堿(諸如k2co3)存在下，用適當?shù)姆蓟u進行snar取代。所述反應在約60℃的溫度進行且耗費約1小時。步驟5化合物vi可以如下從化合物v得到：在酸性條件(例如tfa)下，在二氯甲烷溶液中，除去boc基團，通常在室溫。所述反應耗費約1小時。ii)a-l-b系統(tǒng)的合成方案1步驟1式ii的化合物可以如下得到：在有tfa存在下用合適的還原系統(tǒng)(諸如nabh4)還原化合物i,(3-溴苯基)(苯基)甲酮(可商購得自sigma-aldrich)，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中進行所述反應，通常在室溫。所述反應耗費約12小時才結束。方案2步驟2化合物v可以如下得到：在有合適的催化劑(諸如cu)和合適的堿(例如koh)存在下，使化合物iii(期望的二-鹵素苯，諸如1,2-二溴-4,5-二氟苯)和化合物iv(適當?shù)谋椒?，諸如3-氟苯酚)(二者分別可商購得自alfa-aesar和sigma-aldrich)進行ullmann縮合，通常在高溫，約100至約150℃。所述反應耗費約14小時才結束?？商鎿Q地，化合物v可以如下得到：在有無機堿(諸如k2co3)、合適的溶劑(例如dmso)存在下，在25℃至約160℃之間的溫度，進行化合物iii和iv的snar反應，所述反應耗費約20至約12小時才結束。方案3步驟3式viii的化合物可以如下得到：在有合適的催化劑(諸如cu(oac)2)、合適的堿(例如三乙胺)存在下，進行化合物vi(期望的硼酸，諸如苯基硼酸)和化合物vii(適當?shù)谋椒樱?-溴-2-氟苯酚)(二者分別可商購得自sigma-aldrich和zentek)之間的chan-lam偶聯(lián)，通常在室溫。所述反應耗費約16小時才結束。步驟4化合物xi可以如下得到：在有合適的氧化劑(諸如m-cpba)和bf3et2o存在下，進行化合物ix(期望的硼酸，例如苯基硼酸)和化合物x(適當?shù)谋降饣?，諸如碘苯)(二者可商購得自sigma-aldrich)之間的反應，在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中進行所述反應。所述反應在0℃至室溫的溫度進行且耗費約45分鐘才結束。步驟5化合物viii可以如下從化合物xi得到：在有合適的堿(諸如tbuok)存在下，在合適的溶劑(通常thf)中，在0℃至40℃之間的溫度，與化合物xii(合適的苯酚諸如3-氟苯酚)反應。所述反應耗費約1小時。方案4步驟6化合物xiv可以如下得到：通過在合適的溶劑(例如dmf)中用合適的氯化劑(諸如socl2)處理，進行商購可得的(來自sigma-aldrich)化合物xiii6-(三氟甲基)尿嘧啶的氯化，所述反應通常在80℃進行約4小時。方案5步驟7式xvi的化合物可以如下得到：在有2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰復合物在thf/甲苯中的溶液存在下，在合適的溶劑(諸如thf)中，用n-氯琥珀酰亞胺進行化合物xv2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(可商購得自sigma-aldrich)的氯化，通常在室溫。所述反應耗費4小時才結束。方案6步驟8結構xviii和xix的化合物可以通過化合物xvii例如2,4-二氯-6-甲基嘧啶(可商購得自sigma-aldrich，或專門制備)和合適的配偶體諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應得到，所述反應通常在非質子溶劑(諸如dmso)中在有合適的堿(諸如k2co3)存在下在25℃至110℃之間的溫度進行。所述反應耗費約20min至約12小時才結束。方案7步驟9結構xxi和xxii的化合物可以通過化合物xx例如2,6-二氯吡啶(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應得到。所述反應通常在非質子溶劑(諸如dmso)中在有合適的堿(諸如k2co3)存在下在25℃至103℃之間的溫度進行。所述反應耗費約2小時至約48小時才結束。方案8步驟10結構xxiv的化合物可以通過化合物xxiii(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應得到，所述反應通常在非質子溶劑(諸如dmf)中在有合適的堿(諸如tbuok)存在下在約90℃的溫度進行。所述反應耗費約2小時才結束。方案9步驟11化合物xxvii可以通過化合物xxv2,4,6-三氯嘧啶(可商購得自sigma-aldrich)和格氏試劑xxvi諸如芐基氯化鎂(二者可商購得自sigma-aldrich)之間的反應得到。所述反應在-78℃和20℃之間的溫度進行，且耗費約3小時才結束。步驟12化合物xxviii可以如下得到：用meona(通過將nah加入meoh中在原位新鮮得到)處理化合物xxvii。所述反應在meoh中通常在室溫進行，且耗費約1小時才結束。方案10步驟13結構xxx的化合物可以通過化合物xxix(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應得到，所述反應通常在非質子溶劑(諸如dmf)中在有合適的堿(諸如碳酸銫)存在下在約80℃的溫度進行。所述反應耗費約48小時才結束。實施例以下非限制性實施例進一步舉例說明本發(fā)明。在下面的操作中，在每種起始原料后面，通常提供了用數(shù)字對制備或實施例的提及。這僅僅為了輔助熟練的化學家而提供。所述起始原料不一定已經從提及的批料制備。在提及使用“類似的或相似的”操作時，本領域技術人員會明白，這樣的操作可能涉及微小變化，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、后處理條件或色譜純化條件。所有溫度是指℃。通?？梢栽趘arian儀器上在400或500mhz或在bruker儀器上在400mhz記錄質子磁共振(nmr)波譜。以百萬份數(shù)(ppm，δ單位)表達化學位移。以距離me4si(用作內部標準品)的ppm低磁場(δ)報告化學位移，且通常指定為單峰(s)、寬單峰(br.s.)、雙峰(d)、雙峰的雙峰(dd)、雙峰的雙峰的雙峰(ddd)、三重峰的雙峰(dt)、三重峰(t)、雙峰的三重峰(td)、四重峰(q)或多重峰(m)?？梢栽谝韵聴l件下記錄lcms：可以在與micromasszqtm或waterssqd單個四極質譜儀(以正和/或負es電離模式運行)偶聯(lián)的uplc/pda/msacquitytm系統(tǒng)上獲取dad色譜跡線、質量色譜圖和質譜圖。使用的qc方法是兩種，一種運行在低ph條件下，且另一種運行在高ph條件下。在低ph條件下運行的方法的細節(jié)是：柱，acquitybehc18，1.7μm，2.1x50mm或acquitycshc18，1.7μm，2.1x50mm，柱溫是40℃；流動相溶劑a是milliq水+0.1％hcooh，流動相溶劑bmecn+0.1％hcooh。流速是1ml/min。梯度表是t＝0min97％a-3％b，t＝1.5min0.1％a-99.9％b，t＝1.9min0.1％a-99.9％b和t＝2min97％a-3％b。紫外檢測范圍是210-350nm，且es+/es-范圍是100-1000amu。除了以下以外，在高ph條件下運行的方法的細節(jié)與上面關于低ph方法列出的那些相同：柱acquitybehc18，1.7μm，2.1x50mm；流動相溶劑a是用氨調至ph＝10的10mmnh4hco3水溶液，流動相溶劑bmecn。使用在低或高ph色譜條件下運行的watersfractionlynxtm系統(tǒng)進行半制備型質量導向的自純化(mdap)。使用的固定相是xterrac18，xbridgec18，sunfirec18，xselectc18，geminiaxiac18。柱長度是5、10或15cm，而內徑是19、21或30mm。固定相的顆粒尺寸是5或10μm。使用低ph或高ph色譜條件進行純化。流動相溶劑組成與qc分析所用相同。使用的固定相/流動相組合是：xterra、xbridge、sunfire、xselect-低ph流動相和xterra、xbridge、geminiaxia-高ph流動相。用保持在室溫的柱進行所有純化。使用的流速是17或20ml/min(對于內徑19或21mm的柱)和40或43ml/min(對于內徑30mm的柱)。靶物質的收集觸發(fā)器是靶m/z比率值在ticms信號中的存在。根據靶物質的rt行為定制梯度時間表。還可以使用isolera或sp1快速色譜法系統(tǒng)執(zhí)行純化，這些儀器與kp-sil柱和kp-nh柱一起工作。除非另有說明，通常在惰性氣氛下(例如在氮氣下)執(zhí)行所有反應。在正文中使用下述縮寫：etoac，acoet，ea＝乙酸乙酯，et2o＝乙醚，meoh＝甲醇；thf＝四氫呋喃，tlc表示在硅膠平板上的薄層色譜法，且干燥的表示經無水硫酸鈉干燥的溶液，r.t.(rt)表示室溫，dmso＝二甲亞砜；dmf＝n,n’-二甲基甲酰胺，dcm＝二氯甲烷，etoh＝乙醇，dce＝二氯乙烷，dme＝1,2-二甲氧基乙烷，cy,chex＝環(huán)己烷，tea＝三乙胺，dipea＝n,n-二異丙基乙胺，boc2o＝二碳酸二叔丁酯；tfa＝三氟乙酸，pd2(dba)3＝三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，edchcl＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，hobt＝1-羥基苯并三唑水合物，scx柱＝強陽離子交換柱。制備1:2,4--二氯--6--(三氟甲基)嘧啶(p1)將6-(三氟甲基)尿嘧啶(3g,16.66mmol)、socl2(8ml)和dmf(1ml)的混合物在80℃攪拌4小時，然后冷卻至0℃。將己烷和碎冰加入得到的混合物中，隨后小心地加入nahco3直到co2已經停止產生。將有機層分離、干燥并在低于35℃的浴溫度在減壓下小心地濃縮，得到作為淡黃色油的2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p1,3.2g,y＝88％)，將其不經另外純化地用在下一階段中。制備2:2--氯--4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶(p2)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p1,2g,9.2mmol)、3-氟苯酚(0.75ml,8.2mmol)和k2co3(1.66g,12mmol)在dmso(2ml)中的混合物在60℃加熱20min。在室溫冷卻以后，加入etoac和水并將各相分離。將有機相干燥和蒸發(fā)；將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet9/1)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,2.26g,y＝94％)。制備3:1--溴--3--氟--5--(3--氟苯氧基)苯(p3)將3-氟苯酚(0.178ml,1.97mmol)和koh(110mg,1.97mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-5-氟苯(500mg,1.97mmol)和cu粉(125mg,1.97mmol)。將反應混合物加熱至150℃保持2小時，并然后在100℃過夜。將粗產物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化，得到作為油的1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p3,834mg,y＝22％)。制備4:1--溴--2,3--二氟--5--(3--氟苯氧基)苯和5--溴--1,2--二氟--3--(3--氟苯氧基)苯的混合物(p4)將3-氟苯酚(0.117ml,1.29mmol)和koh(73mg,1.29mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,5-二溴-2,3-二氟苯(350mg,1.29mmol)和cu粉(82mg,1.29mmol)。將反應混合物加熱至150℃保持2小時，并然后在100℃過夜。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化，得到作為油的約1:1的1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p4,68mg,y＝17％)。制備5:1--溴--2,5--二氟--3--(3--氟苯氧基)苯(p5)將3-氟苯酚(0.099ml,1.1mmol)和koh(62mg,1.1mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-2,5-二氟苯(300mg,1.1mmol)和cu粉(70mg,1.1mmol)。將反應混合物加熱至100℃過夜。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化，得到作為油的1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p5,61mg,y＝18％)。制備6:1--溴--2--氟--3--苯氧基苯(p6)方法a：將tea(2.66ml,19.1mmol)加入3-溴-2-氟苯酚(730mg,3.82mmol)、苯基硼酸(932mg,7.64mmol)、cu(oac)2(1.04mg,5.73mmol)、分子篩和dcm(35ml)的混合物中。將混合物在室溫攪拌過夜并穿過硅藻土墊過濾，用dcm洗滌。將濾液濃縮并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化以得到作為無色油的1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p6,40mg,y＝4％)。方法b：步驟a將3-氯過苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在dcm(10ml)中。向該溶液中加入碘苯(0.31ml,2.7mmol)，隨后在室溫緩慢地加入bf3oet2(0.850ml,6.8mmol)。將得到的黃色溶液在室溫攪拌30min，冷卻至0℃，并然后一次性加入苯基硼酸(370mg,3mmol)。在室溫15min以后，將粗制的反應混合物加載到硅膠柱(6g)上并用dcm(60ml)洗脫，隨后用dcm/meoh20/1(120ml)洗脫。將后一種溶液濃縮并將et2o加入以沉淀產物，將所述產物與et2o一起進一步研磨。傾析以后，將灰白色固體干燥以得到二苯基碘鎓四氟硼酸鹽(1g)。步驟b在0℃向t-buok(43mg,0.37mmol)在thf(1.5ml)中的混懸液中加入3-溴-2-氟苯酚(65mg,0.34mmol)，并將反應混合物攪拌15min。一次性加入二苯基碘鎓四氟硼酸鹽(來自步驟a,145mg,0.4mmol)，并將反應物在40℃攪拌1h。將反應物用h2o淬滅并將產物用dcm萃取。將有機相蒸發(fā)并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：戊烷)純化以得到1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p6,69mg,y＝76％)制備7:1--溴--2--氟--3--(3--氟苯氧基)苯(p7)方法a將3-氟苯酚(0.107ml,1.18mmol)和koh(66mg,1.18mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-2-氟苯(300mg,1.18mmol)和cu粉(75mg,1.18mmol)。將反應混合物加熱至100℃過夜。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化，得到作為油的1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p7,12mg,y＝3.5％)。方法b步驟a將3-氯過苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在dcm(10ml)中。在室溫向該溶液中加入3-氟-碘苯(0.317ml,2.7mmol)，隨后緩慢地加入bf3oet2(0.850ml,6.8mmol)。將得到的黃色溶液在室溫攪拌30min，然后在0℃冷卻并一次性加入3-氟-苯基硼酸(420mg,3mmol)。在室溫15min以后，將粗制的反應混合物加載到硅膠柱(6g)上，并用dcm(60ml)洗脫，隨后用dcm/meoh20/1(120ml)洗脫。將后一種溶液濃縮并加入et2o以研磨產物。傾析以后，將淡黃色固體干燥以得到雙(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸鹽(820mg)。步驟b在0℃向t-buok(97mg,1.1當量)在thf(3.5ml)中的混懸液中加入3-溴-2-氟苯酚(150mg,0.785mmol)，并將反應物在該溫度攪拌15min。一次性加入雙(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸鹽(來自步驟a,381mg,0.942mmol)，并將反應物在40℃攪拌1h。將反應物用h2o淬滅并將產物用dcm萃取。將有機相蒸發(fā)并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：戊烷)純化，得到1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p7,160mg,y＝71％)。制備8:6--芐基--1--氧雜--6--氮雜螺[2..5]辛烷(p8)向冰冷卻的nah(60％的在礦物油中的分散體,2.75g,68.69mmol)和三甲基碘化亞砜(12.79g,58.12mmol)的混合物中加入dmso(50ml)，保持混合物在10℃。將混合物在10℃攪拌10min，然后使它達到室溫并在該溫度攪拌1h。經由注射器加入1-芐基哌啶-4-酮(9.79ml,52.84mmol)在dmso(30ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌1.5h，用et2o稀釋并通過加入飽和nh4cl水溶液淬滅。將各相分離并將水相用et2o反萃取。將合并的有機層干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,11.3g,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。制備9:1--芐基--4--[(二甲基氨基)甲基]哌啶--4--醇(p9)在0℃，向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.5g,2.46mmol)在meoh/水(2/4ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入40％的二甲胺水溶液(0.62ml,4.92mmol)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和naoh1m水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p9,612mg,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。實施例1:4--[(二甲基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e1)步驟a在室溫向1-芐基-4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p9,200mg,0.8mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(305mg,4.83mmol)和10％pd/c(12mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為甲酸鹽的4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(259mg)，將其原樣用在下一步中步驟b在室溫向4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(來自步驟a,75mg,0.22mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,66mg,0.22mmol)和k2co3(92mg,0.66mmol)，然后將混合物在50℃搖動1h。將混合物冷卻，用acoet稀釋，并用水洗滌。將有機相濃縮并；將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh8:2)純化，然后通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet7:3)進一步純化，得到4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e1,28mg)。制備10:1--芐基--4--(吡咯烷--1--基甲基)哌啶--4--醇(p10)向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh/水(1/2ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入吡咯烷(0.164ml,1.96mmol)。一旦加入結束，將得到的反應混合物在室溫搖動2小時。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(p10,280mg,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。實施例2:1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--(吡咯烷--1--基甲基)哌啶--4--醇(e2)步驟a：在室溫向1-芐基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(p10,280mg,1.02mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(386mg,6.12mmol)和10％pd/c(30mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(280mg)。步驟b：在室溫向1-芐基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(來自步驟a,80mg,0.43mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,102mg,0.35mmol)和k2co3(178mg,1.29mmol)，然后將混合物在60℃搖動2小時。將混合物冷卻，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機相濃縮并將粗制物質通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet1:1)純化，得到1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(e2,42mg,y＝22％)制備11:1--芐基--4--[(環(huán)丙基氨基)甲基]哌啶--4--醇(p11)在0℃向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh/水(1/2ml)中的攪拌溶液中逐滴加入環(huán)丙胺(0.136ml,1.97mmol)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p11,260mg,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。制備12:n--[(1--芐基--4--羥基哌啶--4--基)甲基]--n--環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p12)向1-芐基-4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p8,260mg,1mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入boc2o(218mg,1mmol)，并將混合物在室溫攪拌2小時，然后在減壓下除去溶劑，得到n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p12,391mg,粗制物質)，將其原樣使用。制備13:n--環(huán)丙基--n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p13)步驟a：在室溫向n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p12,391mg,1.08mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(408mg,6.48mmol)和10％pd/c(30mg)，然后將混合物在回流下攪拌3小時。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到n-環(huán)丙基-n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(425mg)步驟b：將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,65mg,0.222mmol)、n-環(huán)丙基-n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(來自步驟a,100mg,0.222mmol)和k2co3(40mg,0.289mmol)在無水dmso(1ml)中混合并將混合物在60℃搖動1小時。然后將混合物用etoac和水稀釋。將有機相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy90/etoac10)純化，得到n-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p13,50mg)。實施例3:4--[(環(huán)丙基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e3)將tfa(0.5ml)加入n-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p13,50mg,0.095mmol)在3mldcm中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫以得到4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e3,40mg,y＝98％)。實施例:4--{[環(huán)丙基(甲基)氨基]甲基}--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e4)向4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e3,20mg,0.047mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入甲醛(0.035ml,0.47mmol)，并將混合物在室溫攪拌15min。加入nabh(oac)3(38mg,0.180mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。加入水，并將各相分離。將有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)以得到4-{[環(huán)丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e4,15mg,y＝72％)。制備14:1--芐基--4--[(甲基氨基)甲基]哌啶--4--醇(p14)在0℃向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh/水(1/2ml)中的攪拌溶液中逐滴加入33％的甲胺的乙醇溶液(0.244ml,1.97mmol)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p14,222mg,y＝97％)，將其原樣用在下一步中。制備15:n--[(1--芐基--4--羥基哌啶--4--基)甲基]--n--甲基氨基甲酸叔丁酯(p15)將1-芐基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p14,220mg,0.939mmol)溶解在dcm(2ml)中，加入tea(0.2ml,1.41mmol)，隨后加入boc2o(247mg,1.13mmol)在dcm(2ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫攪拌2小時。加入nh4cl，并將有機相分離、干燥和濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：etoac至etoac/meoh90/10)純化，得到作為無色油的n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(p15,240mg,y＝76％)。制備16:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)--n--甲基氨基甲酸叔丁酯(p16)步驟a：在室溫向n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(p15,240mg,0.718mmol)在meoh(6ml)中的溶液中加入甲酸銨(272mg,4.31mmol)和10％pd/c(72mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為無色油的n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg)。步驟b：將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,60mg,0.205mmol)、n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(來自步驟a,50mg,0.205mmol)和k2co3(37mg,0.267mmol)在無水dmso(1ml)中混合，并將混合物在60℃搖動1小時。將混合物用etoac和水稀釋。將有機相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)；將粗制物質通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy85/etoac15)純化，得到n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(p16,40mg)。實施例5:1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--[(甲基氨基)甲基]哌啶--4--醇(e5)將tfa(0.5ml)加入n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(p16,40mg,0.080mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫以得到1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(e5,30mg,y＝94％)。制備17:1--芐基--4--[(3,3--二氟吡咯烷--1--基)甲基]哌啶--4--醇(p17)向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh(1ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(282mg,1.96mmol)和tea(0.272ml,1.96mmol)在h2o(2ml)中的溶液。一旦加入結束，將得到的反應混合物在室溫搖動過夜。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p17,305mg,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。實施例6:4--[(3,3--二氟吡咯烷--1--基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e6)步驟a：在室溫向1-芐基-4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p17,305mg,0.98mmol)在meoh(8ml)中的溶液中加入甲酸銨(370mg,5.88mmol)和10％pd/c(30mg)，然后將混合物在回流下攪拌3小時。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(320mg)。步驟b：將4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(來自步驟a,80mg,0.195mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,44mg,0.195mmol)和k2co3(35mg,0.253mmol)在dmso(0.5ml)中的混合物在100℃加熱1h。冷卻至室溫后，加入etoac和水并將各相分離。將有機相干燥和蒸發(fā)，將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：chex至chex80/etoac20)純化，得到作為無色油的4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e6,27mg,)。制備18:4--[(1--芐基--4--羥基哌啶--4--基)甲基]--1,4--二氮雜環(huán)庚烷--1--甲酸叔丁酯(p18)向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,300mg,1.48mmol)在meoh(1.5ml)和水(2ml)中的攪拌混合物中，加入1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.58ml,2.95mmol)在meoh(0.5ml)中的溶液，并將得到的反應混合物在室溫搖動過夜。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm和飽和碳酸氫鈉溶解，將有機相用水洗滌、干燥并在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh97/3)純化以得到作為無色油的4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p18,367mg,y＝66％)。制備19:4--[(4--羥基哌啶--4--基)甲基]--1,4--二氮雜環(huán)庚烷--1--甲酸叔丁酯(p19)在室溫向4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p18,367mg,0.91mmol)在meoh(20ml)中的溶液中，加入甲酸銨(344mg,5.46mmol)和10％pd/c(114mg)，然后將混合物在回流下攪拌。2小時以后，將反應混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將殘余物溶解在dcm中，將有機溶液用飽和nahco3洗滌、干燥并在減壓下濃縮以得到作為無色油的4-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p19,139mg,y＝49％)。制備19a:4--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)--1,4--二氮雜環(huán)庚烷--1--甲酸叔丁酯(p19a)在密閉容器中，將4-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p19,64mg,0.21mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,60mg.0.21mmol)和k2co3(38mg,0.27mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度搖動2小時。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機相用水洗滌、干燥和蒸發(fā)。將粗產物通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/ea80/20)純化，得到4-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p19a,73mg,y＝61％)。實施例7:4--(1,4--二氮雜環(huán)庚烷--1--基甲基)--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇鹽酸鹽(e7)步驟a在室溫，向4-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(p19a,73mg,0.13mmol)在dcm(0.6ml)中的溶液中，加入tfa(0.29ml)。2小時以后，將反應混合物在真空下濃縮。將殘余物用dcm和濃碳酸氫鈉溶解，將有機相干燥并在真空下除去溶劑，得到4-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(35mg)。步驟b將4-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(來自步驟a,35mg,0.075mmol)溶解在dcm(0.2ml)中，并加入2n的hcl在乙醚中的溶液(0.037ml)。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到4-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇鹽酸鹽(e8,11mg,y＝17％)。制備20:1--芐基--4--[(2,5--二甲基吡咯烷--1--基)甲基]哌啶--4--醇(p20)向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh/水(2/4ml)中的攪拌溶液中逐滴加入加入2,5-二甲基吡咯烷(0.241ml,1.97mmol)。一旦加入結束，將反應混合物在室溫搖動2小時，然后在45℃搖動過夜。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p20,263mg,y＝88％)，將其原樣用在下一步中。制備21:4--[(2,5--二甲基吡咯烷--1--基)甲基]哌啶--4--醇(p21)在室溫向1-芐基-4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p20,263mg,0.87mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(0.329g,5.21mmol)和10％pd/c(20mg)，然后將混合物在回流下攪拌1.5h。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p21,340mg,粗制物質)實施例8:4--[(2,5--二甲基吡咯烷--1--基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e8)在室溫向4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(p21,50mg,0.24mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(69mg,0.24mmol)和k2co3(66mg,0.48mmol)，然后將混合物在50℃搖動2小時。將混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機相濃縮并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet1/1)純化，然后加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e8,20mg,y＝18％)制備22:1--芐基--4--[(叔丁基氨基)甲基]哌啶--4--醇(p22)在0℃向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,0.2g,0.98mmol)在meoh/水(1/2ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入叔丁基胺(0.2ml,1.97mmol)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在45℃攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去并將殘余物在dcm和1m的naoh水溶液之間分配。將有機相干燥并在減壓下濃縮，得到1-芐基-4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p22,270mg,y＝定量)，將其原樣用在下一步中。制備23:4--[(叔丁基氨基)甲基]哌啶--4--醇(p23)在室溫向1-芐基-4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p22,270mg,0.98mmol)在meoh(8ml)中的溶液中加入甲酸銨(370mg,5.88mmol)和10％pd/c(90mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為白色固體的4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p23,180mg,y＝定量)。實施例9:4--[(叔丁基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e9)將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,73mg,0.249mmol)、4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(p23,50mg,0.268mmol)和k2co3(44mg,0.323mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在45℃加熱1h。冷卻至室溫后，加入etoac和水，并將產物萃取進有機相中。將有機相干燥和蒸發(fā)，將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac80/20)純化，得到作為微黃色油的4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e9,59mg,y＝53％)。制備24:1--[(1--芐基--4--羥基哌啶--4--基)甲基]吡咯烷--2--酮(p24)在0℃向吡咯烷-2-酮(250mg,2.94mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入60％的nah在礦物油中的分散體(125mg,3.2.mmol)，并將混懸液在0℃攪拌30min，然后加入6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,200mg,0.98mmol)在dmf(2ml)中的溶液。使混合物達到室溫并在該溫度攪拌1.5小時。然后將混合物加熱至80℃并在該溫度攪拌另外2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水/冰中并用acoet萃取2次。將有機相干燥并在減壓下濃縮，并將含有dmf的殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到1-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(p24,128mg,y＝45％)。制備25:1--[(4--羥基哌啶--4--基)甲基]吡咯烷--2--酮(p25)在室溫向1-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(p24,128mg,0.44mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(0.168g,2.66mmol)和10％pd/c(15mg)，然后將混合物在回流下攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到1-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(p25,85mg,y＝97％)實施例10:1--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)吡咯烷--2--酮(e10)在室溫向1-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(p25,82mg,0.35mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,103mg,0.35mmol)和k2co3(97mg,0.7mmol)，然后將混合物在50℃搖動2小時。將混合物冷卻，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機相濃縮并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮(e10,85mg,y＝53％)。制備26:4--(氨基甲基)--1--芐基哌啶--4--醇(p26)在0℃，向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(p8,3g,14.7mmol)在meoh(18ml)中的攪拌溶液中加入28％的nh4oh水溶液(36ml)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌過夜。然后，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm和1nnaoh溶解，將水相用dcm反萃取，將合并的有機層干燥并在減壓下濃縮。得到作為無色油的4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p26,2.9g,y＝89％)，將其原樣用在下一步中制備27:n--[(1--芐基--4--羥基哌啶--4--基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p27)向4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p26,2.9g,13.18mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入boc2o(2.87mg,13.18mmol)在dcm(20ml)中的溶液，并將混合物在室溫攪拌14小時。將溶劑在減壓下除去并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到作為白色固體的n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p27,2.9g,y＝68.7％)。制備28:n--[(4--羥基哌啶--4--基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28)在室溫向n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p27,2.9g,9.06mmol)在meoh(50ml)中的溶液中加入甲酸銨(3.42g,54.3mmol)和10％pd/c(0.3g)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為澄清油的n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,2.2g,y＝定量，90％重量)。制備29:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p29)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,0.34g,1.36mmol(90％重量)在dmso(6ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,0.4g,1.36mmol)和k2co3(0.37g,2.72mmol)，然后將混合物在50℃搖動2小時。將混合物冷卻，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機相濃縮并將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet1:1)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p29,350mg,y＝53％)。實施例11:4--(氨基甲基)--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇(e11)將tfa(0.5ml)加入n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p29,150mg,0.308mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫以得到4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,105mg,y＝88％)。實施例12:4--(氨基甲基)--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--醇鹽酸鹽(e12)將4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,80mg.0.207mmol)溶解在dcm(1ml)中并用2m的hcl在乙醚中的溶液(0.109ml,0.217mmol)處理。然后蒸發(fā)溶劑以得到作為白色固體的4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇鹽酸鹽(e12,88mg,y＝100％)。制備30:n--({4--氟--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p30)在0℃向n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p29,51mg,0.109mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(0.029ml,0.218mmol)，并將反應混合物在n2下在0℃攪拌1h。加入nh4cl，并將有機相分離、干燥，并蒸發(fā)溶劑。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet1:1)純化，得到n-({4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p30,28mg,y＝52％)。實施例13:{4--氟--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--基}甲胺(e13)向n-({4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p30,28mg,0.057mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入0.1mltfa，并將溶液在室溫攪拌1h。在0℃將反應混合物用dcm稀釋并用nahco3飽和溶液處理。將有機相干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺(e13,15mg,y＝68％)。制備31:n--({1--[3--氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p31)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,50mg,0.217mmol)和1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p3,62mg,0.21mmol)在dme(2ml)中的攪拌溶液中加入davephos(8.5mg,0.0217mmol)、pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和k3po4(92mg,0.434mmol)，并用氮氣凈化10min。然后，將反應物在110℃搖動過夜。將反應混合物在水和etoac之間分配，將有機相分離、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet70/30)純化，得到作為黃色油的n-({1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p31,37mg,y＝39％)。實施例14:4--(氨基甲基)--1--[3--氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]哌啶--4--醇(e14)將tfa(0.2ml)加入n-({1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p31,37mg,0.085mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為淡黃色油的4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(e14,28mg,y＝98％)。制備32:n--({1--[2,5--二氟--3--(3--氟苯氧基)苯基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p32)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p5,66mg,0.217mmol)在dme(2ml)中的攪拌溶液中，加入davephos(8.5mg,0.0217mmol)、pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和k3po4(92mg,0.434mmol)，并用氮氣凈化10min。將反應混合物在110℃搖動過夜。將反應混合物在水和etoac之間分配，將有機相分離、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy70/acoet30)純化，得到作為黃色油的n-({1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p32,10mg,y＝10％),。實施例15:4--(氨基甲基)--1--[2,5--二氟--3--(3--氟苯氧基)苯基]哌啶--4--醇(e15)將tfa(0.3ml)加入n-({1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p32,10mg,0.022mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(e15,7mg,y＝90％)。制備33:n--{[1--(2--氟--3--苯氧基苯基)--4--羥基哌啶--4--基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(p33)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p6,58mg,0.217mmol)在dme(2ml)中的攪拌溶液中，加入davephos(8.5mg,0.0217mmol)、pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和k3po4(92mg,0.434mmol)，并用氮氣凈化10min。然后將反應物在110℃搖動過夜。將所述混合物在水和etoac之間分配，將有機相分離、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy70/acoet30)純化，得到作為黃色油的n-{[1-(2-氟-3-苯氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(p33,30mg,y＝33％)。實施例16:4--(氨基甲基)--1--(2--氟--3--苯氧基苯基)哌啶--4--醇(e16)將tfa(0.3ml)加入n-{[1-(2-氟-3-苯氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(p33,30mg,0.72mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇(e16,18mg,y＝80％)。制備34:n--({1--[2--氟--3--(3--氟苯氧基)苯基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p34)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p7,62mg,0.217mmol)在dme(2ml)中的攪拌溶液中，加入davephos(8.5mg,0.0217mmol)、pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和k3po4(92mg,0.434mmol)，并用氮氣凈化10min。然后將反應物在110℃搖動過夜。將所述混合物在水和etoac之間分配，將有機相分離、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy65/acoet35)純化，得到作為黃色油的n-({1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p34,30mg,y＝32％)。實施例17:4--(氨基甲基)--1--[2--氟--3--(3--氟苯氧基)苯基]哌啶--4--醇(e17)將tfa(0.3ml)加入n-({1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p34,30mg,0.069mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(e17,18mg,y＝78％)。制備35和36:n--({1--[2,3--二氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p35)和n--({1--[3,4--二氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p36)在室溫向n-[(4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p28,106mg,0.46mmol)以及1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的～1:1混合物(p4,140mg,0.46mmol)在dme(3ml)中的攪拌溶液中，加入davephos(18mg,0.046mmol)、pd2(dba)3(13mg,0.014mmol)和k3po4(195mg,0.92mmol)，然后用氮氣凈化10min，并將混合物加熱至100℃和在該溫度攪拌過夜。將反應混合物在水和etoac之間分配，將有機相分離、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet60/40)純化，得到作為黃色固體的n-({1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p35,68mg,y＝32％)和作為黃色油的n-({1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p36,56mg,y＝26％)。實施例18:4--(氨基甲基)--1--[2,3--二氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]哌啶--4--醇(e18)將tfa(0.5ml)加入n-({1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p35,68mg,0.15mmol)在dcm(3ml)中的溶液中，并將得到的混合物在室溫攪拌1h。在真空中除去溶劑，并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh和1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為黃色油的4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(e18,50mg,y＝94％)。實施例19:4--(氨基甲基)--1--[3,4--二氟--5--(3--氟苯氧基)苯基]哌啶--4--醇(e19)將tfa(0.5ml)加入n-({1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p44,56mg,0.15mmol)在dcm(3ml)中的溶液中，將得到的混合物在室溫攪拌1h。在真空中除去溶劑并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh和1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為黃色油的4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(e19,44mg,y＝定量)。制備37:(4--氨基--1--芐基哌啶--4--基)甲醇(p37)在0℃將2m的lialh4在thf中的溶液(4.27ml,8.54mmol)加入4-氨基-1-芐基哌啶-4-甲酸(500mg,2.13mmol)在thf(12ml)中的溶液中，并然后將混合物回流2小時。將攪拌的反應混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫攪拌30min，然后將它過濾；將固體用dcm洗滌并將溶劑在減壓下濃縮以得到(4-氨基-1-芐基哌啶-4-基)甲醇(p37,400mg,y＝85％)，將其原樣使用。制備38:n--[1--芐基--4--(羥基甲基)哌啶--4--基]氨基甲酸叔丁酯(p38)將(4-氨基-1-芐基哌啶-4-基)甲醇(p37,400mg,1.81mmol)溶解在dcm(10ml)中，加入tea(0.4ml,2.71mmol)，隨后加入boc2o(435mg,1.99mmol)在dcm(5ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫攪拌2小時。加入nh4cl；將有機相分離、干燥和濃縮。將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac40/60)純化，得到作為白色固體的n-[1-芐基-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(p38,300mg,y＝52％)。制備39:n--[4--(羥基甲基)哌啶--4--基]氨基甲酸叔丁酯(p39)在室溫向n-[1-芐基-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(p38,300mg,0.936mmol)在meoh(7ml)中的溶液中加入甲酸銨(354mg,5.62mmol)和10％pd/c(90mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為白色固體的n-[4-(羥基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(p39,200mg,y＝93％)。制備40:n--{1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--(羥基甲基)哌啶--4--基}氨基甲酸叔丁酯(p40)將n-[4-(羥基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(p39,75mg,0.326mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,95mg,0.326mmol)和k2co3(59mg,0.424mmol)在無水dmso(2ml)中混合，并將混合物在60℃搖動1h。將混合物冷卻，用etoac和水稀釋。將有機相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac75/25)純化，得到作為白色固體的n-{1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(羥基甲基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(p40,90mg,y＝57％)。實施例20:{4--氨基--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]哌啶--4--基}甲醇(e20)將tfa(0.5ml)加入n-{1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(羥基甲基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(p40,90mg,0.185mmol)在8mldcm中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇(e20,50mg,y＝70％)實施例21:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)--2--甲基丙酰胺(e21)向異丁酸(5μl,0.054mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(11mg,0.057mmol)、hobt(14mg,0.103mmol)和tea(14μl,0.103mmol)。在室溫10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e12,20mg,0.0517mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet20/80)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(e21,18.5mg,y＝78％)。實施例22:2--環(huán)丙基--n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)乙酰胺(e22)向環(huán)丙基乙酸(7.5μl,0.081mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(16.5mg,0.086mmol)、hobt(21mg,0.156mmol)和tea(22μl,0.156mmol)。在室溫10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e12,30mg,0.078mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet20/80)純化，得到作為白色固體的2-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(e22,7.5mg,y＝21％)實施例23:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)--2--(丙烷--2--基氧基)乙酰胺(e23)向異丙氧基乙酸(9.6mg,0.081mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(16.5mg,0.086mmol)、hobt(21mg,0.156mmol)和tea(22μl,0.156mmol)。在室溫10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,30mg,0.078mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet20/80)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺(e23,23.5mg,y＝62％)實施例24:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)乙酰胺(e24)向乙酸(4.7μl,0.078mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(16.5mg,0.086mmol)、hobt(21mg,0.156mmol)和tea(22μl,0.156mmol)。在室溫10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,30mg,0.078mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet/meoh0/90/10)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(e24,26mg,y＝77％)。制備41:3--[({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷--1--甲酸叔丁酯(p41)向1-boc-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(82mg,0.4mmol)在dcm(6ml)中的溶液中加入edc·hcl(82mg,0.423mmol)、hobt(105mg,0.776mmol)和tea(108μl,0.776mmol)。在室溫10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,150mg,0.388mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌12小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到作為白色泡沫的3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(p41,90mg,y＝40％)。實施例25:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氮雜環(huán)丁烷--3--甲酰胺(e25)向3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(p41,85mg,0.15mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入0.8mltfa，將溶液在室溫攪拌1h。將溶劑和多余的tfa在減壓下蒸發(fā)并將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺(e25,70mg,y＝99％)。實施例26:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)苯甲酰胺(e26)向苯甲酸(16mg,0.135mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(27mg,0.057mmol)、hobt(35mg,0.258mmol)和tea(36μl,0.258mmol)。在室溫20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,50mg,0.129mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌8小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet20/80)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺(e26,50mg,y＝79％)。實施例27:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)--1h--吡唑--4--甲酰胺(e27)向1h-吡唑-4-甲酸(14.5mg,0.135mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(27mg,0.057mmol)、hobt(35mg,0.258mmol)和tea(36μl,0.258mmol)。在室溫20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,50mg,0.129mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(e27,30mg,y＝48％)實施例28:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)吡嗪--2--甲酰胺(e28)向吡嗪羧酸(17mg,0.135mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(27mg,0.057mmol)、hobt(35mg,0.258mmol)和tea(36μl,0.258mmol)。在室溫20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,50mg,0.129mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺(e28,17mg,y＝27％)制備42:n--{[({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)氨甲?；鵠甲基}氨基甲酸叔丁酯(p42)向n-boc-gly(22.6mg,0.129mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入edc·hcl(27mg,0.057mmol)、hobt(35mg,0.258mmol)和tea(36μl,0.258mmol)。在室溫20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(e11,50mg,0.129mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到n-{[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(p42,26mg,y＝37％)。實施例29:2--氨基--n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--4--羥基哌啶--4--基}甲基)乙酰胺(e29)向n-{[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨甲?；鵠甲基}氨基甲酸叔丁酯(p42,26mg,0.048mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa，并將溶液在室溫攪拌1小時。將溶劑和多余的tfa在減壓下除去，并將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到2-氨基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(e29,18mg,y＝84％)。制備43:5--芐基--1--氧雜--5--氮雜螺[2..4]庚烷(p43)向冰冷卻的60％的nah在礦物油中的分散體(0.297g,7.42mmol)和三甲基碘化亞砜(1.38g,6.28mmol)的混合物中加入dmso(5ml)，將混合物保持在10℃。在10℃攪拌10min以后，使它達到室溫并在該溫度攪拌1h。經由注射器加入1-芐基吡咯烷-3-酮(0.92ml,5.71mmol)在dmso(5ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌3小時，用et2o稀釋并通過加入飽和nh4cl水溶液淬滅。將各相分離并將水相用et2o反萃取。將合并的有機層干燥、過濾并在減壓下濃縮。將粗制的5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷(p43,850mg,y＝79％)原樣用在下一步中。制備44:1--芐基--3--[(環(huán)丙基氨基)甲基]吡咯烷--3--醇(p44)在0℃向5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷(p43,200mg,1.06mmol)在meoh(1ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入環(huán)丙胺(0.15ml,2.11mmol)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌過夜。然后，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm溶解，將水相萃取，并然后將合并的有機層干燥并在減壓下濃縮以得到1-芐基-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(p44,160mg,y＝61％)。制備45:n--[(1--芐基--3--羥基吡咯烷--3--基)甲基]--n--環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p45)將1-芐基-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(p44,160mg,0.649mmol)溶解在dcm(2ml)中，加入tea(0.14ml,0.974mmol)，隨后加入boc2o(170mg,0.779mmol)在dcm(1ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫攪拌2小時。加入nh4cl；將有機相分離、干燥和濃縮。將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet70/30)純化，得到作為無色油的n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-n-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p45,110mg,y＝50％)。制備46:n--環(huán)丙基--n--[(3--羥基吡咯烷--3--基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p46)在室溫向n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-n-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(p45,110mg,0.317mmol)在meoh(3ml)中的溶液中加入甲酸銨(120mg,1.90mmol)和10％pd/c(32mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為無色油的n-環(huán)丙基-n-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p46,75mg,y＝75％)。制備47:n--環(huán)丙基--n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--3--羥基吡咯烷--3--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p47)將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,85mg,0.293mmol)、n-環(huán)丙基-n-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p46,75mg,0.293mmol)和k2co3(53mg,0.381mmol)在無水dmso(2ml)中混合，并將混合物在60℃搖動1小時。將混合物用etoac和水稀釋。將有機相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet85/15)純化，得到n-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p47,80mg,y＝53％)。實施例30:3--[(環(huán)丙基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]吡咯烷--3--醇(e30)將tfa(0.3ml)加入n-環(huán)丙基-n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p47,60mg,0.117mmol)在3mldcm中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e30,40mg,y＝83％)。實施例31和32:(3s或3r)--3--[(環(huán)丙基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]吡咯烷--3--醇(e31)和(3r或3s)--3--[(環(huán)丙基氨基)甲基]--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]吡咯烷--3--醇(e32)對3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e30,30mg)進行手性制備型hplc以分離單一對映異構體。制備型hplc條件和結果：得到：(3s或3r)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e31,單一對映異構體:對映異構體1,8.4mg,y＝28％)100％ee(3r或3s)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e32,單一對映異構體:對映異構體2,7.3mg,y＝24％)100％ee制備48:3--(氨基甲基)--1--芐基吡咯烷--3--醇(p48)在0℃向5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷(p43,850mg,4.49mmol)在meoh(5ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入28％的nh4oh水溶液(10ml)。一旦加入結束，除去冰浴并將得到的反應混合物在室溫攪拌過夜。然后，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm溶解，將水相用dcm反萃取，將合并的有機層干燥并在減壓下濃縮以得到3-(氨基甲基)-1-芐基吡咯烷-3-醇(p56,900mg,y＝定量)。制備49:n--[(1--芐基--3--羥基吡咯烷--3--基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p49)將3-(氨基甲基)-1-芐基吡咯烷-3-醇(p48,900mg,4.49mmol)溶解在dcm(10ml)中，加入tea(0.94ml,6.74mmol)，隨后加入boc2o(1.18g,5.39mmol)在dcm(5ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫攪拌2小時。加入nh4cl；將有機相分離、干燥和濃縮。將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到作為無色油的n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p49,470mg,y＝34％)。制備50:n--[(3--羥基吡咯烷--3--基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p50)在室溫向n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p49,470mg,1.53mmol)在meoh(10ml)中的溶液中加入甲酸銨(580mg,9.20mmol)和10％pd/c(155mg)，然后將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為無色油的n-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p50,350mg,y＝定量)。制備51:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--3--羥基吡咯烷--3--基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p51)將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,200mg,0.925mmol)、n-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p50,291mg,0.925mmol)和k2co3(166mg,1.203mmol)在無水dmso(4ml)中混合，并將混合物在60℃搖動2小時。將混合物用etoac和水稀釋。將有機相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并濃縮。將粗制物質通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet80/20)純化，得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p51,200mg,y＝46％)。實施例33:3--(氨基甲基)--1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]吡咯烷--3--醇(e33)將tfa(0.32ml)加入n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(p51,200mg,0.423mmol)在8mldcm中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e33,160mg,y＝定量)。實施例34:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--3--羥基吡咯烷--3--基}甲基)--2--甲基丙酰胺(e34)向異丁酸(13μl,0.141mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入edchcl(30mg,0.155mmol)、hobt(36mg,0.268mmol)和tea(37μl,0.268mmol)。在室溫10min以后，加入3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e33,50mg,0.134mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet30/70)純化，得到作為無色油的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(e34,59mg,y＝95％)。制備52:3--[({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--3--羥基吡咯烷--3--基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷--1--甲酸叔丁酯(p52)向1-boc-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(28mg,0.141mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入edchcl(30mg,0.155mmol)、hobt(36mg,0.268mmol)和tea(0.037ml,0.268mmol)。在室溫10min以后，加入3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(e33,50mg,0.134mmol)。將得到的溶液在相同溫度攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet)純化，得到作為白色固體的3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(p52,45mg,y＝61％)。實施例35:n--({1--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--3--羥基吡咯烷--3--基}甲基)氮雜環(huán)丁烷--3--甲酰胺(e35)將tfa(0.3ml)加入3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氨甲?；鵠氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(p52,45mg,0.081mmol)在3mldcm中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為白色固體的n-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羥基吡咯烷-3-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺(e35,36mg,y＝98％)。實施例36:4--(3--氟苯氧基)--2--{3h,4h,5h,6h,7h--咪唑并[4,5--c]吡啶--5--基}--6--(三氟甲基)嘧啶(e36)將3h,4h,5h,6h,7h-咪唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽(50mg,0.31mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,91mg,0.31mmol)和k2co3(98mg,0.713mmol)在dmso(0.5ml)中的混合物在100℃加熱1h。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產物萃取進有機相中。將有機相干燥和蒸發(fā)，并將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh90/10)純化，得到作為白色固體的4-(3-氟苯氧基)-2-{3h,4h,5h,6h,7h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶(e36,18mg,y＝15％)。制備53:1--芐基--6--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--十氫--1,6--萘啶(p53)在密閉容器中，將1-芐基-十氫-1,6-萘啶(51mg,0.22mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p2,65mg,0.22mmol)和k2co3(39mg,0.29mmol)在dmso(0.9ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度搖動1.5h。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機相用水洗滌、干燥和蒸發(fā)；將粗產物通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/ea90/10)純化，得到1-芐基-6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶(p53,56mg,y＝52％)實施例39:6--[4--(3--氟苯氧基)--6--(三氟甲基)嘧啶--2--基]--十氫--1,6--萘啶鹽酸鹽(e39)步驟a在室溫向1-芐基-6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶(p53,56mg,0.11mmol)在meoh(3.5ml)中的溶液中加入hcoonh4(44mg)和10％pd/c(15mg)，然后將混合物在回流下攪拌。1.5h以后，將反應混合物在硅藻土上過濾并在真空下除去溶劑。將殘余物溶解在dcm中，將有機溶液用水洗滌2次，經na2so4干燥并將溶劑在減壓下除去以得到粗制物質，將其通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/ea60/40)純化以得到6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶(24mg)。步驟b將6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶(來自步驟a,24mg,)溶解在dcm(0.1ml)中并加入2nhcl(0.031ml)。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(e39,24mg,y＝46％)生物學方法使用下述生物學測定可以確定式i的化合物的抑制多巴胺轉運蛋白的能力：對人轉運蛋白dat、net和sert的親和力的測量通過下述的測定可以確定本發(fā)明的化合物對人多巴胺轉運蛋白(dat)、人去甲腎上腺素轉運蛋白(net)和人血清素轉運蛋白(sert)的親和力。以本發(fā)明的化合物對dat、net和sert的抑制常數(shù)(ki)的方式表達親和力。并且通常使用cheng和prusoff方程式(cheng和prusoff,biochem.pharmacol.22:3099,1973)從在競爭實驗中得到的ic50值計算它。在本發(fā)明的上下文中，使用pki值(對應于ki的反對數(shù))替代ki；將pki僅估計至準確至約0.3個對數(shù)單位。關于人dat、net和sert結合的閃爍迫近測定(spa)a)膜制備將穩(wěn)定地表達人dat(hdat-cho)或人net(hnet-cho)或人sert(hsert-cho)的中國倉鼠卵巢(cho)細胞用于膜制備，所述膜用于使用閃爍迫近測定(spa)技術的放射性配體結合測定。將每個細胞系在含有10％的胎牛血清(fbs)(補充了450μg/mlg-418)的f-12k營養(yǎng)物混合物中獨立地培養(yǎng)。當細胞達到70-80％匯合時，將3mm丁酸鈉加入細胞培養(yǎng)基中。溫育24h以后，將培養(yǎng)基除去并用依地酸(dat)或通過刮術(net和sert)脫離細胞。將細胞混懸液在4℃在41,000g離心10分鐘。將得到的沉淀物再懸浮于15體積的冰冷的緩沖液(20mmhepes,145mmnacl,5mmkcl,ph7.3)中，使用ultraturrax勻漿器勻漿化并如上離心。將得到的膜沉淀物再懸浮于至多15體積的冰冷的緩沖液中，在37℃溫育20分鐘并如前在41,000g離心。將最終的膜沉淀物再懸浮于5-10體積的冰冷的緩沖液中，分散進0.5ml等分試樣中并在-80℃儲存?zhèn)溆?。使用bio-radproteinassay試劑盒，確定每種制品的蛋白濃度。b)關于人dat、net和sert的使用閃爍迫近測定(spa)的競爭結合實驗用spa技術在重組人dat、net和sert膜中使用[3h]win-35,428或[3h]尼索西汀或[3h]西酞普蘭結合測定評估本發(fā)明的化合物對人dat或net或sert轉運蛋白的親和力。最終的測定體積是在384孔板中的50μl。簡而言之，將0.5μl在純dmso中的試驗化合物或0.5μl用于總結合(tb)的dmso或0.5μl用于非特異性結合(nsb)的1mm茚達曲林(10μm終濃度)加入測定板中。將50μlspa混合物加入每個孔，其含有：分別30μg/ml或10μg/ml或25μg/ml的dat、net、sert膜；5nm[3h]win-35,428或5nm[3h]尼索西汀或1nm[3h]西酞普蘭，分別用于dat、net、sert測定；2.5mg/ml或1mg/ml或4mg/mlwga-pvtspa珠子(perkinelmerrpnq0001，分別用于dat、net、sert測定。將所有組分加入測定緩沖液(20mmhepesph7.4,145mmnacl,5mmkcl,0.01％pluronicf-127)。將0.02％bsa僅用于dat結合。將平板用topseala密封并在800rpm離心1min。將平板加載進1450microbetatrilux(perkin-elmer)平板讀數(shù)器，并在室溫溫育至少4小時或過夜以后計數(shù)放射性。在用于microdoftexcel(microsoft,redmond,wa)的xlfit(idbs,guilford,uk)中使用四參數(shù)模型執(zhí)行曲線擬合和ic50估計。在hdat-cho細胞上的攝取功能測定在表達人dat的重組cho細胞系(hdat-cho)中使用攝取測定測量本發(fā)明的化合物在阻斷dat功能中的效能。通過使用spa技術以384孔形式試驗本發(fā)明的化合物對dat-cho細胞中的[3h]-多巴胺攝取的抑制，以pic50的方式測量效能。簡而言之，在實驗當天，將hdat-cho細胞使用依地酸脫離并添加(75,000個細胞/ml)給spa混合物，其含有在測定緩沖液(20mmhepes,145mmnacl,5mmkcl,2mmcacl2,1mmmgcl2和1g/l葡萄糖,ph7.3)中的下述組分：0.02％w/v的pluronicf127,2mg/mlspa成像珠子(rpnq0260,perkinelmer),10μm帕吉林和80nm[3h]-多巴胺。將spa混合物以50μl/孔加入384孔板中，所述384孔板含有0.5μl/孔的在純dmso中的試驗化合物或0.5μldmso(對照攝取)或0.5μl標準抑制劑茚達曲林(在測定最終為10μm)。將平板用top-seala密封并使用viewlux儀器(perkin-elmer)以15-30min時間間隔讀出。將第一個最高信號用于數(shù)據分析。使用體外rapidicetm通過尾電流記錄測量對herg通道的影響使用rapidicetm(快速離子通道電生理學)測定在用hergcdna穩(wěn)定地轉染的重組hek293細胞系中評估本發(fā)明的化合物在抑制人erg鉀通道(herg)尾電流中的效能。rapidicetm是一種利用patchxpress7000a系統(tǒng)(moleculardevicescorporation)或qpatchhtx系統(tǒng)(sophionbiosciencea/s)的自動化膜片箝測定。簡而言之，將細胞培養(yǎng)24-72小時，然后在補充了10％fbs、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸鈉、2mml-谷氨酰胺的最低基礎培養(yǎng)基中記錄。實驗當天，將細胞用tryple脫離并準備好加載到儀器上。對于patchxpress，最后將細胞再懸浮于150μl細胞外緩沖液中，而對于qpatch，將細胞再懸浮于7ml含有25mmhepes和大豆胰蛋白酶抑制劑的無血清培養(yǎng)基中，并立即放在機器的細胞貯存罐中。細胞外緩沖液的組成是(mm):nacl137；kcl4；cacl21.8；mgcl21.0；d-葡萄糖10；n-2-羥乙基哌嗪-n’-2-乙磺酸(hepes)10；用1mnaoh調至ph7.4。移液溶液的組成為(mm):kcl130；mgcl21.0；乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)5；mgatp5；hepes10；用1mkoh調至ph7.2。電壓方案包括下述臺階：從-80mv至-50mv保持200ms的臺階，+20mv保持4.8s，階升至-50mv保持5s，然后階升至-80mv的保持電位。將本發(fā)明的化合物溶解在dmso中并在細胞外緩沖液中稀釋以在0.1％dmso中達到最終的試驗濃度(0.1、1和10μm)。運行電壓方案并在實驗過程中連續(xù)地記錄。然后應用媒介物(對應于在細胞外緩沖液中的0.1％dmso)3min，隨后一式三份地應用試驗物。標準組合暴露時間是5min。將從4個連續(xù)電壓脈沖記錄的尾電流振幅值的平均值用于如下為每個細胞計算試驗物的效應：相對于媒介物預處理計算殘余電流(％對照)。將數(shù)據報告為每種試驗濃度的％抑制，并使用dataxpress或qpatch軟件估計ic50值。試驗至少2個細胞，如果結果分歧則試驗更多。根據上述操作試驗了本發(fā)明的代表性化合物，結果列出在下表1中。表1盡管上述說明書教導了本發(fā)明的原理，為例證目的提供了實施例，但應該理解，本發(fā)明的實踐包括落入以下權利要求的范圍內的所有常見變化、改進和/或修改。參考文獻iwisera,annurevneurosci.1996；19:319-340iicohennj等人,psychopharmacologia.1971；22(3):282-294iiileibowitzsf等人,brainresbull.1986；17(5):681-689.ivhartmanne等人,psychopharmacology(berl).197610；50(2):171-175vladermh,jclinpsychiatry.1996；57suppl2:39-44vimontejo-gonzálezal等人,jsexmaritalther.1997；23(3):176-194viiolfsonm等人,archgenpsychiatry.2006aug；63(8):865-872viiidworkinn,jamacadchildadolescpsychiatry.2005；44(6):510ixdenollet等人,clinpharmacolther.1999；66(3):282-287xnieoullona,progneurobiol.2002；67(1):53-83xicornishrs等人,pharmres.2005；22(4):603-612xiicookehjr等人,amjhumgenet.1995；56(4):993-998xiiivangaalenmm等人,biolpsychiatry.2006；60(1):66-73xivyoon等人,jneurolsci.2007；255(1-2):50-56xvcheon等人,psychiatryres.2004；130(1):85-95xvikimch等人,eurjnuclmedmolimaging.2003；30(12):1637-1643xviigrigorenkoel等人,aggressbehav.2010；36(3):158-176xviiiamsterdam等人,jaffectdisord.2012；141(2-3):425-431xixhsiao等人,psychiatryres.2013；211(1):72-77xxbaldwinds等人,brjpsychiatry.2013；202:396-397xxiablerb等人,neuropsychopharmacology.2011；36(9):1837-1847xxiisegman等人,molpsychiatry.2002；7(8):903-7xxiiidevosd等人,jneurolneurosurgpsychiatry.2007；78(5):470-475xxivespay等人,neurology.2011；76(14):1256-1262xxvauriel等人,clinneuropharmacol.2006；29(1):15-17xxvibaumannmh等人,jpharmacolexpther.1994；271(3):1216-1222xxviirothmanrb等人,pharmacolbiochembehav.1991；40(2):387-397xxviiiwanggj等人,obesity(silverspring)2011；19(8):1601-1608xxixmichaelidesm等人,intrevpsychiatry.2012；24(3):211-218xxxbello等人,brainresbull.2006；70(4-6):422-429xxxishinoharam等人,jpsychiatryneurosci.2004；29(2):134-137xxxiislama等人,diabetemetab.1978；4(3):193-199xxxiiiremyp等人,curropinneurol.2003；16suppl2:s37-41xxxivberriosge,comprpsychiatry1990；31(2):140-151xxxvharrisjd,curropinsupportpalliatcare2008；2(3):180-186xxxvilacerda等人,jcardiovascelectrophysiol.2010；21(3):301-310xxxviicampbellvc等人,jpharmacolexpther.2005；315(2):631-640xxxviiizoumf等人,jmedchem.2006；49(21):6391-6399xxxixlism等人,jpharmacolexpther.2011；336(2):575-585當前第1頁12當前第1頁12