本申請?zhí)峁┯糜贖IV相關(guān)病癥的某些輔助療法，包括給予犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑與抗病毒劑。本申請還提供包含犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑和抗病毒劑的藥物組合物。炎癥過程顯著促進廣譜中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的進展和表現(xiàn)，包括急性和慢性微生物感染、自身免疫過程、中風(fēng)和CNS的物理創(chuàng)傷。存在許多炎癥可引起神經(jīng)疾病的機制，包括宿主產(chǎn)生神經(jīng)毒性劑或侵入微生物。鑒定這種介質(zhì)和導(dǎo)致它們產(chǎn)生和積累的過程是開發(fā)合理的治療方法的重要步驟。運動異常、認(rèn)知缺陷和癡呆(腦病)是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的常見并發(fā)癥，并且可獨立于機會性CNS感染而發(fā)生。與神經(jīng)癥狀相關(guān)的最常見的神經(jīng)病理學(xué)底物是HIV腦炎、以HIV感染的巨噬細胞的存在為特征的炎性病癥、星形膠質(zhì)細胞增生(astrogliosis)、白質(zhì)蒼白和神經(jīng)元損傷(神經(jīng)元和突觸的喪失)。由小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞產(chǎn)生的毒素已被假設(shè)為導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)變性可能的機制，因為HIV主要定位在小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞中，并且因為巨噬細胞向性分離物與神經(jīng)疾病相關(guān)的程度大于T細胞向性分離物。潛在的宿主編碼的神經(jīng)毒素包括NMDA受體激動劑喹啉酸(QUIN)。QUIN是色氨酸-犬尿氨酸途徑的興奮性毒性代謝物。在炎性神經(jīng)病癥例如實驗性過敏性腦炎、細菌和病毒感染、前腦缺血(forebrainglobalischemia)或脊髓創(chuàng)傷的模型中，腦QUIN水平極度升高。腦QUIN濃度的這種增加可能是由于興奮性毒素的循環(huán)濃度升高或者在激活的小膠質(zhì)細胞或浸潤巨噬細胞中從頭合成增加。QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，并且當(dāng)直接注射到腦區(qū)域時，其破壞大多數(shù)神經(jīng)元細胞體，保留中途纖維(fibersenpassant)和神經(jīng)元末端。QUIN是含有NR2C或NR2D亞基的NMDA受體復(fù)合物的相對較差的激動劑，而其與NR2A亞基(7-10μmol)和NR2B亞基(100μmol)以更高的親和力相互作用。已在不同模型系統(tǒng)中研究所述化合物的體外神經(jīng)毒性作用，其中不同的結(jié)果為：器官型皮質(zhì)-紋狀體培養(yǎng)物長期暴露于亞微摩爾濃度的QUIN引起組織學(xué)病理體征；培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞長期暴露后獲得類似的結(jié)果。QUIN濃度的持續(xù)增加發(fā)生在HIV感染的患者和感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的獼猴的腦脊髓液(CSF)和血液中，并且在初次感染后不久開始。升高的CSFQUIN與疾病早期無癥狀階段的運動缺陷和CNS的病毒恢復(fù)相關(guān)，并且與晚期患者的神經(jīng)心理缺陷、紋狀體和邊緣萎縮以及鞘內(nèi)免疫激活的標(biāo)志物(CSFβ2-微球蛋白和新蝶呤濃度)的定量測量相關(guān)。一項研究報道，在HIV感染的患者中，腦QUIN濃度提高了>300倍，超過腦脊液(CSF)濃度達8.9倍。此外，在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的獼猴中，腦和CSF中最大的犬尿氨酸途徑反應(yīng)與逆轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)的腦炎相關(guān)。直接測量源自患有腦炎的獼猴血液的腦中的QUIN量表明幾乎所有QUIN(98％)在腦內(nèi)局部合成。與腦變化相反，患有腦炎的獼猴與未患的獼猴之間在任何系統(tǒng)性測量時均無差異。這些結(jié)果證明誘導(dǎo)吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)在加速腦組織內(nèi)的QUIN的局部形成中的作用，特別是在腦炎癥的區(qū)域中，而不是QUIN從腦膜或血液進入腦中。事實上，已經(jīng)在腦炎癥的區(qū)域中發(fā)現(xiàn)IDO以及色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑中的兩種其他酶，即犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)的活性的強烈增加。因此，減少靶向大腦內(nèi)部位的QUIN產(chǎn)生的策略是治療的潛在方法。人和猴免疫缺陷病毒的發(fā)病機制的特征在于CD4(+)T細胞消耗和慢性T細胞活化，最終導(dǎo)致AIDS。通過不同的免疫細胞功能亞組，包括T(H)1、T(H)2、T調(diào)節(jié)(T(reg))和白介素-17(IL-17)-分泌T(H)17細胞，CD4(+)T輔助(T(H))細胞提供保護性免疫和免疫調(diào)節(jié)。因為IL-17可增強抗微生物劑的宿主防御，因此維持粘膜屏障的完整性，故T(H)17細胞的喪失可促進微生物易位和持續(xù)的炎癥。已發(fā)現(xiàn)，在HIV血清陽性受試者中，進行性疾病與外周血和直腸乙狀結(jié)腸活檢中T(H)17細胞的喪失和免疫抑制性T(reg)細胞的分?jǐn)?shù)的相互增加相關(guān)。T(H)17/T(reg)平衡的喪失與由髓樣抗原呈遞樹突細胞誘導(dǎo)吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(IDO1)和微生物產(chǎn)物的血漿濃度增加相關(guān)。體外T(H)17/T(reg)平衡的喪失直接由來自IDO代謝的近端色氨酸分解代謝物，即3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-OH-AA)介導(dǎo)。已假定IDO的誘導(dǎo)可代表導(dǎo)致T(H)17/T(reg)平衡反轉(zhuǎn)和并因此維持進行性HIV疾病的慢性炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵起始事件。因此，預(yù)測降低3-OH-AA水平的策略可消除或改善HIV感染后的全身炎癥。KMO催化犬尿氨酸(KYN)轉(zhuǎn)化為3-羥基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)，其通過KYNU進一步降解為3-羥基鄰氨基苯甲酸，然后降解為QUIN。3-OH-KYN和QUIN協(xié)同作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。來自幾個實驗室的研究提供了證據(jù)，KYN途徑代謝從3-OH-KYN/QUIN分支的轉(zhuǎn)移增加大腦中的神經(jīng)保護劑KYNA(犬尿烯酸)的形成導(dǎo)致神經(jīng)保護。除了在腦中具有作用之外，進一步考慮抑制KMO以影響外周組織?；?-OH-AA在HIV發(fā)病機制中調(diào)節(jié)T(H)17細胞和IL-17/IL-23平衡中的作用，預(yù)測KMO抑制劑在長期進展者中阻止通過胃腸粘膜和全身炎癥的微生物移位的增加。因此，KMO的抑制可用于治療外周HIV相關(guān)病癥以及腦疾病。本申請所述的抑制KMO的化合物及其藥用鹽公開于PCT專利公開WO2013/033068和WO2013/033085中，其各自通過引用整體并入本申請。仍需要有效地輔助治療與HIV感染相關(guān)的病癥的方法和組合物。因此，本申請?zhí)峁┮环N治療感染HIV的受試者中的HIV相關(guān)病癥的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。本申請還提供包含抗病毒劑和式I化合物或其藥用鹽的組合物：其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。附圖說明圖1顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中犬尿氨酸(KYN)的劑量依賴性增加。圖2顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中犬尿烯酸(KYNA)的劑量依賴性增加。圖3顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中鄰氨基苯甲酸(AA)的劑量依賴性增加。圖4顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中3-羥基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)的調(diào)節(jié)不足。圖5顯示在野生型小鼠中化合物6給藥后紋狀體中犬尿氨酸途徑(KP)代謝物的劑量依賴性增加。圖6顯示在Q175_KI純合小鼠中化合物6給藥后紋狀體中犬尿氨酸途徑代謝物的劑量依賴性增加。圖7顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中KYN的調(diào)節(jié)。圖8顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中KYNA的調(diào)節(jié)。圖9顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中鄰氨基苯甲酸(AA)的調(diào)節(jié)。圖10顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中3-OH-KYN的調(diào)節(jié)。圖11顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中喹啉酸(QA)的調(diào)節(jié)。如本說明書中所用，以下詞語、短語和符號通常旨在具有如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫和術(shù)語在全文中具有所示含義：不在兩個字母或符號之間的短線(“─”)用于指示取代基的連接點。例如，─CONH2是通過碳原子連接的。術(shù)語“烷氧基”是指通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等?！碍h(huán)烷氧基”是指同樣通過氧橋連接的如本申請所定義的環(huán)烷基。術(shù)語“烷基”包括具有指定數(shù)目的碳原子，通常為1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子的直鏈和支鏈。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。當(dāng)命名具有特定碳數(shù)的烷基殘基時，旨在包括所有具有該碳數(shù)的幾何異構(gòu)體；因此，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有特定數(shù)目的碳原子，通常為3至7個環(huán)碳原子的飽和烴環(huán)基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基以及橋連和籠形(caged)的飽和環(huán)基團，例如降冰片烷。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘?！叭芜x的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的情形和它不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”包括如下定義的“烷基”和“取代的烷基”。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，就含有一個或多個取代基的任何基團而言，這種基團不旨在引入空間上不實際的、合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的任何取代或取代模式。本申請所用的術(shù)語“取代的”是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫被從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當(dāng)取代基為氧代(即，＝O)時，則原子上的2個氫被代替。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意指足夠穩(wěn)固以耐受從反應(yīng)混合物中分離且隨后配制成具有至少實用性的試劑的化合物。除非另有說明，取代基命名為核心結(jié)構(gòu)。例如，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)將(環(huán)烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點在所述烷基部分中。本申請所述的化合物包括但不限于它們的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體及其其它混合物。在那些情況下，單一對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，即光學(xué)活性形式，可以通過不對稱合成或通過拆分外消旋體來獲得。外消旋體的拆分可以例如通過常規(guī)方法完成，例如在拆分劑存在下結(jié)晶，或使用例如手性高效液相色譜(HPLC)柱的色譜法。術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的不同化合物。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指僅在原子空間排列的方式上不同的異構(gòu)體。術(shù)語“對映異構(gòu)體”是指彼此是不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適當(dāng)情況下，符號“(±)”可用于表示外消旋混合物。術(shù)語“非對映異構(gòu)體”是指具有至少兩個不對稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語“內(nèi)消旋化合物”或“內(nèi)消旋異構(gòu)體”是指一組立體異構(gòu)體的非光學(xué)活性成員。內(nèi)消旋異構(gòu)體含有兩個或更多個立體中心，但不是手性的(即，分子內(nèi)存在對稱平面)。絕對立體化學(xué)根據(jù)Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)指定。當(dāng)化合物是純的對映異構(gòu)體時，每個手性碳的立體化學(xué)可以由R或S指定。絕對構(gòu)型未知的拆分化合物可以命名為(+)或(-)，這取決于它們旋轉(zhuǎn)在鈉D線波長的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。當(dāng)本申請所述的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時，術(shù)語“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。這種化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術(shù)語“鹽”包括化合物的所有互變異構(gòu)形式和晶體形式。術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指通過互變異構(gòu)化相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)化是異構(gòu)化的一種形式，并且包括質(zhì)子轉(zhuǎn)移或質(zhì)子移動互變異構(gòu)化，其被認(rèn)為是酸堿化學(xué)的亞組。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)化或質(zhì)子移動互變異構(gòu)化涉及伴隨鍵級變化的質(zhì)子遷移，通常是單鍵與相鄰雙鍵的互換。當(dāng)互變異構(gòu)化是可能的(例如在溶液中)時，可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡?；プ儺悩?gòu)化的實例是酮-烯醇互變異構(gòu)化。酮-烯醇互變異構(gòu)化的具體實例是戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化?；プ儺悩?gòu)化的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)化。苯酚-酮互變異構(gòu)化的具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化。本申請所述化合物的藥學(xué)上可接受的形式包括其藥用鹽、前藥和混合物。在一些實施方案中，本申請所述的化合物是藥用鹽和前藥的形式?！八幱名}”包括但不限于與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽等鹽；以及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，以及類似的鹽。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果以酸加成鹽獲得本申請所述的化合物，則可通過堿化所述酸式鹽的溶液獲得游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿，則加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的加成鹽，可以通過將游離堿溶解在合適的有機溶劑中并根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)操作用酸處理溶液來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到可用于制備無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法。術(shù)語“前藥”是指以非活性或較低活性形式給予的物質(zhì)，其然后轉(zhuǎn)化(例如，通過前藥在體內(nèi)的代謝過程)成活性化合物的物質(zhì)。給予前藥背后的原理是為了優(yōu)化藥物的吸收、分布、代謝和/或排泄。前藥可通過制備活性化合物(例如，本申請公開和/或描述的式I化合物或另一化合物)的衍生物來獲得，所述衍生物將在使用條件下(例如，在體內(nèi))經(jīng)歷轉(zhuǎn)化以形成活性化合物。前藥向活性化合物的轉(zhuǎn)化可以自發(fā)進行(例如，通過水解反應(yīng))或者它可通過另一試劑(例如，酶、光、酸或堿、和/或溫度)催化或誘導(dǎo)。該試劑可以是相對使用條件而言內(nèi)源性的(例如，給予前藥的細胞中存在的酶，或胃的酸性條件)，或者試劑可以外源性地提供。前藥可以通過將活性化合物中的一個或多個官能團轉(zhuǎn)化為另一官能團而獲得，然后當(dāng)給予至身體時將其轉(zhuǎn)化回原始官能團。例如，羥基官能團可以轉(zhuǎn)化成磺酸鹽、磷酸鹽、酯或碳酸酯基團，其又可以在體內(nèi)水解回羥基。類似地，氨基官能團可以轉(zhuǎn)化成例如酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷?；騺喕酋；倌軋F，其可以在體內(nèi)水解回氨基。羧基官能團可以轉(zhuǎn)化為例如酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或肼官能團，其可以在體內(nèi)水解回到羧基。前藥的實例包括但不限于存在于式I化合物和本申請公開和/或描述的其它化合物中的官能團(例如醇或胺基)的磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。在一些實施方案中，本申請所述的“前藥”包括當(dāng)給予至患者時，例如在前藥的代謝加工時變成式I化合物的任何化合物。前藥的實例包括式I化合物中的官能團(例如羧酸基團)的衍生物。羧酸基團的示例性前藥包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯，羥烷基酯，芳烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前藥包括低級烷基酯如乙酯，酰氧基烷基酯如新戊酰氧基甲基(POM)，糖苷和抗壞血酸衍生物。其它示例性前藥包括羧酸的酰胺。示例性的酰胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝不穩(wěn)定的酰胺。示例性的胺包括NH2、伯和仲胺例如NHRX和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其未被取代或被殘基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基未被取代或被殘基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或雜芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有除了氫以外的對于Rx所示的含義，或其中Rx和Ry與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選包括一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。前藥的討論提供于T.HiguchiandV.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，inEdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，andinDesignofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。本申請所述的化合物可以是同位素富集形式，例如，2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的。在一個實施方案中，所述化合物含有至少一個氘原子。這種氘代形式可以通過例如美國專利5,846,514和6,334,997中所述的操作制備。這種氘代化合物可改善效力和增加本申請披露和/或描述的化合物的作用持續(xù)時間。氘代化合物可使用諸如以下中描述的各種方法合成：Dean，D.，RecentAdvancesintheSynthesisandApplicationsofRadiolabeledCompoundsforDrugDiscoveryandDevelopment，Curr.Pharm.Des.，2000；6(10)；Kabalka，G.etal.，TheSynthesisofRadiolabeledCompoundsviaOrganometallicIntermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；andEvans，E.，Synthesisofradiolabeledcompounds，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32?！叭軇┗铩笔侵竿ㄟ^溶劑與化合物或其藥用鹽相互作用形成的實體。術(shù)語“化合物”旨在包括化合物的溶劑化物。類似地，“鹽”包括鹽的溶劑化物。適當(dāng)?shù)娜軇┗餅樗帉W(xué)上可接受的溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。“螯合物”是指通過化合物與金屬離子在兩個(或更多個)點配位形成的實體。術(shù)語“化合物”旨在包括化合物的螯合物。類似地，“鹽”包括鹽的螯合物。“非共價絡(luò)合物”是指通過化合物與另一分子相互作用形成的實體，其中在所述化合物與所述分子之間沒有形成共價鍵。例如，可通過范德華相互作用、氫鍵和靜電相互作用(也稱作離子鍵合)發(fā)生絡(luò)合。這種非共價絡(luò)合物包括在術(shù)語“化合物”內(nèi)。術(shù)語“氫鍵”是指負(fù)電性原子(也稱作氫鍵受體)和與另一個相對負(fù)電性原子(也稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。合適的氫鍵供體和受體是藥物化學(xué)中眾所周知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogenBond，F(xiàn)reeman，SanFrancisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，“HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals”，AccountsofChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))?！皻滏I受體”是指包含氧或氮的基團，例如sp2–雜化的氧或氮、醚型氧或亞砜型或N-氧化物型氧。術(shù)語“氫鍵供體”是指具有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環(huán)氮的基團或含有環(huán)氮的雜芳基。本申請所用的術(shù)語“基團”、“基(radical)”或“片段”是指分子的官能團或片段，所述官能團或片段與分子的鍵或其它片段是可連接的。術(shù)語“活性劑”是指具有生物活性的化合物或其藥用鹽。在一些實施方案中，“活性劑”為具有藥物用途的化合物或其藥用鹽。例如，活性劑可為抗神經(jīng)變性治療劑或抗病毒治療劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽的術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)給予至人或非人受試者時有效提供治療益處例如改善癥狀、減慢疾病進展或預(yù)防疾病的量，例如，治療有效量可為足以減少以下疾病的癥狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調(diào)節(jié)犬尿氨酸途徑代謝產(chǎn)物(例如犬尿氨酸、犬尿烯酸、鄰氨基苯甲酸、3-OH-犬尿氨酸、3-OH鄰氨基苯甲酸或喹啉酸)應(yīng)答。在一些實施方案中，治療有效量為足以治療HIV相關(guān)病癥的癥狀的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以減少HIV相關(guān)病癥癥狀或副作用的量。在一些實施方案中，化合物或其藥用鹽的治療有效量為足以預(yù)防HIV相關(guān)神經(jīng)元細胞死亡水平顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，化合物或其藥用鹽的治療有效量為足以預(yù)防與HIV相關(guān)神經(jīng)元細胞死亡有關(guān)的QUIN水平顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以引起與HIV感染患者中的神經(jīng)元細胞死亡有關(guān)的KYNA水平增加的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以增加與HIV感染患者中的降低水平的QUIN或增加水平的KYNA有關(guān)的抗驚厥和神經(jīng)保護性質(zhì)的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以調(diào)節(jié)HIV感染患者中的炎性過程的量，所述炎性過程包括但不限于腦、脊髓和外周神經(jīng)系統(tǒng)或腦膜中的炎癥。在本申請所述的用于輔助治療HIV相關(guān)病癥的方法中，治療有效量還可以為當(dāng)給予至患者時足以可檢測地減緩HIV相關(guān)病癥的進展或預(yù)防給予組合物的患者呈現(xiàn)HIV相關(guān)病癥的癥狀的量。在本申請所述的用于治療HIV相關(guān)病癥的一些方法中，治療有效量還可以為足以產(chǎn)生HIV相關(guān)神經(jīng)元細胞死亡水平的可檢測降低的量。例如，在一些實施方案中，治療有效量為足以通過實現(xiàn)QUIN量的可檢測降低和犬尿氨酸、KYNA或鄰氨基苯甲酸的量的增加而顯著地降低HIV相關(guān)神經(jīng)元死亡水平的量。另外，如果其量如上述標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒灄l件中的至少一個所表征的那樣，則認(rèn)為量為治療有效量，而不管在不同的一組標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒灄l件下的任何不一致或矛盾的結(jié)果。術(shù)語“抑制”表示生物活性或過程的基線活性顯著降低?！耙种芀MO活性”是指KMO活性的降低(相對于不存在至少一種化合物或其藥用鹽時KMO的活性)，其是對存在至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽的直接或間接響應(yīng)?；钚缘慕档涂赡苁怯捎谒龌衔锘蚱渌幱名}與KMO的直接相互作用，或是由于本申請所述的化合物或其藥用鹽與一種或多種繼而影響KMO活性的其它因子的相互作用。例如，所述化合物或其藥用鹽的存在可通過以下途徑降低KMO活性：直接與KMO結(jié)合、導(dǎo)致(直接或間接)另一因子降低KMO活性或(直接或間接)減少細胞或有機體中存在的KMO的量。抑制KMO活性還指在標(biāo)準(zhǔn)測定例如下述測定中可觀察到的對3-HK和QUIN產(chǎn)生的抑制。抑制KMO活性還指可觀察到的增加KYNA的產(chǎn)生。在一些實施方案中，本申請所述的化合物或其藥用鹽具有小于或等于1微摩爾濃度的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽具有小于或等于100微摩爾濃度的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽具有小于或等于10納摩爾濃度的IC50值。抑制KMO活性還指對一種或多種不同的KMO膜相關(guān)蛋白(例如在線粒體中發(fā)現(xiàn)的那些受體)進行活化、再分配、重組或加帽，或可對結(jié)合位點進行能夠引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的再分配和加帽(capping)。KMO活性還可調(diào)節(jié)犬尿氨酸的利用度，這可引起QUIN、KYNA、鄰氨基苯甲酸和/或3-HK的合成或產(chǎn)生?！皩σ种芀MO活性有響應(yīng)的疾病”是指抑制KMO提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如改善癥狀、減慢疾病進展、預(yù)防或延遲疾病發(fā)作、預(yù)防或改善炎性應(yīng)答或抑制某些細胞-類型(例如神經(jīng)元細胞)的異?；钚院?或死亡?！爸委煛笔侵笇颊咧械募膊∵M行的任何治療，包括：a)預(yù)防疾病，即，使所述疾病的臨床癥狀不發(fā)展；b)抑制所述疾病的進展；c)減慢或阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或d)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。“受試者”或“患者’是指動物，例如哺乳動物，其已經(jīng)或?qū)侵委?、觀察或?qū)嶒灥哪繕?biāo)。本申請所述的方法可用在人類療法和獸醫(yī)應(yīng)用中。在一些實施方案中，受試者為哺乳動物；在一些實施方案中，受試者為人。術(shù)語“疾病”是指人或動物體或其一個或多個部分的損害正常功能的異常狀況，通常表現(xiàn)為區(qū)別的體征和癥狀，并且導(dǎo)致人或動物具有減少的持續(xù)時間或生活質(zhì)量。如本申請所用的術(shù)語“障礙”和“病癥”(如在醫(yī)學(xué)狀況中)旨在通常是同義的，并且可互換使用。術(shù)語“輔助地”是指在給予抗病毒劑之前、期間或之后，除了抗病毒劑之外，還同時或間隔地向患者給予本申請所述的至少一種化合物或其藥用鹽或用其治療患者，以實現(xiàn)期望的治療效果。術(shù)語“病毒載量”是指血液中病毒(例如HIV)的濃度。本申請?zhí)峁┌共《緞┖褪絀化合物或其藥用鹽的組合物：其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R1為任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為(R)-仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為(S)-仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為異丙氧基。在一些實施方案中，R1為被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為環(huán)丙基甲氧基。在一些實施方案中，R1為被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為被一個C1-C4烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為1-甲氧基乙基。在一些實施方案中，R1為甲氧基甲基。在一些實施方案中，R1為被一個C3-C6環(huán)烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為1-環(huán)丙氧基乙基。在一些實施方案中，R1為環(huán)丙氧基甲基。在一些實施方案中，R1為C3-C6環(huán)烷氧基。在一些實施方案中，R1為環(huán)丁氧基。在一些實施方案中，R1為環(huán)戊基氧基。在一些實施方案中，R1為環(huán)丙氧基。在一些實施方案中，R1為鹵素。在一些實施方案中，R1為氯。在一些實施方案中，R1為氟。在一些實施方案中，R2選自：C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R2為C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R2為異丁氧基。在一些實施方案中，R2為異丙氧基。在一些實施方案中，R2為甲氧基。在一些實施方案中，R2為C3-C6環(huán)烷氧基。在一些實施方案中，R2為環(huán)丙氧基。在一些實施方案中，R2為鹵素。在一些實施方案中，R2為氯。在一些實施方案中，R2為氟。在一些實施方案中，R1選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素；并且R2選自：C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R1選自仲丁氧基、氯、環(huán)丁氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙氧基、1-環(huán)丙氧基乙基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙氧基甲基、氟、甲氧基、1-甲氧基乙基和甲氧基甲基；并且R2選自：氯、環(huán)丙氧基、氟、異丁氧基、異丙氧基和甲氧基。在一些實施方案中，式I化合物選自：6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-環(huán)丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環(huán)丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(1-環(huán)丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸；和6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環(huán)戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-環(huán)丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環(huán)丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(1-環(huán)丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。本申請還提供包含抗病毒劑和選自下表A所示化合物的化合物或其藥用鹽的組合物。表A獲得本申請所述的化合物或其藥用鹽的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，合適的操作描述于例如以下實施例和本申請引用的參考文獻中。本申請?zhí)峁┲委煾腥綡IV的受試者中的病癥的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。本申請?zhí)峁┰诟腥綡IV的受試者中降低HIV病毒載量的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環(huán)烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷氧基和鹵素。基于每種藥物如何干擾HIV生命周期，將HIV藥物分為六個藥物類別。這六類包括核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、融合抑制劑、CCR5拮抗劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(INSTIs)。HIV使用逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)將其RNA轉(zhuǎn)化為DNA(逆轉(zhuǎn)錄)。阻斷RT和逆轉(zhuǎn)錄防止HIV復(fù)制。NRTIs缺乏3’羥基并且通過宿主細胞激酶代謝活化為它們相應(yīng)的5’-三磷酸形式，其隨后通過HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)摻入DNA并且作為DNA合成的鏈終止子。NRTIs的實例包括氨多索韋(amdoxovir)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)、EC、和NNRTIs是DNA聚合的非競爭性抑制劑，與聚合酶活性位點附近的RT中的疏水口袋結(jié)合。NRTIs的實例包括Lersivirine、和XR。在細胞核中轉(zhuǎn)錄后，病毒mRNA進入細胞質(zhì)并使用宿主的細胞機制來制備病毒蛋白。然后病毒組分聚集在細胞膜上，未成熟的病毒從細胞上萌芽。核心蛋白作為長多肽的一部分產(chǎn)生，其必須被酶蛋白酶切割成更小的片段以形成成熟的功能性蛋白質(zhì)。PIs結(jié)合到發(fā)生蛋白質(zhì)切割的位點，因此防止酶釋放個別核心蛋白質(zhì)。以這種方式，新的病毒顆粒不能成熟或變得感染性。PIs的實例包括和融合抑制劑阻斷HIV包膜與宿主細胞膜合并(融合)，其防止HIV進入宿主細胞。融合抑制劑的實例包括CCR5拮抗劑阻斷某些免疫細胞例如CD4+細胞表面上的CCR5受體，其防止HIV進入細胞。CCR5拮抗劑的實例包括賽尼克韋羅和INSTIs阻斷整合酶，HIV使用該酶將其病毒DNA插入(整合)到宿主細胞的DNA中。阻斷整合酶防止HIV復(fù)制。INSTIs的實例包括和多類組合藥物包括(依法韋侖+替諾福韋+恩曲他濱)、(利匹韋林+替諾福韋+恩曲他濱)、(埃替格韋+可比司他+替諾福韋+恩曲他濱)和TriiTM(度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定)。推薦的用于治療HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)方案涉及使用來自至少兩種不同HIV藥物類別的三種或更多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(ARV)藥物的組合。目前發(fā)達國家的HIV/AIDS護理標(biāo)準(zhǔn)是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)療法，通常是兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的組合。類別縮減方案(Class-sparingregimens)有目的地將所有ARV藥物從特定藥物類別中排除，以保存特定ARV藥物以備將來使用，以防由于毒性或耐藥性而需要改變方案。類別節(jié)制方案還可以用于避免與特定藥物類別相關(guān)的不利作用。某些HIVART方案包括藥代動力學(xué)增強劑，其增加血液中某些ARV的水平并使它們更有效。藥代動力學(xué)增強劑的實例包括可比司他一種批準(zhǔn)的固定劑量組合片劑的組分；利托那韋，一種改善伴隨PIs的藥代動力學(xué)(PK)曲線的PI；和SPI-452?；趯嶒炐悦庖叩腍IV療法包括白介素-7、Lexgenleucel-T、和SB-728-T。進入抑制劑是一類ARVs，包括融合抑制劑、CCR5拮抗劑和糖苷酶抑制劑。成熟抑制劑是一類靶向gag多蛋白前體的ARVs，主要結(jié)構(gòu)蛋白負(fù)責(zé)在成熟期間病毒粒子的裝配和出芽。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：進入抑制劑、融合抑制劑、糖苷酶抑制劑、CCR5拮抗劑、基于免疫的療法、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、多類組合藥物、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和蛋白酶抑制劑及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、CCR5拮抗劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：氨多索韋、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、埃替格韋(elvitegravir)、伊巴利珠單抗(ibalizumab)、白介素-7、Lersivirine、Lexgenleucel-T、PRO140、SB-728-T、SPI-452、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、TriiTM、EC、XR、和及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑為HAART。人免疫缺陷病毒(HIV)是引起HIV感染最晚期的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病毒。HIV破壞免疫系統(tǒng)的CD4(+)T淋巴細胞(CD4(+)細胞)，使身體不易受威脅生命的感染和癌癥的傷害。HIV是一種以兩種類型發(fā)生的逆轉(zhuǎn)錄病毒：HIV-1和HIV-2。兩種類型都通過與HIV感染的體液(例如血液、精液和生殖器分泌物)直接接觸傳播，或者在懷孕、分娩或母乳喂養(yǎng)(通過母乳)期間從HIV感染的母親傳播到她的孩子。HIV-1可分為四組：M組、N組、O組和P組。然后可以通過亞型進一步分類每個組內(nèi)的病毒。例如，HIV-1M組包括至少九個亞型：A1、A2、B、C、D、F1、F2、G、H、J和K。HIV-2感染是西非特有的。通常需要更長時間才能進展到有癥狀的HIV/AIDS，并且死亡率低于HIV-1感染。在一些實施方案中，HIV為HIV-1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型A1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型A2。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型B。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型C。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型D。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型F1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型F2。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型G。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型H。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型J。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型K。在一些實施方案中，HIV為HIV-1N組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1O組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1P組。在一些實施方案中，HIV為HIV-2。HIV在感染過程的早期進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，并在疾病過程中引起幾種重要的CNS病癥，例如HIV腦病和AIDS癡呆綜合征。作為血清轉(zhuǎn)化期間的急性HIV綜合征的一部分，患者可能經(jīng)歷HIV腦病。HIV相關(guān)的進行性腦病(HPE)是一種與兒童中見到的認(rèn)知、運動和行為特征相關(guān)的證候。在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)出現(xiàn)之前，癡呆是HIV感染患者的發(fā)病和死亡的常見來源。通常在AIDS的晚期階段觀察到CD4(+)淋巴細胞計數(shù)低于200個細胞/mL，并且在其死亡之前在高達50％的患者中觀察到。1986年，引入術(shù)語AIDS癡呆綜合征(ADC)來描述神經(jīng)行為發(fā)現(xiàn)的獨特因素群(constellation)。HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)包括逐漸更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)參與模式的層次。它可以從無癥狀的神經(jīng)認(rèn)知缺損(ANI)到輕微的神經(jīng)認(rèn)知障礙(MND)到更嚴(yán)重的HIV相關(guān)性癡呆(HAD)(也稱為AIDS癡呆綜合征[ADC]或HIV腦病)。ADC被認(rèn)為是具有廣泛和不同譜的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重性的單一實體。ADC的特征在于成人，通常是具有晚期AIDS的那些成人的認(rèn)知、運動和行為特征。隨著HAART的出現(xiàn)，較不嚴(yán)重的功能障礙、輕度認(rèn)知運動障礙(MCMD)已經(jīng)變得比ADC更常見。對HIV癡呆患者的家庭和朋友的整體心理社會和情緒負(fù)擔(dān)是巨大的，遠遠超過認(rèn)知上完整的AIDS患者的負(fù)擔(dān)。認(rèn)知困難的患者具有遵守和堅持他們的藥物治療方案的問題。由于他們的神經(jīng)精神問題，這些患者可能更少受到抑制并且更易于發(fā)生與HIV相關(guān)的風(fēng)險行為(例如，無保護的性行為)，因此他們造成更大的病毒傳播風(fēng)險。除了HIV本身之外，HIV感染個體的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的其它原因包括機會性感染、腫瘤和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。由原發(fā)性HIV感染引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括空泡性脊髓病、周圍神經(jīng)病變和多肌炎。在一些實施方案中，HIV相關(guān)病癥是選自以下的機會感染：念珠菌病、球孢子菌病、隱球菌病、隱孢子蟲病、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹、組織胞漿菌病、等孢子菌病、鳥分枝桿菌復(fù)合體、肺孢子蟲性肺炎、細菌性肺炎、進行性多灶性腦白質(zhì)病沙門氏菌、弓形體病和結(jié)核病。在一些實施方案中，HIV相關(guān)病癥是選自以下的AIDS相關(guān)癌癥：宮頸癌、卡波西肉瘤和淋巴瘤。在一些實施方案中，HIV相關(guān)病癥是選自以下的AIDS限定性疾?。菏彻?、支氣管、氣管或肺的念珠菌病、浸潤性宮頸癌、彌散性或肺外球孢子菌病、肺外隱球菌病、慢性腸道隱孢子蟲病、巨細胞病毒疾病(肝、脾或結(jié)除外)、伴有視力喪失的巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎、HIV相關(guān)腦病、單純皰疹(伴有慢性潰瘍、支氣管炎、肺炎或食管炎)、彌散性或肺外組織胞漿菌病、慢性腸道等孢子球蟲病、卡波西肉瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、腦原發(fā)性淋巴瘤、彌散性或肺外鳥分枝桿菌復(fù)合體或堪薩斯分枝桿菌、肺或肺外結(jié)核分枝桿菌、彌散性或肺外分枝桿菌屬、肺囊炎肺炎、復(fù)發(fā)性肺炎、進行性多灶性白質(zhì)腦病、復(fù)發(fā)性沙門氏菌敗血癥、腦的弓形體病和由于HIV的衰竭綜合征。在一些實施方案中，HIV相關(guān)病癥是神經(jīng)病癥。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥選自：AIDS癡呆綜合征、AIDS誘發(fā)的腦病、HIV腦病、HIV相關(guān)的進行性腦病、HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙、無癥狀的神經(jīng)認(rèn)知缺損、輕微的神經(jīng)認(rèn)知障礙、HIV相關(guān)性癡呆、輕微的認(rèn)知運動障礙、空泡性脊髓病、周圍神經(jīng)病變和多肌炎。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為AIDS癡呆綜合征。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為AIDS誘發(fā)的腦病。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為HIV腦病。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為HIV相關(guān)的進行性腦病。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為無癥狀的神經(jīng)認(rèn)知缺損。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為輕微的神經(jīng)認(rèn)知障礙。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為輕微的認(rèn)知運動障礙。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為空泡性脊髓病。在一些實施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是周圍神經(jīng)病變。在一些實施方案中，神經(jīng)病癥為多肌炎。本申請所述的化合物或其藥用鹽與抗病毒劑在組合物中的締合(association)可以是物理的或非物理的。物理締合的組合物的實例包括：包含本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑的混合物(例如在相同的單位劑量內(nèi))的組合物(例如單一制劑)；包含其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑化學(xué)/物理化學(xué)連接(例如通過交聯(lián)、分子附聚或結(jié)合至共同的載體部分)的材料的組合物；包含其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學(xué)/物理化學(xué)共同包裝(例如，設(shè)置在脂質(zhì)囊泡、顆粒(例如微粒或納米顆粒)或乳滴之上或之內(nèi))的材料的組合物；和藥盒、藥包或患者包，其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是共同包裝的或共同呈現(xiàn)的(例如作為單位劑量陣列的一部分)。非物理締合的組合物的實例包括：包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑以及本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑即時地締合以形成兩者的物理締合的說明書的材料(例如非單一制劑)；包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑以及用于使用本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑的輔助治療的說明書的材料(例如非單一制劑)；包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑與向患者群體給藥的說明書的材料，其中本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑中的另一種已經(jīng)(或正在)給藥；和包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑的材料，所述化合物或抗病毒劑的量或形式特別適合與本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑中的另一種組合使用。本申請還提供包裝的組合物。這種包裝的組合物包括包含本申請所述的至少一種化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的藥物組合物和使用所述組合物治療受試者(通常為人類患者)的說明書。在一些實施方案中，說明書用于使用藥物組合物治療患有HIV相關(guān)病癥的受試者。在一些實施方案中，說明書用于使用藥物組合物治療患有HIV相關(guān)神經(jīng)病癥的受試者。包裝的藥物組合物可以包括提供處方信息；例如，給患者或保健提供者，或作為包裝的藥物組合物中的標(biāo)簽。處方信息可以包括例如與藥物組合物有關(guān)的效力、劑量和給藥、禁忌癥和不良反應(yīng)信息。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是：a)混合的；b)化學(xué)/物理化學(xué)連接的；c)化學(xué)/物理化學(xué)共同包裝的；或d)未混合的但共同包裝的或共同呈現(xiàn)的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是混合的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學(xué)/物理化學(xué)連接的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學(xué)/物理化學(xué)共同包裝的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是未混合的但共同包裝的或共同呈現(xiàn)的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑共同包裝在單個容器中或單個外包裝內(nèi)的多個容器中。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽在抗病毒劑之前給予。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽在抗病毒劑之后給予。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在單一制劑中同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在不同的制劑中同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在共同包裝的藥物產(chǎn)品中。通常，本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑將以治療有效量通過發(fā)揮類似效用的藥物的任何可接受的給藥方式給藥。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑，即活性成分，的實際量將取決于許多因素，例如待治療的疾病的嚴(yán)重性、受試者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它因素?；钚猿煞挚擅刻旖o藥至少一次，例如每天一次或兩次。在一些實施方案中，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑作為藥物組合物給予。因此，提供了包含本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑以及至少一種選自載體、輔料和賦形劑的藥學(xué)上可接受的媒介物的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使其適于給予至正在治療的動物。媒介物可以是惰性的或其可具有藥學(xué)益處。與本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑聯(lián)合使用的媒介物的量足以提供用于給予每單位劑量的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的實際量的物質(zhì)。示例性的藥學(xué)上可接受的載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉末狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩沖溶液；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。任選的活性劑可包括在藥物組合物中，其基本上不干擾本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的活性。將有效濃度的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑與合適的藥學(xué)上可接受的媒介物混合。在本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑顯示不足的溶解度的情況下，可使用使化合物增溶的方法。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且包括但不限于使用共溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，例如TWEEN，或溶于碳酸氫鈉水溶液中。在混合或加入本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑時，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預(yù)期的給藥模式和本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑在所選擇的媒介物中的溶解度。足以改善所治療的疾病的癥狀的有效濃度可根據(jù)經(jīng)驗確定。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑可以單位劑量制劑形式通過口服、局部、腸胃外、靜脈內(nèi)、通過肌內(nèi)注射、通過吸入或噴霧、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)口腔給藥、直腸，作為眼用溶液，或通過其它方式給藥。藥物組合物可以配制用于口服使用，例如片劑、錠劑(troche)、糖錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。預(yù)期用于口服使用的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備，并且這種組合物可以含有一種或多種試劑，例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥學(xué)上美觀和適口的制劑。在一些實施方案中，口服藥物組合物含有0.1至99％的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。在一些實施方案中，口服藥物組合物含有至少5％(重量％)的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。一些實施方案含有25％至50％或5％至75％的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑?？诜o藥的藥物組合物還包括液體溶液、乳液、懸浮液、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適于制備這種組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公知的?？诜幬锝M合物可以含有防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑例如蔗糖或糖精、掩味劑和著色劑。用于糖漿劑、酏劑、乳液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這種藥物組合物也可以含有緩和劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以摻入口服液體制劑，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑中。此外，含有本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的藥物組合物可以作為用于在使用前用水或其它合適的媒介物構(gòu)建的無水產(chǎn)品呈現(xiàn)。這種液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如助懸劑(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其可包括食用油(例如，杏仁油、分級椰子油、硅酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸)。對于懸浮液，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型的防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。水性懸浮液含有本申請所述的其藥用鹽和/或抗病毒劑與適于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這種賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；可以為天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇替代物。所述水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或在礦物油(例如液體石蠟)中配制。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑如上述的那些，以及調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些藥物組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。適于通過加入水制備水性懸浮液的可分散粉末劑和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑由上面已經(jīng)提到的那些舉例說明。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的助劑作為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動特性。為了美觀，可以加入著色劑，例如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑，例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，可以是可咀嚼片劑的有用助劑。膠囊(包括定時釋放和持續(xù)釋放制劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于次級考慮因素如味道、成本和儲存穩(wěn)定性。這種藥物組合物還可以通過常規(guī)方法包衣，通常具有pH或時間依賴性包衣，使得本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑在胃腸道中在期望局部應(yīng)用的附近釋放，或在不同時間釋放延長所需的作用。這種劑型通常包括但不限于醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種?？诜褂玫乃幬锝M合物也可以作為硬明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分與水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)使用上面已描述的那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的媒介物中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿浇槲餅樗⒘指袢芤汉偷葷B氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以在無菌介質(zhì)中腸胃外給藥。腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)注射或輸注技術(shù)。取決于所使用的媒介物和濃度，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以懸浮或溶解在媒介物中。有利地，助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可以溶解在媒介物中。在許多用于胃腸外給藥的藥物組合物中，載體占總組合物的至少90重量％。在一些實施方案中，用于胃腸外給藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和麻油。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以以用于直腸給予藥物的栓劑的形式給予。這些藥物組合物可以通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中熔化以釋放藥物。這種物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以配制用于局部(local)或表面(topical)施用，例如用于局部施用于皮膚和粘膜，例如在眼中，以凝膠、乳膏和洗劑的性質(zhì)以及用于施用于眼睛。局部藥物組合物可以是任何形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳液、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。這種溶液可以配制成具有適當(dāng)鹽的0.01％-10％等滲溶液(pH5-7)。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以配制成以透皮貼劑形式透皮給藥。包含至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的局部藥物組合物可以與本領(lǐng)域熟知的多種載體物質(zhì)混合，例如水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。適用于局部載體的其它物質(zhì)包括例如潤滑劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末劑?？梢詥为毷褂没蜃鳛橐环N或多種物質(zhì)的混合物使用的這些類型的物質(zhì)中的每一種的實例如下：代表性潤滑劑包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油(minkoil)、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；蛎?、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末劑，例如白堊、滑石、漂白土(fullersearth)、高嶺土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、化學(xué)改性的硅酸鎂鋁、有機改性的蒙脫石粘土、含水硅酸鋁、煙霧硅膠(fumedsilica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式局部給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿?？捎糜趯崿F(xiàn)本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的全身遞送的其它藥物組合物包括舌下、口腔和鼻劑型。這種藥物組合物通常包含一種或多種可溶性填充物質(zhì)如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上面公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。用于吸入的藥物組合物通?？梢砸匀芤骸腋∫夯蛉橐旱男问教峁?，其可以作為干粉或以使用常規(guī)推進劑(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑的形式給予。藥物組合物還可以任選包含活性增強劑。活性增強劑可以選自以不同方式起作用以增強或不依賴于本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的治療效果的多種分子。特定類別的活性增強劑包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。藥物組合物還可以含有另外的活性劑，其可以選自多種分子，所述分子可以以不同的方式起作用以增強本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的治療效果。這些任選的其它活性劑(當(dāng)存在時)通常以0.01％至15％的水平用于藥物組合物中。一些實施方案含有組合物的0.1重量％至10重量％。其它實施方案含有組合物的0.5重量％至5重量％。在所有上述中，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以與其它活性劑組合給予。當(dāng)與一種或多種另外的藥劑組合使用時，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以在給予另外的藥物之前、同時或之后給予。本申請所述的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的具體綜合征、癥狀的嚴(yán)重性、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的具體化合物、效力、毒理學(xué)分布、化合物的藥代動力學(xué)概況和任何有害副作用的存在，以及其它考慮。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑通常分別以KMO抑制劑和抗病毒劑的常規(guī)劑量水平和常規(guī)方式給藥。例如，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以以單劑量或多劑量，通常以0.001-100mg/kg/天的劑量水平通過口服給藥，例如，0.01-100mg/kg/天，例如0.1-70mg/kg/天，例如0.5-10mg/kg/天。單位劑型通?？珊?.01-1000mg本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑，例如0.1-50mg至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。對于靜脈內(nèi)給藥，至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以以單劑量或多劑量，例如以0.001-50mg/kg/天，例如0.001-10mg/kg/天，例如0.01-1mg/kg/天的劑量水平給藥。單位劑型可以含有例如0.1-10mg本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。在實施本申請所述方法的操作時，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)理解，提及具體的緩沖液、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等不旨在是限制性的，而是被閱讀以便包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到在呈現(xiàn)該討論的特定上下文中感興趣或有價值的所有相關(guān)材料。例如，通?？梢杂靡粋€緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一個緩沖系統(tǒng)，并且仍然實現(xiàn)類似的(如果不是相同的)結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將具有這種系統(tǒng)和方法的足夠的知識，以便能夠在不進行過度實驗的情況下進行這種替代，以最佳地服務(wù)于其在使用本申請公開的方法和操作中的目的。實施例本申請所述的化合物、其藥用鹽和前藥、本申請所述的組合物和方法通過以下非限制性實施例進一步說明。如本申請所用，以下縮寫具有以下含義。如果未定義縮寫，則其具有其通常接受的含義。DCM＝二氯甲烷DMF＝N,N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜EtOAc＝乙酸乙酯g＝克hr＝小時hrs＝小時LC/MS＝液相色譜/質(zhì)譜mg＝毫克min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫摩爾mM＝毫摩爾濃度nm＝納米rt＝室溫TBME＝叔丁基甲基醚THF＝四氫呋喃μL＝微升μM＝微摩爾濃度1g/1mL＝1體積實驗市售的試劑和溶劑(HPLC級)不經(jīng)進一步純化即使用。用Kieselgel60F254(Merck)板進行薄層色譜(TLC)分析并使用UV光顯色。使用CEM聚焦微波進行微波反應(yīng)。分析型HPLC-MS在AgilentHP1100和Shimadzu2010系統(tǒng)上進行，其中使用反相AtlantisdC18柱(5μm，2.1×50mm)，梯度為經(jīng)3分鐘的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積3μL，流速＝1.0mL/min。使用Waters2487雙波長UV檢測器或Shimadzu2010系統(tǒng)在215nm記錄UV光譜。通過Shimadzu2010LC-MS系統(tǒng)，使用WatersZMD在m/z150至850的范圍內(nèi)以2次掃描/秒的采樣速率和使用電噴霧離子化在m/z100至1000的范圍內(nèi)以2Hz的采樣速率獲得質(zhì)譜，或分析型HPLC-MS在AgilentHP1100和Shimadzu2010系統(tǒng)上進行，其中使用反相WaterAtlantisdC18柱(3μm，2.1×100mm)，梯度為經(jīng)7min的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積3μL，流速＝0.6mL/min。使用Waters2996光電二極管陣列或在Shimadzu2010系統(tǒng)上在215nm記錄UV光譜。通過Shimadzu2010LC-MS系統(tǒng)使用WatersZQ在m/z150至850的范圍內(nèi)以2次掃描/秒的采樣速率和使用電噴霧離子化在m/z100至1000的范圍內(nèi)以2Hz的采樣速率獲得質(zhì)譜。使用OpenLynx和OpenLynxBrowser軟件或通過ShimadzuPsiPort軟件對數(shù)據(jù)進行整合和報告。實施例1反應(yīng)方案1參考反應(yīng)方案1階段1，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(15vol)中的攪拌懸浮液中加入硼酸(0.7eq)和Pd(PPh3)4(0.025eq)。將2MK2CO3溶液(7.5vol)加入到所得混合物中，將其在氮氣氣氛下在90℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并將所得溶液通過硅藻土過濾。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[0:1至1:19]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標(biāo)化合物。參考反應(yīng)方案1階段2，將4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)懸浮于配備有磁力攪拌棒的高壓氣體容器(bomb)中的脫氣的MeOH(50vol)中。通過連續(xù)排空和充入氮氣(該操作重復(fù)三次)，用氮氣代替反應(yīng)容器中的氣氛。然后通過用CO連續(xù)加料并排空，用CO沖洗高壓氣體容器。將容器加壓至5bar的CO，并在50℃攪拌加熱5小時。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后排出CO并用氮氣沖洗。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將所得殘余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。通過脫脂棉過濾溶液，并分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15vol)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速柱色譜法(洗脫液：[0:1至1:9]EtOAc:庚烷)純化，得到目標(biāo)化合物。參考反應(yīng)方案1階段3，將6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)懸浮于MeOH(20vol)、1MNaOH溶液(20vol)中并在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用2MHCl酸化。用DCM(2×20vol)萃取可溶性產(chǎn)物，并將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物。過濾不溶性產(chǎn)物，用水(3×10vol)和庚烷(3×10vol)洗滌，然后真空干燥，得到目標(biāo)化合物?；旧先缟纤鲋苽湟韵禄衔?。實施例2反應(yīng)方案2參考反應(yīng)方案2階段1，在0℃向DCM(70vol)中的R-OH(1eq)中加入二溴三苯基膦(1.2eq)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時。真空除去溶劑。將DCM(10vol)加入到反應(yīng)混合物中。過濾沉淀，得到目標(biāo)化合物。粗混合物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。參考反應(yīng)方案2階段2，向DMF(15vol)中的R-Br(1.1eq)中加入2-氯-4-碘苯酚(1eq)和Cs2CO3(2.5eq)。將反應(yīng)混合物在氮氣下回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(40vol)和氨水(40vol)。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經(jīng)Na2CO3干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[3:1]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標(biāo)化合物。參考反應(yīng)方案2階段3，向4-取代-3-氯-碘苯(1eq)在脫氣的DMF(15vol)中的攪拌懸浮液中加入雙-二硼烷(1.05eq)、Pd(OAc)2(0.04eq)和KOAc(3.0eq)。將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下在90℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗品不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。參考反應(yīng)方案2階段4，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(90vol)中的攪拌懸浮液中加入硼酸酯(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.03eq)。將2MK2CO3(3eq)溶液加入到所得混合物中，將其在氮氣氣氛下在90℃加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并將所得溶液通過硅藻土過濾。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[3:1]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標(biāo)化合物。參考反應(yīng)方案2階段5，將4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)懸浮于裝有磁力攪拌棒的高壓氣體容器中的脫氣的MeOH(50vol)中。通過連續(xù)排空并充入氮氣(該操作重復(fù)三次)，用氮氣代替反應(yīng)容器中的氣氛。然后通過用CO連續(xù)加料并排空，用CO沖洗高壓氣體容器。將容器加壓至5bar的CO，并在50℃攪拌加熱16小時。使反應(yīng)容器冷卻至室溫，然后排出CO并用氮氣沖洗。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將所得殘余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15vol)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過使用MeOH重結(jié)晶純化，得到目標(biāo)化合物。參考反應(yīng)方案2階段6，將6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)懸浮于THF(20vol)、2MNaOH(2.5eq)中，并在室溫攪拌4小時。除去溶劑(THF)，將反應(yīng)混合物用2MHCl酸化。過濾所得固體并與水一起得到所需產(chǎn)物?；旧先缟纤鲋苽湟韵禄衔铩嵤├?反應(yīng)方案3參考反應(yīng)方案3階段1。將三乙胺(19.01mL，146.92mmol)滴加到丁-2-炔二酸二乙酯(25.0g，146.92mmol)和甲脒鹽酸鹽(11.83g，146.92mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中。將所得紅色溶液在80℃加熱2.5小時。此后，使用飽和NaCl/冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，并將反應(yīng)在該溫度攪拌25分鐘。此后，抽吸收集所得固體析出物，并在真空下在室溫在燒結(jié)漏斗上干燥30分鐘，然后在真空烘箱中在室溫干燥3小時，得到所需化合物(21.3g，86％產(chǎn)率)，為淡棕色固體。Tr＝0.85min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)[M+H]+169。參考反應(yīng)方案3階段2，在二頸燒瓶中將6-羥基嘧啶-4-羧酸乙酯(21.3g，126.67mmol)溶于無水DMF(100mL)中。用氮氣流吹掃燒瓶，同時在冰浴中冷卻10分鐘。此后，在20分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(15.6mL，215.6mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒃诘獨夥障聰嚢?小時。此后，將反應(yīng)混合物小心地倒入～100mL冰水中。加入TBME(100mL)，分離有機層，將水層用另外的TBME(3×100mL)萃取。將合并的有機層依次用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需化合物(8.8g，37％產(chǎn)率)，為淺橙色粉末。δΗ(500MHz，DMSO)9.23(d，J＝0.95Hz，1H)，8.16(d，J＝1.10Hz，1H)，4.39(q，J＝7.09Hz，2H)，1.34(t，J＝7.17Hz，3H)。Tr＝1.43min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)[M+H]+187參考反應(yīng)方案3階段3，將磷酸三鉀(1.12g，5.63mmol)一次性加入到二氧硼雜環(huán)戊烷(3.75mmol)和6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.7g，3.75mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，此后一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.19mmol)，然后將混合物加熱至80℃，并在氮氣氛下在該溫度攪拌16小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，依次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得棕色固體通過快速柱色譜法(洗脫：40％EtOAc，60％庚烷)純化，得到所需化合物。參考反應(yīng)方案3階段4，將NaOH(2M溶液，0.63mL，1.27mmol)一次性加入到6-取代的嘧啶-4-羧酸乙酯(1.15mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中，并將混合物在室溫攪拌16小時，然后加熱回流2小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集所得沉淀，用THF(20mL)洗滌，然后在真空下干燥，得到所需化合物?；旧先缟纤鲋苽湟韵禄衔铩嵤├?反應(yīng)方案4參考反應(yīng)方案4階段1，在1小時內(nèi)將甲基溴化鎂(1.4M在甲苯/THF中，1.5mL，0.046mol)滴加到4-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，0.023mol)在THF(100mL)中的冷的(-78℃)攪拌溶液中，并將混合物在氮氣氛下在該溫度攪拌1小時。此后，將反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝兀缓笤贁嚢?.5小時。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至5℃并攪拌10分鐘，然后滴加飽和氯化銨(40mL)，并在該溫度繼續(xù)攪拌另外10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⑺没旌衔镉靡宜嵋阴?1×100mL)萃取，有機層依次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫：10％乙酸乙酯，90％庚烷)純化，得到所需化合物(4.33g，81％產(chǎn)率)，為無色油狀物。δΗ(500MHz，DMSO)7.64(d，J＝1.58Hz，1H)7.49-7.60(m，2H)5.47(d，J＝3.00Hz，1H)4.96(dd，J＝6.07，2.60Hz，1H)1.28(d，J＝6.31Hz，3H)。參考反應(yīng)方案4階段2，在5分鐘內(nèi)將氫化鈉(60％在油中，0.38g，9.6mmol)分批加入到1-(4-(3-溴-2-氯苯基)乙-1-醇(1.5g，6.4mmol)在DMF(15mL)中的冷卻的(0℃)攪拌溶液中，并將該反應(yīng)在氮氣氛下在該溫度攪拌20分鐘。此后，一次性加入甲基碘(0.48mL，7.6mmol)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后再攪?8小時。通過在10分鐘內(nèi)滴加水(15mL)淬滅反應(yīng)混合物，并將所得溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機萃取物依次用水(100mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需化合物(1.5g，99％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。δΗ(500MHz，DMSO)7.71(d，J＝1.89Hz，1H)7.60(dd，J＝8.35，1.89Hz，1H)7.39(d，J＝8.35Hz，1H)4.63(q，J＝6.46Hz，1H)3.16(s，3H)1.26-1.38(m，3H)。參考反應(yīng)方案4，階段3、4和5如反應(yīng)方案3中所述進行?；旧先缟纤鲋苽湟韵禄衔?。實施例5可以基本上如上所述制備以下化合物。實施例6下面描述通過LC/MS監(jiān)測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產(chǎn)物3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的一般操作。通過使用MS的多重反應(yīng)監(jiān)測來定量產(chǎn)物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中細胞系：CHOGSTHISKMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μL于96孔細胞板中底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中)測定條件：培養(yǎng)基：OptiMem(血清減少的培養(yǎng)基lx，+L-谷氨酰胺+HEPES–酚紅；GIBCO：Cat#11058)測定體積：200μL板式：透明96孔板(Corning)讀取：使用產(chǎn)物特異性MRM進行產(chǎn)物(3-OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規(guī)程：○制備化合物在100％DMSO中的連續(xù)稀釋液(因子3)(最大濃度＝6.67mM，100％DMSO)[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]○在OptiMem培養(yǎng)基中制備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度22.22μΜ，0.3％DMSO)[22.2μΜ；7.41μΜ；2.47μΜ；0.82μM；0.27μΜ；0.09μΜ；0.03μΜ；0.01μΜ]○在培養(yǎng)基中制備濃度為1.1mM的底物(10mM)○抽出細胞板中的培養(yǎng)基○細胞用OptiMem(100μL/孔)洗滌并再次抽出○測定混合物：90μLOptiMem/孔+90μL每種濃度的化合物/孔[最終化合物最大濃度：10μΜ；0.15％DMSO][最終化合物最小濃度：0.004μΜ；0.15％DMSO]○預(yù)孵育：在37℃孵育30min○孔中加入20μL1.1mM底物溶液(最終測定濃度：100μΜ)○陽性對照：200μLOptiMem○陰性對照：180μLOptiMem+20μL1.1mM底物○在37℃孵育～24h○將每個孔中的100μL轉(zhuǎn)移到透明96孔板(Corning)中○以100μL/孔加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射50μL/孔；對20μL樣品環(huán)進行2.5倍過充)檢測產(chǎn)物數(shù)據(jù)分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算實施例7下面描述通過LC/MS監(jiān)測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產(chǎn)物3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通過多重反應(yīng)監(jiān)測來定量產(chǎn)物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中酶：在Evotec通過從CHO-GSTHISKMO細胞中分離線粒體而制備的KMO酶底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750)[原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中]測定條件：緩沖液：100mM磷酸鉀，pH7.4，200μΜNADPH，0.4U/mlG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脫氫酶)，3mMG6P(D-葡萄糖6-磷酸)測定體積：40μL板式：透明384孔板(Matrix)讀?。菏褂卯a(chǎn)物特異性MRM進行產(chǎn)物(3OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規(guī)程：○制備化合物在100％DMSO中的連續(xù)稀釋液(因子3)(最大濃度＝10mM，100％DMSO)[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]○在測定緩沖液中制備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度300μΜ，3％DMSO)[濃度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]○在測定緩沖液中制備濃度為1mM的底物(10mM)○測定混合物：4μL每種濃度的化合物/孔+24μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)[最終化合物最大濃度：30μΜ；0.3％DMSO][最終化合物最小濃度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]○陽性對照：4μL50μΜF(xiàn)CE28833在測定緩沖液[0.5％DMSO]中(最終測定濃度＝5μΜ)+24μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○陰性對照：28μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○在室溫孵育400min○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止測定并沉淀蛋白質(zhì)○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射50μL/孔；對20μL樣品環(huán)進行2.5倍過充)檢測產(chǎn)物數(shù)據(jù)分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。實施例8描述了通過LC/MS監(jiān)測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通過多重反應(yīng)監(jiān)測(MRM方法)來定量產(chǎn)物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中酶：在Evotec如文獻中所述通過分離線粒體由小鼠(4-6周齡)肝臟制備的KMO酶底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中)測定條件：緩沖液：100mM磷酸鉀(pH7.4)，200μΜNADPH，0.4U/mLG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脫氫酶)，3mMG6P(D-葡萄糖6-磷酸)測定體積：40μL板式：透明384孔板(Matrix)讀取：使用產(chǎn)物特異性MRM進行產(chǎn)物(3OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規(guī)程：○制備化合物在100％DMSO中的連續(xù)稀釋液(因子3)(最大濃度＝10mM，100％DMSO)[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]○在測定緩沖液中制備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度300μΜ，3％DMSO)[濃度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]○在測定緩沖液中制備濃度為1mM的底物(10mM)○測定混合物：4μL每種濃度的化合物/孔+24μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)[最終化合物最大濃度：30μΜ；0.3％DMSO][最終化合物最小濃度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]○陽性對照：4μL50μΜF(xiàn)CE28833在測定緩沖液(0.5％DMSO)中[最終測定濃度＝5μΜ]+24μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○陰性對照：28μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○在室溫孵育400min○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止測定并沉淀蛋白質(zhì)○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射20μL/孔，對10μL樣品環(huán)進行2倍過充)檢測產(chǎn)物數(shù)據(jù)分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。實施例9使用類似于本申請所述的操作，測定以下化合物的活性。IUPAC名稱在10μM的抑制％*6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸99.626-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-(環(huán)戊基氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸97(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸100(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-環(huán)丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-環(huán)丁氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸1016-(4-氯-3-氟-苯基)嘧啶-4-羧酸102.645實施例10用于小鼠研究的微透析操作使用異氟烷(2％，800mL/minO2)麻醉動物。布比卡因/腎上腺素用于局部止痛，福乃達(finadyne)或carprophen用于周圍/術(shù)后止痛。將動物置于立體定位架(Kopfinstruments，USA)中。將I形探針(膜：聚丙烯腈，3mM暴露表面；Brainlink，荷蘭)插入紋狀體。術(shù)后，將動物單獨飼養(yǎng)在籠中；隨意提供食物和水。術(shù)后一天進行實驗。在實驗當(dāng)天，將動物的探針用柔性PEEK管連接到微量灌流泵(HarvardPHD2000注射泵，Holliston，MA或類似物)上。用含有147mMNaCl、3.0mMKCl、1.2mMCaCl2和1.2mMMgCl2的aCSF以1.5μL/min的流速灌注I形微透析探針。通過自動級分收集器(820Microsampler，Univentor，Malta或類似物)以20分鐘的間隔將微透析樣品收集到已經(jīng)在超純H2O中含有10μL0.02M甲酸(FA)和0.04％抗壞血酸的小瓶中。在t＝-30min時，給予媒介物或KMO抑制劑，以確保在給予犬尿氨酸時KMO的中樞和外周抑制。在t＝0時，給予媒介物或犬尿氨酸。給予犬尿氨酸后收集微透析液樣品240min。將所有透析樣品儲存在-80℃，等待它們的分析。任何或所有KP代謝物KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。實驗后，處死小鼠，并收集末端腦(紋狀體+皮層)、肝、腎、血漿和CSF樣品用于分析KP代謝物。在BrainsOn-Line上測量末端腦(紋狀體+皮層)、肝、腎、血漿和CSF樣品中KP代謝物的水平。最后，通過BrainsOn-Line定量劑量制劑樣品中的犬尿氨酸和KMO抑制劑的水平。實施例11公開了通過用化合物6在紋狀體細胞外間隙中進行KMO抑制來檢驗KYN、KYNA、AA和3-HK的調(diào)節(jié)的方法。具體地，該實驗旨在證明在動物腦中在各種水平的化合物6給藥之間的中樞KP代謝物(KYN、KYNA、AA、3-HK)升高的劑量依賴性差異。在本申請所述的微透析操作之后，KP代謝物KYN、KYNA、3-HK和AA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。當(dāng)以不同劑量水平(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)PO給藥化合物6后進行微透析時，化合物6顯示劑量依賴性增加小鼠紋狀體中的KYN(參見圖1)以及保護性代謝物KYNA(參見圖2)和AA(參見圖3)，而對有害代謝物3-HK幾乎沒有或沒有影響(參見圖4)。實施例12公開了檢驗類似于WT對照的HD動物中KP代謝物的調(diào)節(jié)的方法。具體地，該實驗旨在證明化合物6調(diào)節(jié)動物腦中KYNA升高的差異。在本申請所述的微透析操作之后，KP代謝物KYNA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。當(dāng)在以3mg/kg或10mg/kgPO給藥化合物6后進行微透析時，顯示化合物6在WT(參見圖5)和HD動物(參見圖6)中均增加KYNA，兩者之間幾乎沒有差別。實施例13公開了檢驗犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)和化合物6(30mg/kg，p.o.)對共同給藥或獨立給藥的成年雄性WT小鼠的紋狀體(STR)中的KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的細胞外水平的藥效學(xué)效果的方法。具體地，該實驗旨在證明在動物腦中在犬尿氨酸給藥與預(yù)期阻斷KMO的犬尿氨酸分解代謝下游的KMO抑制劑給藥之間的中樞KP代謝物升高的差異。當(dāng)在PO給藥犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)、化合物6(30mg/kg，p.o.)，或犬尿氨酸和化合物6共同給藥(各自30mg/kg，p.o.)后進行微透析時，顯示化合物6增加小鼠紋狀體中的KYN(參見圖7)以及保護性代謝物KYNA(參見圖8)和AA(參見圖9)，而犬尿氨酸單獨對這些代謝物具有很小或沒有作用。此外，化合物6的PO給藥阻斷了毒性代謝物3-OH-KYN(參見圖10)和QA(參見圖11)，而犬尿氨酸給藥增加了它們，這歸因于小鼠腦中的犬尿氨酸分解代謝。盡管已顯示和描述了一些實施方案，但可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對其進行各種修改和替換。例如，為了權(quán)利要求的構(gòu)造目的，并不旨在將下文所闡述的權(quán)利要求以任何方式解釋為比其字面語言更窄，并且因此不旨在將說明書的示例性實施方案解讀為權(quán)利要求。因此，應(yīng)理解的是，已通過說明描述了本發(fā)明，但不限制權(quán)利要求的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3