發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及經(jīng)取代的雙環(huán)化合物，其為rexinoid受體(rxr’s)的促效劑，并因此在特定疾病的治療是有效的，可以藉由活化這些受體，預(yù)防或治療疾病。此外本發(fā)明涉及化合物、制備方法、醫(yī)藥組合物包含化合物和這些化合物在特定疾病治療的使用。本發(fā)明的化合物預(yù)期將應(yīng)用在如：非胰島素依賴第2型糖尿病(niddm)、胰島素抵抗、肥胖癥、空腹葡萄糖耐受不良(impairedfastingglucose)、葡萄糖耐受不良(impairedglucosetolerance)、血脂異常如異常血脂癥(dyslipidemia)、高血壓和其他的疾病和病癥的治療。發(fā)明的背景維生素a酸(retinoicacid)是維生素a的羧酸形式，是一種營養(yǎng)衍生物已經(jīng)被證明在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪酸、膽固醇以及胺基酸代謝如脂肪組織生物學(xué)和能量平衡控制系統(tǒng)有顯著的生物效應(yīng)。例如研究已證明在小鼠中，以全反式維生素a酸(atra)治療，獨立于改變食物攝取，降低了體重和肥胖癥并改善葡萄糖耐受性。此外，也已經(jīng)證明atra促使體脂肪減低，與活化棕色脂肪并增進(jìn)氧化代謝及白色脂肪組織的產(chǎn)熱能量消耗(thermogenesis)有關(guān)。這也是已知的，伴隨著循環(huán)非酯化脂肪酸(circulatingnon-esterifiedfattyacid)水平的增加，已經(jīng)被解釋為意指脂肪酸從脂肪儲存流動，在脂肪細(xì)胞本身或其他組織歷經(jīng)氧化。據(jù)認(rèn)為主要是ra調(diào)節(jié)基因表現(xiàn)，雖然任一的ra受體(rar’s)活化已被發(fā)現(xiàn)是由atra和9-順ra或rexinoid受體(rxr’s)所活化。unlinerar’s、rxr是核受體超家族的一部分，功能如同配體活化的轉(zhuǎn)錄因子。rxr’s是許多核受體的成員，如維生素a酸受體異質(zhì)性二聚體、甲狀腺激素受體(t3r’s)、肝臟受體(lxr’s)、過氧化物酶體增殖物激活受體(ppar’s)并與rxr’本身形成同質(zhì)二聚體。作為這些受體的活化，應(yīng)在基因表現(xiàn)上具有顯著的影響。透過調(diào)整眾多的轉(zhuǎn)錄因子，維生素a酸調(diào)節(jié)許多種代謝性疾病，如高血糖、高三酸甘油酯血癥(hypertriglyceridemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、高血壓、肌肉疲勞、止血和體重管理及內(nèi)臟肥胖，使其在肥胖和糖尿病及其相關(guān)的適應(yīng)癥作為一個有吸引力的目標(biāo)。除了代謝平衡，維生素a酸在調(diào)節(jié)組織健康和調(diào)節(jié)發(fā)炎反應(yīng)扮演重要的角色。實際上rxr促效劑已顯示具有大量潛在的生物活性，在癌癥治療、皮膚疾病、代謝性疾病、纖維化、神經(jīng)退化性疾病、血管疾病、眼部疾病和發(fā)炎疾病。該證據(jù)因此有力地表明rxr’s促效劑的化合物在許多臨床病癥的治療中是有用的，因此rxr’s合適促效劑的搜尋正在進(jìn)行。期望有rxr’s促效劑化合物的提供。這些化合物被預(yù)期透過這些受體活化下，治療的情況是有用的。也期望能提供包括rxr促效劑化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的醫(yī)藥組合物。甚至更期望提供一種預(yù)防方法或治療，可以透過在哺乳動物活化rxr治療。發(fā)明的描述本發(fā)明提供的化學(xué)式(i)：其中：r1是從h、c1-c6烷基和羧酸保護(hù)基中選?。籸2和r3是個別從h、c1-c6烷基中選??；每個r4是個別從包含以下的基團(tuán)中選?。篽、鹵素、oh、no2、cn、sh、nh2、cf3、ocf3、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12烯取代、隨意地由c2-c12炔取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代、隨意地由c6-c18芳香基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代、隨意地由c1-c12烷氧基取代、隨意地由c2-c12烯氧基取代、隨意地由c2-c12炔氧基取代、隨意地由c2-c10雜烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯氧基取代、隨意地由c6-c18芳氧基取代、隨意地由c1-c18雜芳氧基取代、隨意地由c1-c12烷基胺基取代、sr5、so3h、so2nr5r5、so2r5、sonr5r5、sor5、cor5、cooh、coor5、conr5r5、nr5cor5、nr5coor5、nr5so2r5、nr5conr5r5、nr5r5、酰基，或當(dāng)同時形成a＝o取代基或基團(tuán)noh時，兩個在相同碳原子上的r4；或當(dāng)同時形成雙鍵時，兩個在相鄰碳原子上的r4；每個r5是個別從包含h、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c10雜烷基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c6-c18芳香基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代；a是一個選自0、1、2、3、4的整數(shù)；x是一個鍵結(jié)或連接基團(tuán)；v2、v3和v4個別從包含n和cr6的基團(tuán)中選取；每個r6是個別從包含以下的基團(tuán)中選取：h、鹵素、oh、no2、cn、sh、nh2、cf3、ocf3、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12烯基取代、隨意地由c2-c12炔基取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代、隨意地由c6-c18芳香基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代、隨意地由c1-c12烷氧基取代、隨意地由c2-c12烯氧基取代、隨意地由c2-c12炔氧基取代、隨意地由c2-c10雜烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯氧基取代、隨意地由c6-c18芳氧基取代、隨意地由c1-c18雜芳氧基取代、隨意地由c1-c12烷基胺基取代、sr5、so3h、so2nr5r5、so2r5、sonr5r5、sor5、cor5、cooh、coor5、conr5r5、nr5cor5、nr5coor5、nr5so2r5、nr5conr5r5、nr5r5、?；?；v1和v5是從n,cr7和cr8選取，讓v1和v5其中的一個是cr8而另一個為n或cr7；每個r7是個別從包含以下的基團(tuán)中選?。篽、鹵素、oh、no2、cn、sh、nh2、cf3、ocf3、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12烯基取代、隨意地由c2-c12炔基取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代、隨意地由c6-c18芳香基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代、隨意地由c1-c12烷氧基取代、隨意地由c2-c12烯氧基取代、隨意地由c2-c12炔氧基取代、隨意地由c2-c10雜烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷氧基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷氧基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯氧基取代、隨意地由c6-c18芳氧基取代、隨意地由c1-c18雜芳氧基取代、隨意地由c1-c12烷基胺基取代、sr5、so3h、so2nr5r5、so2r5、sonr5r5、sor5、cor5、cooh、coor5、conr5r5、nr5cor5、nr5coor5、nr5so2r5、nr5conr5r5、nr5r5、酰基；或r7當(dāng)其與碳原子在x上與取代基形成一個環(huán)狀聚合物；r8是與x鍵結(jié)；y是鍵結(jié)或連接基；w從包含n或cr9的基團(tuán)中選??；,r9是從h和c1-c6烷基中選?。换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽；在更進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體；在又更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種在哺乳動物預(yù)防或治療的方法，包含本發(fā)明化合物的有效量(effectiveamount)。在一個實施例中，條件是可以透過活化rxr來預(yù)防或治療；在又更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備藥劑的使用，用在哺乳動物的治療。在一個實施例中，條件是可以透過活化rxr來預(yù)防或治療；在又更進(jìn)一步，仍是本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的使用用在哺乳動物的治療。在一個實施例中，條件是可以透過活化rxr來預(yù)防或治療?？杀挥脕碇委煹臓顩r包括癌癥、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)和肺系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、發(fā)炎性疾病、腎臟疾病、自身免疫性疾病和神經(jīng)退化性疾病。癌癥的例子包括乳腺癌、胰臟癌、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤(復(fù)發(fā)或難治皮膚t細(xì)胞淋巴瘤)，肺癌，肝癌(肝細(xì)胞癌)，卡波西氏肉瘤(aids相關(guān)卡波西氏肉瘤)，皮膚t細(xì)胞淋巴瘤，白血病，皮膚癌(基底細(xì)胞癌)，非小細(xì)胞肺癌，腎癌(晚期腎細(xì)胞癌)，胃腸道(胃)癌癥(晚期呼吸消化道癌)，間皮瘤和非小型細(xì)胞肺癌。皮膚病學(xué)疾病的例子包括皮膚炎(成人的慢性重度手部濕疹)、牛皮癬(嚴(yán)重斑塊型銀屑病)、牛皮癬(中度到重度斑塊型銀屑病)以及脫發(fā)。呼吸道和肺系統(tǒng)疾病的例子包括支氣管化生和肺纖維化(纖維化)。代謝性疾病的例子包括前期糖尿病、第2型糖尿病、肥胖癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油脂血癥、高血壓、血脂異常、高胰島素血癥、肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、動脈粥狀硬化。發(fā)炎性疾病的例子包括氧化壓力、腎纖維化、肝疾病如脂肪變性、脂肪性肝炎(酒精性和非酒精性)、肝纖維化和肝硬化、自身免疫性疾病、實驗性自體免疫性腦脊髓炎。神經(jīng)變性疾病的例子是阿茲海默癥。其他可被治療的例子包括肥胖癥和心血管疾病。本發(fā)明的化合物也可對哺乳動物提供若干有益的效果。有益效果的例子包括增加肌肉耐力、改善心臟功能和實現(xiàn)運(yùn)動仿真效果。因此，在另一方面本發(fā)明提供一種增加哺乳動物肌肉耐力的方法，該方法包括給予有效量的本發(fā)明化合物。因此，在另一方面本發(fā)明提供一種改善哺乳動物心臟功能的方法，該方法包括給予有效量的本發(fā)明化合物。改善心臟功能的例子包括每博功(strokework)、心動搏出量(strokevolume)、射出比率(ejectionfraction)和心室再填充(ventricularrefilling)。因此，在另一方面本發(fā)明提供一種改善哺乳動物心臟功能的方法，該方法包括給予有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的其他教示在本文中闡述。.附圖的簡要說明figure1a顯示使用化合物40，神經(jīng)元細(xì)胞中膽固醇的滯留。figure1b顯示使用化合物40，神經(jīng)元細(xì)胞中氧化壓力程度的減少。figure1c顯示使用化合物40，神經(jīng)元細(xì)胞中凋亡蛋白酶(caspase)的活性。figure1d顯示使用化合物40，abca1在神經(jīng)元細(xì)胞中的表現(xiàn)。figure1e顯示使用化合物40，abcg1在神經(jīng)元細(xì)胞中的表現(xiàn)。figure2a顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞中氧化壓力程度的減少。figure2b顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞的il6水平。figure2c顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞的il6表現(xiàn)。figure2d顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞的il1b表現(xiàn)。figure2e顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞的cox2表現(xiàn)。figure2f顯示使用化合物40，星狀膠質(zhì)細(xì)胞的mcp1表現(xiàn)。figure3a顯示使用化合物40，miapaca2細(xì)胞系在細(xì)胞的生長。figure3b顯示使用化合物40，miapaca2細(xì)胞系在細(xì)胞生長的細(xì)胞增殖測定(結(jié)合brdu)。figure4a顯示使用化合物40，miapaca2氧化壓力程度的減少。figure4b顯示使用化合物40，miapaca2中凋亡蛋白酶(caspase)的水平。figure4c顯示使用化合物40，miapaca2中細(xì)胞凋亡elisa。figure5a顯示化合物40對mcf7細(xì)胞細(xì)胞增殖的影響。figure5b顯示化合物40對mcf7細(xì)胞細(xì)胞增殖的影響(結(jié)合brdu)。figure5c顯示化合物40對mcf7細(xì)胞細(xì)胞增殖的影響(結(jié)合brdu)。figure5d顯示使用化合物40，mcf7中細(xì)胞凋亡elisa。figure6顯示使用化合物40，hl60pml細(xì)胞的差異。figure7a顯示化合物40在飲食誘發(fā)肥胖(dio)小鼠中對葡萄糖的影響。figure7b顯示化合物40在飲食誘發(fā)肥胖(dio)小鼠中對胰島素水平的影響。figure8顯示化合物40在飲食誘發(fā)肥胖(dio)小鼠中對穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homair)的影響。figure9顯示化合物40在dio小鼠中對空腹三酸甘油脂的影響。figure10a顯示化合物40在dio小鼠中對總膽固醇的影響。figure10b顯示化合物40在dio小鼠中對非hdl膽固醇的影響。figure11a顯示化合物40在dio小鼠中對ffa的影響。figure11b顯示化合物40在dio小鼠中對甘油水平的影響。figure12a顯示化合物40在dio小鼠中對體重的影響。figure12b顯示化合物40在dio小鼠中對脂肪重量的影響。figure13a顯示化合物40在dio小鼠中對生熱的影響。figure13b顯示化合物40在dio小鼠中對腸系膜脂肪細(xì)胞尺寸的影響。figure13c顯示化合物40在wat對基因表現(xiàn)的影響。figure14a顯示化合物40在dio小鼠中對肌肉耐力活性(距離)的影響。figure14b顯示化合物40在dio小鼠中對肌肉耐力活性(總運(yùn)行時間)的影響。figure15顯示化合物40在ob/ob小鼠的影響。figure16a顯示化合物40在ob/ob小鼠中對總膽固醇的影響。figure16b顯示化合物40在ob/ob小鼠中對ldl膽固醇的影響。figure17顯示化合物40在db/db小鼠的影響。figure18顯示化合物40在db/db小鼠中對喂食血糖的影響。figure19顯示化合物40在db/db小鼠中對hba1c水平的影響。figure20a顯示化合物40在喂食葡萄糖zdf大鼠中對血糖水平的影響。figure20b顯示化合物40在空腹zdf大鼠中對血糖水平的影響。figure21a顯示化合物40在zdf大鼠中對葡萄糖水平的影響。figure21b顯示化合物40在zdf大鼠中對胰島素水平的影響。figure22顯示化合物40在zdf大鼠中對hba1c水平的影響。figure23顯示化合物40在zdf大鼠中對空腹三酸甘油脂水平的影響。figure24顯示化合物40在zdf大鼠中對crp水平的影響。figures25a-d顯示化合物40對zdf大鼠心功能的影響。figures26a-d顯示化合物40在zdf大鼠中對心血管風(fēng)險的生物標(biāo)記物水平的影響。figure27顯示化合物40在zdf大鼠中對神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響。figure28a顯示化合物40在zdf大鼠中對bun水平的影響。figure28b顯示化合物40在zdf大鼠中對血清肌酐水平的影響。figure29a顯示化合物40在wistar大鼠中對空腹血糖的影響。figure29b顯示化合物40在wistar大鼠中對血糖的影響。figure30a顯示化合物40在wistar大鼠中對每周體重的影響。figure30b顯示化合物40在wistar大鼠中對空腹三酸甘油脂的影響。figure31顯示化合物40在wistar大鼠中對心臟重量的影響。figure32a顯示化合物40在wistar大鼠中對左心室壁厚度的影響。figure32b顯示化合物40在wistar大鼠中對心室間隔厚度的影響。figure33a顯示化合物40在wistar大鼠中對心動搏出量的影響。figure33b顯示化合物40在wistar大鼠中對心搏作功的影響。figures34a-c顯示化合物40在wistar大鼠中對各種心臟因素的影響。figures35a-b顯示化合物40在wistar大鼠中對心臟因素的影響。figure36顯示化合物40在wistar大鼠中對左心室舒張末期容積的影響。figures37a-d顯示化合物40在倉鼠中對不同三酸甘油脂水平的影響。本發(fā)明的詳細(xì)描述本說明書中使用許多術(shù)語，它們是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。然而為了表達(dá)清楚的目的，將定義一些術(shù)語。如本文所用，「非取代」一詞，是指沒有取代基或只有氫作為取代基。用于整個說明書的「隨意地取代」一詞，表示該基團(tuán)可以或不可以以一個或多個非氫取代基進(jìn)一步被取代或稠環(huán)(fused)(以形成稠合多環(huán)系統(tǒng))。在某些實施例，取代基是各自從以下所選取的一個或多個基團(tuán)：氫、＝o、＝s、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳烷基、環(huán)烷烯基、雜環(huán)烷烯基、芳烯基、雜芳烯基、環(huán)烷雜烷基、雜環(huán)烷雜烷基、芳雜烷基、雜芳雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧環(huán)烷基、烷氧雜環(huán)烷基、烷氧芳基、烷氧雜芳基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯基氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、芳基烷基、氨基、烷基氨基、?；被被榛?、芳基氨基、磺酰基、亞磺酰基氨基、磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；被酋；?、亞磺?；?、磺酰基、芳基亞磺酰基、氨基磺?；吠榛?、c(＝o)oh、-c(＝o)re、c(＝o)ore、c(＝o)nrerf、c(＝noh)re、c(＝nre)nrfrg、nrerf、nrec(＝o)rf、nrec(＝o)orf、nrec(＝o)nrfrg、nrec(＝nrf)nrgrh、nreso2rf、-sre、so2nrerf、-ore、oc(＝o)nrerf、oc(＝o)re以及芳香基。其中，re,rf,rg和rh各自從以下基團(tuán)選?。篽、c1-c12烷基、c1-c12鹵烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c1-c10雜烷基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12環(huán)烯基、c1-c12雜環(huán)烷基、c1-c12雜環(huán)烯基、c6-c18芳香基、c1-c18雜芳基和?；騼蓚€或多個ra、rb、rc和rd，當(dāng)其與原子合在一起，以和3到12個環(huán)原子相連形成雜環(huán)系統(tǒng)。在一些實施例，每個隨意取代基各自從以下基團(tuán)選?。蝴u素、＝o、＝s、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳香基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳基烷基、氨基、烷基氨基、?；被被榛?、芳氨基、磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、氨基磺酰基、氨基烷基、羧基、硫醇基和酰基。特別適合的隨意取代基包括f、cl、br、i、ch3、ch2ch3、oh、och3、cf3、ocf3、no2、nh2和cn。在以下若干取代基的定義中指出基團(tuán)可能為末端基或橋聯(lián)基。這是為了表示術(shù)語的使用意在包含基團(tuán)是連接分子其他兩個部分以及其是末端部分的情況。以術(shù)語烷基當(dāng)例子，一些出版物會使用術(shù)語亞烷基(alkylene)作為橋聯(lián)基，因此在這些出版物，烷基(alkyl，末端基)和亞烷基(alkylene，橋聯(lián)基)存在著區(qū)別。本發(fā)明沒有這種區(qū)別，而且許多基團(tuán)可以是末端基或橋聯(lián)基?！铬；故侵竢-c(＝o)-基團(tuán)，其中r為本文定義的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基或雜芳基。?；睦影ㄒ阴；捅郊柞；?。基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若基團(tuán)是末端基，他透過羰基碳鍵結(jié)到分子的末端。「酰胺基」是指r-c(＝o)-nh-基團(tuán)，其中r可為本文定義的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基或雜芳基?；鶊F(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若基團(tuán)為末端基，他是透過氮原子鍵結(jié)到分子的末端。「烯基」作為基團(tuán)或其一部分表示脂肪烴包含至少一個碳-碳雙鍵，而且可以是直鏈或支鏈，較佳的有2-12個碳原子，更佳的2-10個碳原子，更佳的2-6個碳原子在直鏈中?；鶊F(tuán)可以在直鏈中包含多個雙鍵，個別的方向可為e或z。烯基較佳的為1-烯基。烯基范例包含但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！赶┭趸故侵敢粋€烯-氧基團(tuán)，烯基是本文所定義的。較佳的烯氧基是c1-c6烯氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若基團(tuán)為末端基，他透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端。「烷基」作為基團(tuán)或其一部分是指一直鏈或支鏈脂肪烴，較佳的為c1–c12烷基更佳的為c1-c10烷基，最佳的為c1-c6除非另有說明。適合的直鏈及支鏈c1-c6烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、己基，和類似物。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。除非特別指定，「烷基胺基」包括單烷基胺基和二烷基胺基。單烷基胺基是指烷基-nh-基團(tuán)，烷基如本文定義。二烷基胺基是指(alkyl)2n-基團(tuán)，每個烷基可以是相同或不同，分別為本文定義的烷基。烷基較佳的為c1-c6烷基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過氮原子鍵結(jié)到分子的末端?！竿榛被驶故侵富瘜W(xué)式(alkyl)x(h)ync(＝o)-的基團(tuán)，烷基如本文定義，x是1或2，x+y＝2。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若為末端基，他透過羰基碳鍵結(jié)到分子的末端?！竿檠趸故侵竿榛?o-基團(tuán)，烷基如本文定義，較佳的烷氧基是c1-c6烷氧基。例子包括但不限于甲氧基和乙氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！竿檠趸榛故侵竿檠趸?烷基基團(tuán)，烷氧基和烷基的部分如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若為末端基，他透過烷基鍵結(jié)到分子的末端?！竿檠趸蓟故侵竿檠趸?芳香基-基團(tuán)，烷氧基和芳香基如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過芳香基鍵結(jié)到分子的末端?！竿檠趸驶故侵竿榛?o-c(＝o)-基團(tuán)，烷基如本文定義，烷基較佳為c1-c6烷基基團(tuán)。例子包括但不限于甲氧基羰基和乙氧羰基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過羰基碳鍵結(jié)到分子的末端?！竿檠趸h(huán)烷基」是指烷氧基-環(huán)烷基基團(tuán)，烷氧基和環(huán)烷基如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過環(huán)烷基鍵結(jié)到分子的末端?！竿檠趸s芳基」是指烷氧-雜芳基基團(tuán)，烷氧基和雜芳基如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過雜芳基鍵結(jié)到分子的末端。「烷氧雜環(huán)烷基」是指環(huán)氧基-雜環(huán)烷基基團(tuán)，環(huán)氧基和雜環(huán)烷基如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過雜環(huán)烷基鍵結(jié)到分子的末端?！竿榛鶃喠蝓；故侵竿榛?s-(＝o)-基團(tuán)，烷基如本文定義。烷基較佳的為c1-c6烷基。亞硫?；纠ǖ幌抻诩谆鶃喠蝓；鸵一鶃喠蝓；?，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端。「烷基硫?；故侵竿榛?s(＝o)2-基團(tuán)，烷基如上定義。烷基較佳的為c1-c6烷基基團(tuán)。例子包括但不限于甲基硫?；鸵一蝓；?。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端?！溉不棺鳛榛鶊F(tuán)或其一部分是指一脂肪烴包括碳-碳叁鍵，其可為直鏈或支鏈，較佳的從2-12個碳原子，更佳的2-10個碳原子，更佳的直鏈有2-6個碳原子。結(jié)構(gòu)示例包括但不限于乙炔基和丙炔基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！溉惭趸故侵溉?o-基團(tuán)，炔基如本文定義。較佳的炔氧基基團(tuán)是c1-c6炔氧基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！赴坊榛故侵竛h2-烷-基團(tuán)，烷基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過烷基鍵結(jié)到分子的末端?！赴坊蝓；篂閚h2-s(＝o)2-基團(tuán)，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端。芳香基作為基團(tuán)或其一部分是指(i)隨意由單環(huán)或稠合多環(huán)取代、芳香族碳環(huán)(環(huán)原子都是碳的環(huán)結(jié)構(gòu))，更好的是每個環(huán)有5到12個原子。芳香基團(tuán)的示例包括苯基、萘基等；(ii)隨意由部分飽和的二環(huán)狀芳香族碳環(huán)部分取代，其中苯基和c5-7環(huán)烷基或c5-7環(huán)烯基稠合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如四氫萘基，茚基或茚滿基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，典型的芳香基是c6-c18芳香基。「芳烯基」是指芳基-烯基基團(tuán)，芳香基和烯基如本文定義。芳烯基示例包括苯烯基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烯基鍵結(jié)到分子的末端。「芳炔基」是指芳基-炔基基團(tuán)，芳香基和炔基部分如本文定義。較佳的芳炔基包括c1-5部分。芳炔基基團(tuán)的示例包括芐基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過炔基鍵結(jié)到分子的末端。「芳基烷氧基」是指芳基-烷基-o-基團(tuán)，烷基和芳基如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端。除非特定，「芳基胺基」同時包括單芳基胺基和雙芳基胺基。單芳基胺基是指化學(xué)式arylnh-，芳基如本文定義；雙芳基胺基是指化學(xué)式(aryl)2n-，其中每個芳基可以是相同或不同，且各自如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過氮原子鍵結(jié)到分子的末端?！阜茧s烷基」是指芳基-雜烷基基團(tuán)，芳基和雜烷基部分如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過雜烷基鍵結(jié)到分子的末端?！阜佳趸故侵阜?o-基團(tuán)，芳基如本文定義。較佳的芳氧基是c6-c18芳氧基，更佳的是c6-c10芳氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！阜蓟蝓；故欠蓟?s(＝o)2-基團(tuán)，芳基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，他透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端。「鍵」是指在化合物或分子中原子間的連接，鍵可以是單鍵、雙鍵或叁鍵?！腑h(huán)烯基」是非芳香族的單環(huán)或包含至少一個碳-碳雙鍵的多環(huán)系統(tǒng)，較佳的每個環(huán)有5-10碳原子。單環(huán)環(huán)烯基環(huán)的示例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。環(huán)烯基可被一個或多個取代基取代。環(huán)烯基基團(tuán)通常為c3-c12烯基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。除非另有說明，「環(huán)烷基」是指飽和的單環(huán)或稠合或螺狀多環(huán)，較佳的每環(huán)包含3到9個碳，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。此包含單環(huán)系統(tǒng)如環(huán)丙基和環(huán)己基，雙環(huán)系統(tǒng)如萘烷，和多環(huán)系統(tǒng)，例如金剛烷。環(huán)烷基主要是c3-c12的烷基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！腑h(huán)烷基烷基」是指環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，環(huán)烷基和烷基如本文定義。單環(huán)烷基烷基的示例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。若為末端基，其透過烷基鍵結(jié)到分子的末端?！腑h(huán)烷基烯基」是指環(huán)烷基-烯基-基團(tuán)，環(huán)烷基和烯基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烯基鍵結(jié)到分子的末端?！腑h(huán)烷基雜烷基」是指環(huán)烷基-雜烷基-基團(tuán)，環(huán)烷基和雜烷基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過雜烷基鍵結(jié)到分子的末端?！腑h(huán)烷基氧基」是指環(huán)烷基-o-基團(tuán)，環(huán)烷基如本文定義。較佳的環(huán)烷基氧基是c1-c6環(huán)烷基氧基。例子包括但不限于環(huán)丙基氧基(cyclopropanoxy)和環(huán)丁基氧基(cyclobutanoxy)。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！腑h(huán)烯基氧基」是指環(huán)烯基-o-基團(tuán)，環(huán)烯基如本文定義。較佳的環(huán)烯氧基是c1-c6環(huán)烯氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！耕u烷基」是指本文定義的烷基，其中一個或多個氫原子已被選自氟、氯、溴、碘的鹵素所替換。鹵烷基通式為cnh(2n+1-m)xm，x各自從包含f、cl、br和i中選取，n通常為1到10，更佳的是1到6，最佳的是1到3。m通常是1到6，更佳的是1到3。鹵烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基?！耕u烯基」是指本文定義的烯基，其中一個或多個氫原子被個別選取自氟、氯、溴、碘的鹵素原子取代?！耕u炔基」是指本文定義的炔基，其中一個或多個氫原子被個別選取自氟、氯、溴、碘的鹵素原子取代?！耕u素」代表氟、氯、溴、碘?！鸽s烷基」是指直鏈或支鏈的烷基，較佳的是2到12個碳原子，更佳的是2到6個碳原子，其中一個或多個碳原子(以及相關(guān)的氫原子)，分別各自從s、o、p和nr’的雜原子基團(tuán)中選取，r’是從包含h、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c6-c18芳基取代，和隨意地由c1-c18雜芳基取代。exemplary雜烷基的示例包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。雜烷基的例子還包括羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、胺基c1-c6烷基、c1-c6烷胺基c1-c6烷基，和雙(c1-c6烷基)胺基c1-c6烷基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！鸽s烷基氧基」是指雜烷基-o-基團(tuán)，雜烷基如本文所述。較佳的，雜烷基是c2-c6雜烷基氧基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！鸽s芳基」單獨或為基團(tuán)的一部分是指基團(tuán)包括芳香族環(huán)(較佳的為5或6員芳環(huán))具有一個或多個雜原子作為在芳香族環(huán)的環(huán)原子和剩余的環(huán)原子為碳原子。合適的雜原子包括氮、氧和硫。該基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)雜芳基團(tuán)。雜芳基的例子包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、異吲、雜蒽酮、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、四唑、吲哚、異吲哚、1h-吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、惡唑、異惡唑、呋呫、吩惡秦、2-,3-或4-吡啶基、2-,3-,4-,5-,或8-:喹啉基、1-,3-,4-,或5-異喹啉基1-,2-,或3-吲哚基和2-,或3噻吩基。雜芳基通常為c1-c18雜芳基團(tuán)，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！鸽s芳基烷基」是指雜芳基-烷基基團(tuán)，雜芳基和烷基部分如本文定義。較佳的雜芳基烷基包含低級烷部分。雜芳基烷基的示例包括吡啶基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烷基鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s芳基烯基」是指雜芳基-烯基基團(tuán)，雜芳基和烯基部分如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烯基鍵結(jié)到分子的末端。「雜芳基雜烷基」是指雜芳基-雜烷基基團(tuán)，雜芳基和雜烷基部分如本文定義，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過雜烷基鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s芳氧基」是指雜芳基-o-基團(tuán)，雜芳基如本文定義。較佳的，雜芳氧基是c1-c18雜芳氧基，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s環(huán)」是指飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，包括至少一個選自氮、硫、氧，作為環(huán)原子的雜原子。雜環(huán)的示例包括雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基?！鸽s環(huán)烯基」是指本文定義的雜環(huán)烷基，但其包含至少一個雙鍵。雜環(huán)烯基通常為c2-c12雜環(huán)烯基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基?！鸽s環(huán)烷基」試紙飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)包括至少一個選自氮、硫、氧的雜原子，較佳的，1到3個雜原子在至少一個環(huán)中。較佳的，每個環(huán)從3到10員，更佳的4到7員。適合的雜環(huán)烷基取代基例子包括吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、1,3-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-高嗎啉和1,4氧硫雜環(huán)己烷。雜環(huán)烷基通常為c2-c12，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基。「雜環(huán)烷基烷基」是指雜環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，雜環(huán)烷基和烷基如本文定義，雜環(huán)烷基烷基的例子包括(2-四氫呋喃基)甲基，(2-四氫噻吩基)甲基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烷基鍵結(jié)到分子的末端。「雜環(huán)烷基烯基」是指雜環(huán)烷基-烯基基團(tuán)，雜環(huán)烷基和烯基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過烯基鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s環(huán)烷基雜烷基」是指雜環(huán)烷基-雜烷基基團(tuán)，雜環(huán)烷基和雜烷基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過雜烷基鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s環(huán)烷基氧基」是指雜環(huán)烷基-o-基團(tuán)，雜環(huán)烷基如本文定義。較佳的，雜環(huán)烷基氧基是c1-c6雜環(huán)烷基氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！鸽s環(huán)烯基氧基」是指雜環(huán)烯基-o-基團(tuán)，雜環(huán)烯基如本文定義。較佳的，雜環(huán)烯基氧基是c1-c6雜環(huán)烯基氧基。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氧原子鍵結(jié)到分子的末端?！噶u烷基」是指如本文定義的烷基，其中一個或多個氫原子已經(jīng)被氫氧根取代。羥烷基的通式為cnh(2n+1-x)(oh)x，n從1到10，更佳的為1到6，最佳的為1到3。x為1到6，更佳的為1到3?！竵喕酋；故侵竢-s(＝o)-基團(tuán)，r可以是oh、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端?！竵喕酋；坊故侵竢-s(＝o)-nh-基團(tuán)，r可以是oh、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氮原子鍵結(jié)到分子的末端。「磺?；故侵竢-s(＝o)2-基團(tuán)，r可以是oh、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過硫原子鍵結(jié)到分子的末端?！富酋０坊故侵竢-s(＝o)2-nh-基團(tuán)，該基團(tuán)可為末端基或橋聯(lián)基，若為末端基，其透過氮原子鍵結(jié)到分子的末端。應(yīng)當(dāng)理解的，化合物化學(xué)式(i)具有同分異構(gòu)物包括非鏡像異構(gòu)物(diastereoisomers)、鏡像異構(gòu)物(enantiomers)、互變異構(gòu)物(tautomers)、幾何異構(gòu)物(geometricalisomers)中「e」或「z」的結(jié)構(gòu)異構(gòu)物，或「e」、「z」異構(gòu)物的混合物。還應(yīng)當(dāng)理解的，部分同分異構(gòu)物的形式如非鏡像異構(gòu)物、鏡像異構(gòu)物和幾何異構(gòu)物可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員透過物理和/或化學(xué)方法分離。對于那些化合物幾何異構(gòu)物的可能性，申請人已繪制出化合物所可能的異構(gòu)物，然而可以理解的是另一個異構(gòu)物可能是正確的結(jié)構(gòu)分配。公開實施例的部分化合物可為單一立體異構(gòu)物、外消旋物(racemates)，和/或鏡像異構(gòu)物的混和物和/或非鏡像異構(gòu)物。所有此類的單一立體異構(gòu)物、外消旋物和其混合物，將在所描述和請求客體的范圍內(nèi)。此外，化學(xué)式(i)欲包含申請的化合物的溶劑和非溶劑形式。因此每個化學(xué)式包括所示的結(jié)構(gòu)，包括水合和非水合形式。「藥學(xué)上可接受的鹽類」是指保留上述確定化合物所需生物活性的鹽類，包括藥學(xué)上可接受的酸加鹽和堿加鹽?；瘜W(xué)式(i)化合物的合適藥學(xué)上可接受酸加鹽可以從無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。此類無機(jī)酸的例子是鹽酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可以選自脂族、環(huán)脂族、芳族、雜環(huán)羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，實例為甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、烷基磺酸、芳基磺酸。在類似的靜脈堿加鹽可透過本領(lǐng)域中公知的方法使用有機(jī)或無機(jī)堿制備。合適的有機(jī)堿包括簡單的胺類如甲胺、乙胺、三乙胺等。合適的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。藥學(xué)上可接受堿的其他信息可在remington'spharmaceuticalsciences,19thedition,mackpublishingco.,easton,pa1995中找到。在固體試劑的情況下，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，本發(fā)明的化合物、試劑和鹽可以在不同晶體或多晶型的形式存在。所有的這些都在本發(fā)明和特定公式的范圍內(nèi)。「有治療效果的劑量」或「有效量」是足夠?qū)崿F(xiàn)有益或預(yù)期臨床效果的劑量。有效量可以一次或多次施用。有效量通常是足以減輕、改善、穩(wěn)定、倒轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病狀態(tài)的進(jìn)程。如上所述本發(fā)明化合物的化學(xué)式(i)：結(jié)構(gòu)上相關(guān)具有特定效用的化合物，某些實施例化合物化學(xué)式的改變，在其最終用途應(yīng)用特別有用。在某些實施例r1是h。在某些實施例r1是c1-c6烷基。在某些實施例r1是羧酸保護(hù)基。在某些實施例y是鍵結(jié)。在某些實施例y是連接部分。連接部分可以是任何合適部分，提供芳香環(huán)和羧酸部分間的連接。合適的連接部分例子包括隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c12烯基取代、隨意地由c2-c12炔基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代，合適連接基的具體例子包括反式-乙烯基和環(huán)丙基。本發(fā)明的化合物，a是整數(shù)選自0、1、2、3和4。在部分實施例a是0，在部分實施例a是1，在部分實施例a是2，在部分實施例a是3，在部分實施例a是4。在部分實施例本發(fā)明化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0?；衔锏幕瘜W(xué)式(ii)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、w、x、v1、v2、v3、v4和v5如上所述。本發(fā)明的化合物r2和r3選自h和c1-c6烷基。r2和r3合適的值是h、甲基、乙基、異丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在部分實施例r2和r3是h，在部分實施例r2和r3為甲基。本發(fā)明的化合物w選自n或cr9。在部分實施例w是n。在部分實施例w是cr9。在部分實施例本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是n。isabond,ais0andwisn?；衔锘瘜W(xué)式(iia)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、x、v1、v2、v3、v4和v5如上所述。在部分實施例本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是cr9，化合物化學(xué)式(iib)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽：其中r2、r3、r9、x、v1、v2、v3、v4和v5如上所述。本發(fā)明的化合物x是鍵結(jié)或連接部分。在部分實施例x是鍵結(jié)。在部分實施例x是連接部分。在部分實施例本發(fā)明化合物x是連接部分選自包含以下鍵結(jié)的基團(tuán)：–o-、-s-、-nr10-、nr10c(＝o)-、-c(＝r11)-和–(cr12r13)b-；其中r10選自h、隨意地由c1-c12烷基替代、隨意地由c2-c12烯基替代、隨意地由c2-c12炔基替代、隨意地由c1-c12鹵烷基替代、隨意地由c2-c12雜烷基替代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基替代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基替代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基替代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基替代、隨意地由c6-c18芳基替代、隨意地由c1-c18雜芳基替代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基c1-c12烷基替代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基c1-c12烷基替代、隨意地由c6-c18芳基c1-c12烷基替代、隨意地由c1-c18雜芳基c1-c12烷基替代、so3h、so2nr5r5、so2r5、sonr5r5、sor5、cor5、cooh、coor5、conr5r5和?；黄渲衦11選自：o、nr14、nor14和cr14r15，其中r14和r15獨立地選自h、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c12烯基取代、隨意地由c2-c12炔基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代、隨意地由c6-c18芳基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基c1-c12烷基取代、隨意地由c6-c18芳基c1-c12烷基取代、隨意地由c1-c18雜芳基c1-c12烷基取代和?；?；每個r12和r13獨立地選自h、隨意地由c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c12烯基取代、隨意地由c2-c12炔基取代、隨意地由c1-c12鹵烷基取代、隨意地由c2-c12雜烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烯基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烯基取代、隨意地由c6-c18芳基取代、隨意地由c1-c18雜芳基取代、隨意地由c3-c12環(huán)烷基c1-c12烷基取代、隨意地由c2-c12雜環(huán)烷基c1-c12烷基取代、隨意地由c6-c18芳基c1-c12烷基取代、隨意地由c1-c18雜芳基c1-c12烷基取代和酰基。或當(dāng)一起形成環(huán)狀部分，r12和r13在相同的碳原子上，或當(dāng)一起形成雙鍵，r12和r13在相鄰的碳原子上；b是整數(shù)，選自0、1、2、3和4；在部分實施例x是鍵結(jié)。在部分實施例x是–o-，在部分實施例x是-s-。在部分實施例x是-nr10-。在部分實施例x是nr10c(＝o)-。在部分實施例x是-c(＝r11)-。在部分實施例x是–(cr12r13)b-?；衔锘瘜W(xué)式(i)包含化學(xué)式(b)的部分：在部分實施例v2是cr6。在部分實施例v2是n。在部分實施例v3是cr6。在部分實施例v3是n。在部分實施例v4是cr6。在部分實施例v4是n。v1和v5選自n、cr7和cr8，若v1和v5其中一個是cr8，另一個是n或cr7?；鶊F(tuán)x到芳香環(huán)的連接點發(fā)生在v1或v5。在部分實施例v1是cr7。在部分實施例v1是n。在部分實施例v1是cr8。在部分實施例v5是cr7。在部分實施例v5是cr8。在部分實施例v5是n。在部分實施例，本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是n，v1是cr8?；衔锘瘜W(xué)式(iiia)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、x、v2、v3、v4和v5如上所述。在部分實施例，本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是n，v5是cr8?；衔锘瘜W(xué)式(iiib)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、x、v1、v2、v3、v4和v5如上所述。在部分實施例本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是cr9，v1是cr8?；衔锏幕瘜W(xué)式(iiic)如下：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、r9、x、v2、v3、v4和v5如上所述。在部分實施例，本發(fā)明的化合物r1是h，y是鍵結(jié)，a是0，w是cr9，v5是cr8?；衔锘瘜W(xué)式(iiid)如下-：或藥學(xué)上可接受的鹽；其中r2、r3、r9、x、v1、v2、v3和v4如上所述。作為結(jié)合v1、v2、v3、v4和v5的結(jié)果，在本發(fā)明的部分實施例，化學(xué)式(b)部分選自：其中r6和r7如上文定義。在本發(fā)明部分實施例，化學(xué)式(b)部分是下述基團(tuán)：其中r6和r7如上文定義。在本發(fā)明部分實施例，化學(xué)式(b)部分是下述基團(tuán)：其中r6如上文定義。在本發(fā)明部分實施例，化學(xué)式(b)部分是下述基團(tuán)其中r6如上文定義。在本發(fā)明部分實施例包括r4部分，每個r4獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、sh、nh2、cf3、ocf3、c1-c12烷基、c1-c12烷氧基或當(dāng)一起形成a＝o部份，兩個在相同碳原子上的r4。在部分實施例，每個r4獨立地選自h、oh、och3、och2ch3和nhbn。在特定較佳的實施例每個r4是h。在本發(fā)明的部分實施例包括r5部分，每個r5獨立地選自h和c1-c12烷基。在本發(fā)明的部分實施例，每個r6獨立地選自h、鹵素、oh、no2、cn、sh、nh2、cf3、ocf3、c1-c12烷基和c1-c12烷氧基。在部分實施例，每個r6獨立地選自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、(ch2)3ch3、cl、br、f、i、oh、no2、nh2、nhso2ch2ch2ch3、cn、och3、och2ch2ch3、oc6h5、och2cch、och2cycloproply、cf3和ocf3。在部分實施例，每個r7獨立地選自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、(ch2)3ch3、cl、br、f、i、oh、no2、nh2、cn、och3、och2ch2ch3、cf3和ocf3。在部分實施例，本發(fā)明的化合物包括r9，r9選自h、甲基、乙基、異丙基、丙基、3,3-二甲基、丙基、丁基、異丁基、3,3-二甲基、丁基、2-乙基、丁基、戊基和己基。在部分實施例r9選自h、甲基和乙基。在部分實施例r9是h。在部分實施例r9是甲基，在部分實施例r9是乙基。在本發(fā)明化合物的部分實施例包括r10，r10選自h、甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、異丙基、丙基、環(huán)丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、環(huán)丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、己基、苯基和吡啶-2-基。在部分實施例r10選自h、甲基和乙基。在部分實施例r10是h。在部分實施例r10是甲基，在部分實施例r10是乙基。在部分實施例r11是o。在部分實施例r11是nr14。在部分實施例r11是nor14。在部分實施例r11是cr14r15。在本發(fā)明化合物的部分實施例包含r12或r13基團(tuán)，r12或r13基團(tuán)獨立地選自h、甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、異丙基、丙基、環(huán)丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。在本發(fā)明化合物的部分實施例包含r14或r15基團(tuán)，r14或r15基團(tuán)獨立地選自h、甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、異丙基、丙基、環(huán)丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。若不是上文討論的所有變量可以被隨意地取代(manyifnotallofthevariablesdiscussedabovemaybeoptionallysubstituted.)，若變數(shù)是隨意地被取代，則在部分實施例中每個任選取代基獨立地選自包括鹵素、＝o、＝s、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、環(huán)烷基烯基、雜環(huán)烷基烯基、芳烯基、雜芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、芳雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基氧基、烷氧基環(huán)烷基、烷氧基雜環(huán)烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯基氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、酰基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺酰胺基、亞磺酰胺基、磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；坊酋；喕酋；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；?、胺基亞磺?；坊榛?、-c(＝o)oh、-c(＝o)re、-c(＝o)ore、c(＝o)nrerf、c(＝noh)re、c(＝nre)nrfrg、nrerf、nrec(＝o)rf、nrec(＝o)orf、nrec(＝o)nrfrg、nrec(＝nrf)nrgrh、nreso2rf、-sre、so2nrerf、-ore、oc(＝o)nrerf、oc(＝o)re和?；?。其中rerf、rg和rh獨立地選自h、c1-c12烷基、c1-c12鹵烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c1-c10雜烷基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12環(huán)烯基、c1-c12雜環(huán)烷基、c1-c12雜環(huán)烯基、c6-c18芳基、c1-c18雜芳基和?；?，或任何兩個或多個ra、rb、rc和rd，當(dāng)其與原子一起相連與3到12個環(huán)原子形成雜環(huán)系統(tǒng)時。在部分實施例，每個任選取代基獨立地選自f、cl、br、＝o、＝s、-cn、-no2、烷基、烯基、雜烷基、鹵烷基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、酰胺基、苯氧基、烷氧基烷基、芐氧基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、胺基磺酰基、-c(o)ora、cooh、sh、和?；?。在部分實施例每個任選取代基獨立地選自f、br、cl、＝o、＝s、-cn甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、苯基、nh2、-no2、苯氧基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和亞甲二氧基。在部分實施例，每個任選取代基獨立地選自h、ch3、ch2ch3,、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、(ch2)3ch3、cl、br、f、i、oh、no2、nh2、cn、och3,、och2ch2ch3、cf3和ocf3。另外，當(dāng)同時選取在相同部分的兩個任選取代基可以連接形成稠合環(huán)狀取代基結(jié)合在隨意取代的部分。因此，「隨意取代」一詞包括稠環(huán)如環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烷基環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。除了化合物化學(xué)式(i)，公開的實施例還涉及藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的n-氧化物、化學(xué)上可接受的前藥，這些化合物的藥學(xué)活性代謝物，以及這些代謝物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及醫(yī)藥組合物包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的特定化合物包括如下：或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥：本發(fā)明化合物是rxr的促效劑，因此具有活化這些受體的能力?；罨荏w的能力，可能是化合物直接或單獨在受體調(diào)節(jié)/加強(qiáng)生物活性。然而，可以理解的是化合物也可在至少與受體活性有關(guān)的其他部份因素上有作用。rxr的活化可以用本領(lǐng)域已知的數(shù)種方法實現(xiàn)。例如若想要在生物體外活化，可以添加適當(dāng)量的化合物在含有rxr的溶液中。若想要在哺乳動物內(nèi)活化rxr，rxr的活化通常涉及給予化合物給含有rxr的哺乳動物。更進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種在哺乳動物中治療或預(yù)防的方法，該方法包括給予有效量的本發(fā)明化合物。在一個實施例中，條件是可以藉由活化rxr來進(jìn)行治療的情況。又更進(jìn)一步，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物的使用，在哺乳動物治療藥劑的制備。在一個實施例中，條件是可以藉由活化rxr來進(jìn)行治療的情況。又更進(jìn)一步，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在哺乳動物治療的使用。在一個實施例中，條件是可以藉由活化rxr來進(jìn)行治療的情況。在部分實施例，疾病包括癌癥，如癌前及惡性增殖性疾病如乳腺癌、胰臟癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、肝癌、口腔癌、胰臟癌、血液及淋巴系統(tǒng)、化生、非典型增生、瘤、黏膜白斑癥、和乳頭狀瘤的黏膜以及卡波西氏肉瘤，皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、白血病、非小細(xì)胞肺癌、腎臟癌(晚期腎細(xì)胞癌)、腸胃道癌、間皮瘤、支氣管上皮化生；皮膚疾病如皮膚炎(成人重度慢性手部濕疹)、銀屑病(重度牛皮癬)、脫發(fā)(掉發(fā))、光化性角化病、砷角化病、發(fā)炎性和非發(fā)炎性痤瘡、銀屑病、魚鱗癬和其他皮膚角質(zhì)化和過度增生的疾病，如濕疹、異位性皮膚炎、毛囊角化癥、扁平苔癬、預(yù)防和反轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)素的損害(類固醇萎縮)、作為局部抗微生物、作為皮膚色素沉著劑，治療并扭轉(zhuǎn)年齡及日旋旋光性損傷對皮膚的影響。代謝性疾病如糖尿病、第二型糖尿病、肥胖癥、高血糖、高膽固醇血癥、高三酸甘油脂血癥、高胰島素血癥；心血管疾病包括與脂質(zhì)代謝有關(guān)的疾病，如血脂異常、再狹窄的預(yù)防及增加循環(huán)組織胞漿素原活化劑(tpa)的水平、nash、脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化、肝臟疾病、纖維化包括腎纖維化、肝纖維化、眼部疾病如增值性玻璃體視網(wǎng)膜病變(pvr)、視網(wǎng)膜脫離、干眼癥等角膜疾病，以及發(fā)炎性疾病、發(fā)炎、氧化壓力、肺纖維化、回腸炎、大腸炎和克隆氏癥(krohn'sdisease)、神經(jīng)變性疾病如阿茲海默癥、帕金森氏癥和肌萎縮性脊隨側(cè)索硬化癥(als)、多發(fā)性硬化癥、不當(dāng)垂體功能包括生長激素分泌不足、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和t細(xì)胞活化細(xì)胞凋亡的抑制、毛發(fā)生長和多發(fā)性硬化癥的恢復(fù)。在部分實施例，疾病是糖尿??；在部分實施例是第二型糖尿?。辉诓糠謱嵤├欠逝职Y；在部分實施例是心血管疾病。本發(fā)明化合物也對哺乳動物具有若干有益效果。包括如增加肌肉耐力、改善心臟功能和實現(xiàn)運(yùn)動仿真效果。其中一個實施例，有益效果是增加哺乳動物的肌肉耐力。其中一個實施例，有益效果是改善哺乳動物的心臟功能。心臟功能的例子如改善每搏功、心動搏出量、射出比率和心室再填充。其中一個實施例，有益效果是實現(xiàn)哺乳動物的運(yùn)動模擬效果。對人體給予化學(xué)式(i)化合物，可以透過任何可接受的方式腸道給藥，如口服或直腸，或透過非消化道給藥，如皮下、肌肉、靜脈和皮內(nèi)途徑。給藥可以是推注或經(jīng)由持續(xù)或間歇輸液。活性化合物通常包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，且其量足以運(yùn)送給病患治療有效的劑量。在不同的實施例，活性化合物可以是對快速增殖細(xì)胞具有選擇毒性或更多毒性，例如癌性腫瘤，而非正常細(xì)胞。在使用本發(fā)明化合物，可以以讓化合物具有生物利用度的任何形式或方式給藥。本領(lǐng)域制備制劑的技術(shù)人員可以根據(jù)所選擇化合物的特定特征、待治療的病癥、待治療病癥的階段和其他相關(guān)的情況容易地選擇適當(dāng)?shù)膭┬秃徒o藥的方式。我們建議可以參考remingtonspharmaceuticalsciences,19thedition,mackpublishingco.(1995)以取得更多信息。本發(fā)明化合物可以單獨使用或與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合形成藥物組合物。本發(fā)明化合物，當(dāng)其有效，通常是以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備和給藥，這些形式通常更穩(wěn)定、更易結(jié)晶并增加溶解度。這些化合物通常以醫(yī)藥組合物(其依據(jù)想要的給藥方式制備)的形式使用，在這些實施例中，本發(fā)明提供包括化學(xué)式(i)的醫(yī)藥組合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該組合物依本領(lǐng)域公知的方法制備。在其他實施例中，本發(fā)明提供一種藥物包裝或試劑盒，由一個或多個容器組成，裝滿一個或多個本發(fā)明藥物組合物的成分。在這樣的包裝或試劑盒中，有容器具有試劑的單位劑量。試劑盒可以包含由有效試劑或作為濃縮物(包括凍干組合物)組成的組合物，其可以在進(jìn)一步使用前稀釋，或者在使用濃度下提供，其中該小瓶可包括一個或多個劑量。便利地，在試劑盒，單一試劑可以用無菌小瓶提供，使治療者可以直接使用小瓶，其中該小瓶具有試劑地預(yù)計使用量及濃度。與這類容器相關(guān)的，可以是不同的書面材料，如使用說明書、政府機(jī)構(gòu)規(guī)范藥學(xué)或生物制品的生產(chǎn)、使用或銷售的通知，該通知反應(yīng)機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)、使用或銷售的管理。本發(fā)明化合物可與一種或多種其他的藥物結(jié)合，對所提到病癥或疾病使用或給藥。該成分可以以相同或單獨的配方給藥，若以單獨的配方給藥，本發(fā)明化合物可以與其他藥物依序或同時使用。除了能夠與一種或多種其他藥物結(jié)合施用，本發(fā)明化合物可以使用在合并用藥治療。當(dāng)這樣做，化合物通常相互結(jié)合施用。因此一種或多種的本發(fā)明化合物可以同時(作為組合制劑)或依序施用，以達(dá)到期望的效果。這是特別理想的，當(dāng)每個化合物的治療分布(therapeuticprofile)是不同的，兩種藥物的結(jié)合效果提供一個改善的治療效果。本發(fā)明的藥物組合物用于消化道外注射，包括藥學(xué)上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及無菌粉末再配制成無菌可注射溶液或在使用之前分散。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合適的混合物、植物油(如橄欖油)、和注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)。透過包覆材料例如卵磷脂、維持在分散體的情況下所需的粒子大小以及使用界面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。這些組合物可含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預(yù)防可以透過包含各種抗菌劑和抗真菌劑來確保。例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也包括等滲劑如糖、氯化鈉等。注射藥物形式的延長吸收可以透過包含延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來實現(xiàn)。若需要，并為了更有效的分配，化合物可以摻入緩慢釋放或標(biāo)靶運(yùn)送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體。在使用前，注射制劑可以透過經(jīng)由細(xì)菌過濾器滅菌，或透過摻入固體組合物形式的滅菌劑，其可以溶解或分散在無菌水或其他無菌的可注射介質(zhì)。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型，活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸。b)結(jié)合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解遲延劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如四級胺化物；g)潤濕劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油脂；h)吸收劑如高嶺土和膨潤土；i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑，該劑型也可以包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以用作使用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和殼，如腸衣和其他藥物配制領(lǐng)域熟知的包衣。他們可以任選含有遮光劑，也可以是組合物其只在或優(yōu)先在腸道的某一部分釋放活性成分，任選地，以遲延的方式。可以使用的包埋組合物包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镆部梢允俏⒛野獾男问?，若適當(dāng)，與一個或多個上述賦形劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可以含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙脂、芐基醇、苯甲酸芐脂、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酐酯，以及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服化合物還可以包括助劑，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。懸浮液，除了活性化合物，可以含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇脂、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、和黃蓍膠，以及其混合物。直腸或陰道給藥的組合物偏好塞劑，其透過混合本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在室溫下是固體，在人體溫度時是液體，因此在直腸或陰道腔中融化并釋放出活性化合物。劑型用于本發(fā)明化合物的局部給藥包括粉劑、貼片、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑?；钚曰衔锖退帉W(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推噴劑，當(dāng)其需要。化合物施用的量將優(yōu)選地治療減輕或緩解癥狀。治療的有效量可以透過主治診斷醫(yī)生使用習(xí)知的技術(shù)并透過觀察在類似情況下獲得的結(jié)果來確定。在確定治療的有效量，一些因素是需要考慮的，包括但不限于動物的物種、大小、年齡和一般健康狀況，具體情況包括病癥的嚴(yán)重程度、病患對治療的反應(yīng)、施用的特定化合物、施用模式、制劑施用時的生物利用度、選擇的劑量方案、其他藥物的使用和其他相關(guān)情況。較佳的劑量落在0.01到300mg/每公斤體重每天的范圍內(nèi)。更佳的劑量落在0.1到100mg/每公斤體重每天的范圍內(nèi)。更佳的落在0.2到80mg/每公斤體重每天的范圍內(nèi)。又更佳的落在0.2到50mg/每公斤體重每天的范圍內(nèi)。適合的劑量可以在多個次閾劑量/天施用。本發(fā)明化合物的合成不同實施例的試劑可以使用以下的反應(yīng)路徑和合成圖制備。采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
可用的技術(shù)使用已可使用的起始原料。實施例中特定化合物的制備在以下例子詳細(xì)描述，但技術(shù)人員將認(rèn)識到所描述的化學(xué)反應(yīng)可以容易的適用于其他實施例制備許多其他的試劑。例如非示例化合物的合成可以成功地透過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的修改，如藉由適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，藉由改變本領(lǐng)域已知的其他合適的試劑，或?qū)Ψ磻?yīng)條件進(jìn)行常規(guī)的修改。有機(jī)合成中，適合的保護(hù)基清單，可以在t.w.greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,johnwiley&sons,1991中找到。另外，本文揭露或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)，將被認(rèn)為具有在其他實施例制備其他化合物的適用性。用于合成化合物的試劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)獲得或制備。在流程、圖解和例子的符號、縮寫和習(xí)慣，與使用在現(xiàn)代科學(xué)文獻(xiàn)中的一致。具體的但并非限制，以下的縮寫可以使用于例子及整份說明書?！(公克)·l(公升)·hz(赫茲)·mol(莫耳)·rt(室溫)·min(分鐘)·meoh(甲醇)·chcl3(三氯甲烷)·dcm(二氯甲烷)·dmso(二甲基亞砜)·etoac(乙酸乙酯)·mg(毫克)·ml(毫升)·psi(磅-每平方英吋)·mm(毫莫耳)·mhz(千赫)·h(小時)·tlc(薄層色譜法)·etoh(乙醇)·cdcl3(氘氯仿)·hcl(氫氯酸)·dmf(n,n-二甲基甲酰胺)·thf(四氫呋喃)·k2co3(碳酸鉀)·na2so4(硫酸鈉)·rm(反應(yīng)混合物)除非另有說明，所有的溫度以℃(攝氏溫度)表示。除非另有提及，所有的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。所有使用的溶劑和試劑可以商購自sigmaaldrich、fluka、acros、spectrochem、alfaaesar、avra、qualigens、merck、rankem和leonidchemicals.1hnmr光譜紀(jì)錄在brukerav300?；瘜W(xué)位移以百萬分之一表示(ppm,δunits)。偶合常數(shù)是赫茲(hz)。分裂形式描述多重性，定義為s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(寬峰)。質(zhì)譜是從agilenttechnologies的單四級6120lcms獲得。使用大氣化學(xué)電離(apci)或電噴霧電離(esi)或結(jié)合這兩個來源。所有的樣品在shimadzu系統(tǒng)，以lc-20ad幫浦、spd-m20a二極管數(shù)組檢測器、sil-20a自動進(jìn)樣機(jī)進(jìn)行。合成方案制備本發(fā)明的某些化合物列示于以下的方案。因此使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，在hcl的存在下，結(jié)合2,5-二甲基-2,5-己二醇得到2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(中間體1)并隨著3-甲基噻吩的friedel-crafts烷基化獲得3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(中間體2)。3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩與甲基4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(中間體3)進(jìn)行friedel-crafts?；玫郊谆?-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(中間體4)。在wittig條件下形成烯烴(中間體4的)得到對應(yīng)的酯，4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(中間體5),并隨后水解得到相應(yīng)的酸。方案1:例子1化合物1自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和甲基4-(氯羰基)苯甲酸甲酯透過方案1描述的以下流程合成，純度：98.87％。中間體1:2,5-二氯-2,5-二甲基己烷雙頸的250升圓底燒瓶裝入2,5-二甲基-2,5-己二醇(15g,102.6mmol),濃鹽酸(60ml)在0℃緩慢地加入，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物透過冰驟冷，過濾取得的非均質(zhì)混合物，并在真空下用水清洗并干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(15.0g，產(chǎn)率：79.91％)：1hnmr(300mhz,cdcl3)：1.88(s,4h)、1.53(s,12h)。中間體2:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩三頸的250ml圓底燒瓶裝入2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(6.7g,36.6mmol)and3-甲基噻吩(3.6g,36.6mmol)在無水的dcm(50ml)中，其配置水冷凝器，alcl3(4.9g,36.6mmol)分小份在0℃加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加熱至回流15分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，透過冰驟冷并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并濃縮減壓。得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀產(chǎn)物(3.5g，產(chǎn)率：46.0％)。中間體3:4-(氯羰基)苯甲酸甲酯在裝有水冷凝器的單頸100ml圓底燒瓶裝入4-(甲氧羰基)苯甲酸(7.0g,38.8mmol)和干燥的dcm(70ml)，socl2(9.2g,77.7mmol)在0℃逐滴加入，隨后加入dmf(0.5ml)。然后反應(yīng)混合物回流1小時(或直到反應(yīng)混合物變成透明溶液)。反應(yīng)混合物在n2下濃縮得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.9g，產(chǎn)率：89.5％)，其不經(jīng)純化，進(jìn)行下一步驟。中間體4：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯雙頸250ml圓底燒瓶裝入溶解在cs2(30.0ml)的甲基4-(氯羰基)苯甲酸(6.9g,34.6mmol)，alcl3(11.5g,86.5mmol)在0℃加入，3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(6.0g,28.8mmol)溶解在cs2(30ml)緩慢地逐滴加入反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜然后加熱回流15分鐘。反應(yīng)混合物用冰驟冷并以乙酸乙酯萃取，用水和鹽水溶液清洗，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮得到粗油，將其透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀產(chǎn)物(1.5g，產(chǎn)率：14.0％)。中間體5:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯雙頸100ml圓底燒瓶裝入甲基三苯基溴化磷(0.965g,2.7mmol)及干燥的thf(10ml)，n-buli[0.8ml(1.6m溶液),2.7mmol]在-60℃、氮氣下逐滴加入。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并觀察到黃色的溶液形成，然后將其緩慢加入50ml的圓底燒瓶包含在干燥thf(10ml)中的化合物4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用冰水驟冷并以乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，獲得的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。(0.11g,產(chǎn)率：22.0％):1hnmr(300mhz,cdcl3):7.90-7.93(d,2h),7.33-7.36(d,2h),5.65(s,1h),5.38(s,1h),3.85(s,3h),1.88(s,3h),1.50(s,4h),1.25(s,6h),1.21(s,6h)?；衔?:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸25ml圓底燒瓶中裝入4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和thf(3ml)，加入naoh水溶液(0.013g,0.32mmol)和甲醇(3ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物溶解在最低量的水，在冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過己烷研磨純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。(0.02g，產(chǎn)率：34.7％)；ms(esi,120ev)；m/z＝353.1(m-h)+。方案2:例子2化合物2從4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯和4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯的水解，透過以下方案2描述的步驟合成。純度：95.69％。中間體6:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯雙頸50圓底燒瓶裝入在dcm(10ml)的4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.1g,0.27mmol)。在攪拌的溶液中，在0℃逐滴加入二甲基鋅(1.6ml,1.6mmol)，10分鐘后，加入ch2i2(0.87g,3.2mmol)之后反應(yīng)混合物在室溫下加熱過夜，反應(yīng)混合物用冰驟冷，用dcm萃取，有機(jī)萃取物結(jié)合，透過水和鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過制備型tlc純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀產(chǎn)物(0.015g，產(chǎn)率15.0％)?；衔?:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸50ml圓底燒瓶裝入4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(0.015g,0.04mmol)和thf(2ml)，加入lioh水溶液(0.0037g,0.16mmol)和甲醇(2ml)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3個小時，減壓除去溶劑。得到的殘余物溶解在最低量的水，冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下過濾并濃縮。得到的固體進(jìn)一步用己烷研磨純化，得到化合物，為淺黃色固體(0.01g，產(chǎn)率：69.2％)：ms(esi,120ev)：m/z＝367.1(m-h)+。方案3例子3化合物3從4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯和4-[(e)-(羥亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯的水解，透過以下方案3描述的步驟合成；純度：97.84％。中間體7：4-[(e,z)-(羥亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯在吡啶(4.9g,62.0mmol)中的4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(0.3g,0.8mmol)攪拌溶液中，在氮氣下加入nh4oh.hcl(0.11g,1.6mmol)。反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜，吡啶在真空下完全除去，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物在硅膠透過柱層析法純化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作為洗脫劑。分離產(chǎn)物(異構(gòu)物-1)并得到黃色液體(0.2g，產(chǎn)率：64.85％)：ms(esi,120ev)：m/z＝386.0(m+h)+?；衔?:4-[(e)-(羥亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸50ml圓底燒瓶裝入4-[(e,z)-(羥亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.2g,0.5mmol)和thf(1ml)，進(jìn)行攪拌并在攪拌溶液中加入5mnaoh水溶液(0.2g,10.0mmol)和甲醇(1ml)。反應(yīng)混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解在最低量的水，冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。其中的一個異構(gòu)物透過結(jié)晶分離，在最低量的乙酸乙酯溶解化合物，加入幾滴乙醚，接著己烷，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體(0.17g，產(chǎn)率：91.52％)：ms(esi,120ev)：m/z＝372.2(m+h)+。例子4:4-[(e,z)-(甲氧基亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸化合物4從4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯和4-[(e,z)-(甲氧基亞胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯的水解，依照在方案3描述的類似步驟合成(0.025g，產(chǎn)率：26.0％)；純度：98.96％。例子5:6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吡啶-3-羧酸化合物5從3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和6-(氯羰基)吡啶-3-羧酸甲酯，透過方案1的類似步驟合成(0.008g，產(chǎn)率：55.47％)；純度：99.38％。例子6:6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]吡啶-3-羧酸化合物6從3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和6-(氯羰基)吡啶-3-羧酸甲酯，透過方案1的類似步驟合成(0.012g，產(chǎn)率：62.44％)；純度：98.37％。例子7:6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙烷]吡啶-3-羧酸化合物7從6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]吡啶-3-羧酸甲酯和6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]吡啶-3-羧酸甲酯的水解透過方案2描述的步驟合成(0.015g，產(chǎn)率：40.6％)；純度：99.26％。方案4例子8:化合物8從2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯，透過以下方案4描述的步驟合成；純度：97.45％。中間體8:2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在dcm(5ml)的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(1.2g,，5.8mmol)攪拌溶液加入nbs(1g，5.6mmol)并在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用冰驟冷，以dcm萃取，有機(jī)萃取物結(jié)合，用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為無色液體(1.0g，產(chǎn)率：62.5％)：1hnmr(300mhz,cdci3)：δ2.16(s,3h),1.58(s,4h),1.19-1.20(d,12h)。中間體9：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在二惡烷(5ml)的2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯甲酸甲酯(0.26g,0.9mmol)攪拌溶液，在氬氣中加入4-胺基苯甲酸甲酯(0.16g,1.1mmol)、cs2co3(0.88g,6.5mmol)。在用氬氣吹洗反應(yīng)混合物10分鐘后，加入叔丁基磷(t-butylxphos)(0.007g,0.02mmol)和pd(pph3)2cl2(0.031g,0.044mmol)，且反應(yīng)混合物在110℃加熱過夜。反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取物用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將所得的粗產(chǎn)物透過柱層析法在硅膠上純化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其為黃色固體(0.09g，產(chǎn)率：27.97％)。中間體10：4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在dmf(2ml)的nah(0.042g,0.31mmol)攪拌水溶液，在0℃逐滴加入于dmf(2ml)中的6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.07g,0.2mmol)。30分鐘后，加入ch3i(0.045g,0.31mmol)到上述溶液，所得溶液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物通過柱層析法在硅膠上純化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.025g，產(chǎn)率：33.65％)：1hnmr(300mhz,cdci3)：δ7.80-7.83(d,2h),6.52-6.55(d,2h),3.78(s,3h),3.20(s,3h),1.90(s,3h),1.63(s,4h),1.22-1.23(d,12h)。化合物8:4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸25ml圓底燒瓶裝入4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.025g,0.0672mmol)和thf(0.5ml)，加入5mnaoh水溶液(0.04g,1.7mmol)和甲醇(0.5ml)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解到最低量的水，冷卻下酸化至ph3并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將得到的固體進(jìn)一步用己烷研磨純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.011g，產(chǎn)率：45.83％):ms(esi,120ev):m/z＝358.1(m+h)+。例子9:4-[乙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物9從2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯，透過方案4描述的類似步驟合成(0.03g，產(chǎn)率：50.25％)；純度：99.17％。方案5例子10:4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物10由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯及酯(中間體9)與環(huán)丙基硼酸在醋酸銅下的n-烷基化，并透過方案5描述的水解步驟；純度：98.42％。中間體11：4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯雙頸25ml圓底燒瓶裝入醋酸銅(ii)(0.11g，0.56mmol)、加入在dce(5ml)中的2,2’-聯(lián)吡啶(0.087g,0.56mmol)。反應(yīng)混合物在70℃加熱30分鐘，隨后在70℃加入環(huán)丙基硼酸(0.096g，1.12mmol)、4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.6mmol)、na2co3(0.12g,1.12mmol)和分子篩(0.2g)并繼續(xù)加熱過夜。反應(yīng)混合物以水驟冷，用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物用水和鹽水清洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)物純化制備tlc，得到標(biāo)題化合物，為黃色半固體(0.04g，產(chǎn)率：18.06％)：1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.80-7.83(d,2h),6.73-6.76(d,2h),3.78(s,3h),2.69-2.74(m,1h),1.83(s,3h),1.63(s,4h),1.21-1.23(d,12h),0.80-0.82(m,2h),0.60-0.61(m,2h)?；衔?0:4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸25ml圓底燒瓶裝入4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.04g,0.1mmol)和thf(0.5ml)，加入5m氫氧化鈉水溶液(0.024g,0.6mmol)和甲醇(0.5ml)。反應(yīng)溶液在50℃加熱過夜，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解到最低量的水中，冷卻酸化至ph3并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水沖洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并中空濃縮。得到的固體進(jìn)一步用己烷研磨純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。(0.012g，產(chǎn)率：31.3％)：ms(esi,120ev):m/z＝384.2(m+h)+。例子11:4-[(環(huán)丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物11從2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯透過方案4描述的類似步驟合成(0.025g，產(chǎn)率：52.08％)。純度：98.83％。方案6化合物12由4-[(環(huán)丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸和在甲醇中的甲醇鈉，透過方案6描述的步驟合成；純度：96.75％。化合物12：鈉4-[(環(huán)丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸在甲醇中的4-[(環(huán)丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸(0.1g,0.25mmol)攪拌溶液，在0℃緩慢加入1mch3ona(0.014g,0.25mmol)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，減壓除去溶劑。加入甲醇到所得膠狀物，并在高真空下完全除去，重復(fù)此過程直到?jīng)]有水。所得到的膠狀物在乙酸乙酯和正己烷中結(jié)晶，得到灰白色固體(0.04g，產(chǎn)率：32.00％)：ms(esi,120ev):m/z＝398.1(m-22)+。例子13:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)(丙-2-基)胺基]苯甲酸化合物13由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯，透過方案4描述的步驟合成(0.007g，產(chǎn)率：72.72％)；純度：85.93％。例子14:4-[(甲基硫?；?(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物14由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯，透過方案4描述的類似步驟合成(0.020g，產(chǎn)率：58.99％)；純度：91.67％。方案7化合物15由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛，透過方案7描述的步驟合成；純度：94.87％。中間體12:4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛在二惡烷(5ml)中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛(2.0g,9.3mmol)攪拌溶液，在氬氣、0℃下，加入在1,4二惡烷(10.0ml)中的聯(lián)硼酸頻那醇酯(2.82g,11.1mmol)和醋酸鉀(2.73g,27.9mmol)。然后加入(pph3)2pdcl2(0.38g,0.465mmol)，反應(yīng)在微波條件下完成。得到的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)(全自動快速色層分離純化系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物，為淺粉色固體(1.3g，產(chǎn)率：53.76％)：1hnmr(300mhz,cdci3):δ9.83(s,1h),8.13(s,1h),7.88-7.91(d,1h),6.89-6.92(d,1h),3.86(s,3h),1.3(s,12h)。中間體13：4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯甲醛在二惡烷(10ml)中的4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛(1.0g,3.8mmol)攪拌溶液，加入在1,4二惡烷(10ml)中的2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(1.2g,4.1mmol)、水(3ml)和磷酸鉀(2.42g，11.4mmol)。反應(yīng)混合物用氬氣吹洗約10分鐘，隨后加入pd(pph3)4(0.2g,0.1mmol)，反應(yīng)在微波條件下完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并經(jīng)真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)(全自動快速色層分離純化系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色半固體(0.7g，產(chǎn)率：52.63％)。中間體14：(2e)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯50ml圓底燒瓶裝入nah(0.098g,4.0mmol)和thf(20.0ml)，在0℃加入在4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯甲醛(0.7g，2.0mmol)，接著三乙基膦酰乙酸酯(0.92g,4.0mmol)，燒瓶在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)(全自動快速色層分離純化系統(tǒng))純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.74g，產(chǎn)率：89.68％)。化合物15：(2e)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙-2-烯酸50ml圓底燒瓶裝入(2e)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(0.065g,0.15mmol)和thf(2ml)，加入naoh(0.012g,0.31mmol)和etoh(2ml)在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮并用乙醚清洗。所得殘余物用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用水和鹽水溶液清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物用正己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.035g，產(chǎn)率：45.5％):ms(esi,120ev):m/z＝385.2(m+h)+。方案8化合物16由(2e)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯和2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]環(huán)丙甲酸乙酯的水解，透過方案8描述的步驟合成；純度：96.17％。中間體15：2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]環(huán)丙烷甲酸乙酯在dcm(2ml)中的(2e)-3-[3-甲氧基-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(0.1g,0.24mmol)的攪拌溶液，在0℃加入ch2i2(0.78g,2.9mmol)，接著加入二乙基鋅[1.45ml(在庚烷中的1m溶液)，1.4mmol]。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到完成。反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得產(chǎn)物透過制備tlc純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色油狀物(0.017g，產(chǎn)率：19.9％)。化合物16：2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]環(huán)丙烷羧酸25ml圓底燒瓶裝入在thf(1ml)中的2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)苯基]環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.017g,0.04mmol)，加入在水中的naoh(0.008g,0.2mmol)和乙醇(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚清洗。得到的殘余物用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水清洗，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的產(chǎn)物用制備tlc純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色半固體(0.0011g，產(chǎn)率：6.27％):ms(esi,120ev):m/z＝399.2(m+h)+。方案9化合物17由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯-3-吡啶甲酸甲酯，透過方案9描述的步驟合成；純度：98.40％。中間體16：3,4,4,7,7-五甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在dcm(15ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(4.8g,23.1mmol)攪拌溶液，在0℃逐滴加入nh4no3(2.22g,27.7mmol)和tfaa(14.5g,69.2mmol)。反應(yīng)混合物保持在0℃1小時。之后混合物用冰驟冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到粗油，其透過硅膠柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(1.2g，產(chǎn)率：20.44％)。中間體17:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺在甲醇(15ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(1.6g,6.3mmol)攪拌溶液，在0℃加入甲酸胺(1.99g,31.6mmol)，接著加入鋅粉(2.0g,30.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物用水和鹽水清洗，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.8g，產(chǎn)率：57.14％)。中間體18：6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯在乙腈(3ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(0.25g,1.17mmol)攪拌溶液，加入6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.58mmol)和cs2co3(0.6g,1.74mmol)。反應(yīng)混合物在100℃加熱回流過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到粗油，其透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.15g，產(chǎn)率：72.58％)。中間體19：6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯在dmf(4ml)中的nah(0.011g,0.45mmol)攪拌溶液，加入0℃，在dmf(4ml)中的6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.28mmol)。30分鐘后，在0℃加入ch3i(0.063g,0.45mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體，用來進(jìn)行下一步驟(0.1g，產(chǎn)率：89.47％)。化合物17：6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸在thf(2ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)中的甲基6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.3mmol)攪拌溶液，在0℃加入naoh(0.043g,1.0mmol)，然后在室溫下攪拌過夜，濃縮反應(yīng)混合物，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解于最低量的水，用1.5nhcl酸化，并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物，其透過制備tlc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.02g，產(chǎn)率：18.6％).ms(esi,120ev):m/z＝359.1(m+h)+。例子18:6-[乙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸化合物18由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透過方案9描述的類似步驟合成(0.025g，產(chǎn)率：21.57％)；純度：94.38％。例子19:6-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺]吡啶-3-羧酸化合物19由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透過方案9描述的類似步驟合成。另外酯(中間體18)和環(huán)丙基硼酸的n-烷基化，透過方案5描述制備中間體11的類似步驟完成(0.109g，產(chǎn)率：52.02％)；純度：98.35％。例子20:6-[(環(huán)丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸化合物20由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯透過方案9的類似步驟合成(0.025g，產(chǎn)率：17.85％)；純度：98.96％。例子21:6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)(丙-2-基)胺]吡啶-3-羧酸化合物21由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透過方案9的類似步驟合成(0.012g，產(chǎn)率：25.94％)；純度：95.69％。例子22：6-[(甲基硫酰基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸化合物22由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透過方案9的類似步驟合成(0.02g，產(chǎn)率：64.52％)；純度：98.13％。方案10例子23：2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-5-羧酸化合物23由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和2-(甲基硫?；?吡啶-5-羧酸乙酯，透過方案10描述的步驟合成；純度：90.31％。中間體20:2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯在氫化容器內(nèi)于乙醇中的4-氯-2-(甲硫基)吡啶-5-羧酸乙酯(4.0g，17.2mmol)攪拌溶液，加入na2co3(1.4g,16.7mmol)和10％pd-c(2.0g)，并脫氣大約10分鐘，反應(yīng)混合物保持在氫化parr震動器(60psi)48小時，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用乙醇清洗，經(jīng)減壓濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色液體(3.3g，產(chǎn)率：98.2％).m/z＝199.1(m+h)+。中間體21：2-(甲基硫?；?嘧啶-5-羧酸乙酯在dcm(30ml)中的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.3g,16.6mmol)攪拌溶液，逐滴加入在dcm(30ml)中的m-cpba(11.49g，66.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，用飽和nahco3溶液、水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到產(chǎn)物，為灰白色固體，此被用來作為下一步驟(2.0g，產(chǎn)率：52.0％)；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.48(s,2h),4.39-4.46(q,2h),3.48(s,3h),1.33-1.39(t,3h)。中間體22：2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯在thf(10.0ml)中的nah(0.31g,12.5mmol)攪拌溶液，在0℃加入在thf(10ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(2.0g,8.6mmol)和2-(甲基硫?；?嘧啶-5-羧酸乙酯(1.93g,8.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為橙色液體，此被用來作為下一步驟(1.4g,產(chǎn)率:44.5％)；m/z＝374.2(m+h)+。中間體23：2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯在thf(3ml)中的nah(0.11g,4.6mmol)攪拌溶液，在0℃，緩慢加入在thf中的2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g,1.87mmol)，隨后加入ch3i(0.43g,2.9mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為橙色液體，此被用來作為下一步驟(0.04g，產(chǎn)率:5.4％)；m/z＝388.3(m+h)+。化合物23:2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸在thf(1ml)中的2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.007g,0.018mmol)攪拌溶液，加入lioh(0.0017g,0.074mmol)水溶液和甲醇(1ml)，溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解在最低量的水，用1.5nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.002g，產(chǎn)率：30.93％).ms(esi,120ev):m/z＝360.1(m+h)+。例子24：2-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸化合物24由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和2-(甲基硫?；?嘧啶-5-羧酸乙酯，透過方案10描述的類似步驟合成。另外酯(中間體22)和環(huán)丙基硼酸的n-烷基化，透過方案5描述制備中間體11的類似步驟完成(0.0035g，產(chǎn)率：15.05％)；純度：95.10％。方案11例子25：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲?；鵠苯甲酸化合物25由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和4-(甲氧羰基)苯甲酸，透過方案11描述的步驟合成；純度：98.24％。中間體24：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲?；鵠苯甲酸甲酯在dmf(3ml)中的4-(甲氧羰基)苯甲酸(0.16g,0.9mmol)攪拌溶液，在氮氣下，加入3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(0.2g,0.9mmol)和hatu(0.41g,1.1mmol)，最后在0℃加入diea(0.69g,5.4mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用冰驟冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.04g，產(chǎn)率：11.53％).1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.21(s,1h),8.02-8.10(m,4h),3.90(s,3h),2.14(s,3h),1.66(s,4h),1.23-1.26(d,12h)?；衔?5:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲?；鵠苯甲酸在thf(1ml)中的4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲酰基]苯甲酸甲酯(0.04g,0.1mmol)，在0℃加入甲醇(1ml)和(1ml)、lioh(0.025g,1.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用稀釋的hcl驟冷，水溶液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到的固體進(jìn)一步用制備型tlc純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.009g，產(chǎn)率：2.42％):ms(esi,120ev):m/z＝372.2(m+h)+。方案12例子26:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸例子26由3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶-3-羧酸甲酯透過方案12的步驟合成；純度：92.31％。中間體25：(4-甲基吡啶-2-基)甲醇在乙醇中的4-甲基噻吩-2-甲醛(6.0g,47.6mmol)攪拌溶液，在氮氣、0℃下加入nabh4(2.1g,57.0mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水沖洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空下濃縮得到標(biāo)題化合物，為橙色液體(5.2g，產(chǎn)率：85.2％).1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ6.96(s,1h),6.76(s,1h),5.34-5.38(t,1h),4.55-4.56(d,2h),2.16(t,3h)。中間體26:2-(氯甲基)-4-甲基噻吩在thf(50ml)中的(4-甲基吡啶-2-基)甲醇(5.2g,40.5mmol)攪拌溶液中，加入socl2(5.78g,48.6mmol)，在50℃加熱3小時。反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺棕色液體(5.0g，產(chǎn)率：83.9％).1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.14(s,1h),7.00(s,1h),4.97(s2h),2.16(t,3h)。中間體27：4-甲基-2-{[(4-甲基苯基)硫酰基]甲基}噻吩在dmf(50ml)中的2-(氯甲基)-4-甲基噻吩(5.0g,33.3mmol)攪拌溶液，加入對甲苯磺酸鈉(5.9g,33.3mmol)，反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時，然后反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙醚萃取，以水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(5.2g，產(chǎn)率：58.9％):1hnmr(300mhz,cdci3):δ7.52-7.55(d,2h),7.19-7.22(d,2h),6.76(s,1h),6.65(s,1h),4.36(s,2h),2.36(s,3h),2.11(s,3h)。中間體28:4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯基砜在thf(3ml)中的nah(0.16g,6.8mmol)懸浮液，加入在thf(3ml)中的4-甲基-2-{[(4-甲基苯基)硫?；鵠甲基}噻吩(0.9g,3.4mmol)，并將所得物質(zhì)在0℃攪拌30分鐘。在0℃，緩慢加入在thf(3ml)中的1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.51g,3.4mmol)到上述溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.0g，產(chǎn)率：88.0％)。中間體29：3,4,4-三甲基-7-[(4-甲基苯基)硫酰基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在so2液體(40ml)中的4-甲基-1-(4-甲基噻吩-2-基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯基砜(2.5g,7.23mol)溶液，在-78℃加入fso3h(0.4ml)，在相同溫度下攪拌15分鐘，反應(yīng)混合物用ch3ona驟冷然后用naoh溶液中和，用乙醚萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀物(1.5g，產(chǎn)率：60.0％)。中間體30:3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在甲苯(10ml)中的3,4,4-三甲基-7-[(4-甲基苯基)硫?；鵠-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(1.5g,4.4mmol)溶液，在室溫下加入一批次dibal-h(6.5ml,1msoln.1.5eq)，然后在0℃攪拌5分鐘，并以乙醇(0.5ml)、水(1.0ml)和濃hcl(0.5ml)小心地驟冷。反應(yīng)混合物用乙醚萃取，以naoh水溶液、水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色油狀產(chǎn)物(0.5g，產(chǎn)率：61.2％):1hnmr(300mhz,cdci3):δ6.64(s,1h),2.70-2.74(m,2h),2.31(s,3h),1.78-1.86(m,2h),1.59-1.63(m,2h),1.28(s,6h)。中間體31：3,4,4-三甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在dcm(2ml)中的3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(0.25g,1.4mmol)溶液中，在0℃加入nh4no3(0.13g,1.62mmol)，接著緩慢加入tfaa(0.58g,2.8mmol)，所得溶液在0℃攪拌30分鐘，接著繼續(xù)在室溫下攪拌3小時，反應(yīng)混合物用冰水驟冷并用dcm萃取，得到的有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到黑色物質(zhì)。所得物質(zhì)透過制備型tlc純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀產(chǎn)物(0.07g，產(chǎn)率：22.4％)：1hnmr(300mhz,cdci3):δ2.71-2.75(m,2h),2.69(s,3h),1.79-1.87(m,2h),1.63-1.67(m,2h),1.33(s,6h)。中間體32：3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺在甲醇(3ml)中的3,4,4-三甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(0.14g，0.62mmol)溶液，加入甲酸胺(0.19g，3mmol)和鋅粉(0.2g,3.0mmol)，在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水驟冷然后透過硅藻土過濾，在真空下除去甲醇，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀產(chǎn)物(0.1g，產(chǎn)率：82.3％)；ms(esi,120ev):m/z＝196.1(m+h)+。中間體33:6-[(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯20ml附螺旋蓋的壓力管裝入3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(0.1g,0.5mmol)、6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.043g,0.25mmol)、cs2co3(0.325g,1.0mmol)、甲苯和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.014g,0.025mmol)。氬氣吹洗反應(yīng)物15分鐘，接著加入pd2(dba)3(0.022g,0.025mmol)，然后反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗有機(jī)層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色油狀產(chǎn)物(0.04g，產(chǎn)率：24.2％)；ms(esi,120ev):m/z＝331.1(m+h)+。中間體34:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯20ml附螺旋蓋壓力管，裝入6-[(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.04g,0.12mmol)、cs2co3(0.078g,0.24mmol)、ch3i(0.03g,0.24mmol)和dmf(2ml)，將所得混合物在80℃加熱過夜，將反應(yīng)物料用水稀釋并用乙醚萃取，得到的有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，將粗原料作為這樣用于下一個步驟(0.05g)；ms(esi,120ev):m/z＝345.0(m+h)+?；衔?6:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸25ml圓底燒瓶附有磁力攪拌器，裝入甲醇(1ml)和thf(2ml)。加入攪拌溶劑6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.05g,0.14mmol)和naoh水溶液(0.011g，0.28mmol)，燒瓶在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，并用水稀釋，用檸檬酸中和并用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。其透過制備型tlc純化得到產(chǎn)物，為無色固體(0.01g，產(chǎn)率：30.3％):ms(esi,120ev):m/z＝331.1(m+h)+。方案13例子27:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物27由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯透過方案13描述的步驟合成；純度：96.71％。中間體35:3-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在0℃下，于dcm(100ml)中的alcl3(12.2g，92.0mmol)懸浮溶液中，緩慢加入在dcm(50ml)中的2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(16.8g，92.0mmol)和3-溴噻吩(15.0g,92.0mmol)溶液，并在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物倒入含有冰的燒杯，并用dcm萃取。用水和鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到黑色物質(zhì)。其用硅膠(230-400目)柱層析法純化，得到化合物，為淺黃色油狀產(chǎn)物(8.0g，產(chǎn)率:31.84％).1hnmr(300mhz,cdci3):δ6.99(s,1h),1.62(s,4h),1.34(s,6h),1.23(s,6h)。中間體36:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在3-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(4.0g，14.0mol.0.029mmol)攪拌溶液，在-78℃、氮氣下加入n-buli(18.0ml，1.6m在己烷中)，并在相同溫度下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液驟冷，并用乙醚萃取。用水和鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。其透過硅膠(230-400目)柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀產(chǎn)物(2.5g，產(chǎn)率：88.0％).1hnmr(300mhz,cdci3):δ6.98-6.99(d,1h),6.76-6.78(d,1h),1.59-1.67(m,4h),1.24(s,6h),1.15(s,6h)。中間體37:2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩在dcm(5ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(0.5g，2.5mmol)溶液，nbs(0.5g,2.8mmol)在0℃分批加入并在相同溫度下攪拌2小時，反應(yīng)混合物用水驟冷并用dcm萃取，以水和鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的粗物質(zhì)透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化，得到無色油狀產(chǎn)物(0.55g，產(chǎn)率：76.9％).1hnmr(300mhz,cdci3):δ6.69(s,1h),1.55-1.64(m,4h),1.20(s,6h),1.11(s,6h)。中間體38:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯25ml附螺旋蓋的壓力管裝入2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(0.55g，2.0mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(0.61g，4.0mmol)、cs2co3(1.3g，4.0mmol)、toluene(10ml)和xphos(0.06g,0.1mmol)。氬氣吹洗反應(yīng)物15分鐘，接著加入pd2(dba)3(0.036g，0.04mmol)，得到的混合物在100℃加熱過夜。反應(yīng)物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到淺黃色固體(0.17g，產(chǎn)率：24.5％)；ms(esi,120ev):m/z＝344.1(m+h)。中間體39:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯20ml壓力管裝入4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.17g,0.5mmol)、cs2co3(0.48g,1.5mmol)和dmf(3ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著加入c2h5i(0.11g,0.74mmol)，在90℃加熱4小時。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮為棕色油狀物，其透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.11g，產(chǎn)率：59.8％).1hnmr(300mhz,cdci3):δ7.77-7.80(d,2h),6.65-6.68(d,2h),6.44(s,1h),3.78(s,3h),3.61-3.68(q,2h),1.60-1.68(m,4h),1.24(s,6h),1.18-1.20(t,3h),1.13(s,6h)?；衔?7:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸25ml圓底燒瓶附有磁力攪拌器，裝入甲醇(1ml)和thf(2ml)。在攪拌溶劑加入4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.11g,0.3mmol)和naoh水溶液(0.023g,0.6mmol)，并在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1nhcl中和。其用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的固體進(jìn)一步用制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(0.05g，產(chǎn)率：50.0％)；ms(esi,120ev):m/z＝358.2(m+h)+。方案14例子28:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸化合物28由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯透過方案14描述的步驟合成；純度：86.18％。中間體40:4-碘苯甲酸甲酯在甲醇(80ml)中的4-碘苯甲酸(8.0g,32.2mmol)溶液，在0℃加入h2so4(2.0ml)，反應(yīng)混合物在70℃回流5小時，溶劑在真空下去除，得到的殘余物溶解在乙酸乙酯，用飽和nahco3溶液和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。進(jìn)一步以dcm/正己烷混合物結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(8.0g，產(chǎn)率：94.0％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.73-7.82(m,2h),3.91(s,3h)。中間體41:4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯在濃h2so4(57ml)中的4-碘苯甲酸甲酯的冰冷卻溶液(8.0g，30.5mmol)，逐滴加入濃hno3(45ml)溶液和濃h2so4(38.0ml)溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，然后用冰驟冷，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和nahco3和鹽水(50ml)清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物從dcm/正己烷再結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(7.0g，產(chǎn)率：74.71％)。中間體42:3-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在無水甲苯(20ml)中的4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,3.26mmol)和中間體17(1.5g,6.5mmol)，在惰氣下，加入pd2(dba)3(0.15g,0.16mmol)、xantphos(0.16g,0.33mmol)和cs2co3(3.2g,9.8mmol)，混合物在氬氣，110℃回流5小時，然后透過硅藻土過濾，濾液用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到的殘余物透過柱層析純化，并從正己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為紅色液體產(chǎn)物(0.9g，產(chǎn)率：68.7％)。中間體43:3-胺基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在甲醇(10ml)中的3-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.9g,2.2mmol)溶液，在0℃加入鋅粉(0.71g,11.2mmol)，混合物在室溫攪拌直到反應(yīng)完成，然后透過硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗合并萃取物，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色蓬松固體(0.8g，產(chǎn)率：96.39％)。中間體44:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸甲酯在thf(5.0ml)中的3-胺基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯冰冷卻溶液中(0.4g,1.08mmol)，加入在水(20ml)中的濃h2so4(2.0ml)混合物，接著逐滴加入在水(2.0ml)中的nano2溶液(0.12g,1.73mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水(30ml)清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，殘余物透過快速柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.1g，產(chǎn)率：24.33％):ms(esi,120ev):m/z＝(m+h)+；1hnmr(300mhz,cdcl3):8.85(s,1h),8.21-8.24(d,1h),7.50-7.53(d,1h),4.00(s,3h),2.04(s,3h),1.77(s,4h),1.36-1.37(d,12h)?；衔?8:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸在甲醇(2ml)和thf(2ml)中的1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.1mg,0.26mmol)，加入naoh水溶液(0.052g，1.3mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，將溶劑減壓完全除去，得到的殘余物溶解在最低量的水，冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到的固體進(jìn)一步用己烷研磨純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.025g，產(chǎn)率：26.04％):ms(esi,120ev):m/z＝370.1(m+h)+。方案15例子29:4-[(e)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸化合物29由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透過方案15描述的步驟合成；純度：97.20％。中間體45:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醛在攪拌的雙頸250ml圓底燒瓶裝入alcl3(1.18g,5.6mmol)和dcm(60ml)，在0℃加入3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(0.96g,5.6mmol)和二氯甲基甲酯(0.5ml)，燒瓶在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，反應(yīng)混合物升至室溫，用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗合并萃取物，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.6g，產(chǎn)率：47.0％):ms(esi,120ev):m/z＝237.1(m+h)+.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.94(s,1h),2.55(s,3h),1.62(s,4h),1.26-1.27(s,12h)。中間體46:4-{[溴(三苯基)-λ5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯在乙腈(10ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)攪拌溶液，加入pph3(1.71g,6.5mmol)并加熱至60℃2小時。反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，用甲苯結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.5g，產(chǎn)率：70.4％)。中間體47:4-[(e)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯在thf(3ml)中的nah(0.067g,2.6mmol)攪拌溶液，在0℃、氮氣下緩慢加入4-{[溴(三苯基)-λ5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯(0.81g,1.65mmol)，并持續(xù)在相同溫度下攪拌45分鐘。在上述溶液中加入在thf(3ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醛(0.3g,1.2mmol)，溶液在室溫下持續(xù)攪拌12小時。然后反應(yīng)混合物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.18g，產(chǎn)率：32.0％):ms(esi,120ev):m/z＝369.1(m+h)+?；衔?9:4-[(e)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸在thf(2ml)中的4-[(e)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.13mmol)，加入naoh水溶液(0.0065g，0.27mmol)混合物在室溫下攪拌12小時，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用最低量水溶解，冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的固體進(jìn)一步透過制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.004g，產(chǎn)率：8.31％):ms(esi,120ev):m/z＝353.0(m-h)+。例子30:4-[(z)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸化合物30由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透過方案15描述的步驟合成(0.0028g，產(chǎn)率：5.82％)；純度：98.45％。例子31:4-[2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸化合物31由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透過方案15描述的步驟合成。然后環(huán)丙烷化透過方案2中間體6描述的相同步驟完成，接著水解得到標(biāo)題化合物(0.004g，產(chǎn)率：4.17％)；純度：96.84％。方案16例子32:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸化合物32由2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙酮和4-乙?；郊姿峒柞ネ高^方案16描述的步驟合成；純度：96.40％。中間體48:2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙酮在dcm(10ml)中的alcl3(1.54g,11.5mmol)攪拌溶液，在0℃加入溴乙酰氯(0.76g,1.1mmol)，25分鐘后，在dcm中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩e(2.4g,1.15mmol)逐滴加入到上述溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后回流1小時，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗合并萃取物，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色液體(1.8g，產(chǎn)率：48.65％)。中間體49:4-[4-氧代-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)丁?；鵠苯甲酸甲酯在甲苯(10ml)中的溴化乙基鎂攪拌溶液中[(1.0ml,3m溶液),3.2mmol)]，加入二乙基胺(0.24g,3.24mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在0℃加入在甲苯(10ml)中的2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)乙酮(0.9g,2.7mmol)和4-乙酰基苯甲酸甲酯(0.39g,2.2mmol)到上述溶液，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗合并的萃取物，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.35g，產(chǎn)率：37.29％):1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.11(s,4h),3.90(s,3h),3.37-3.41(t,2h),3.18-3.22(t,2h),2.54(s,3h),1.68(s,4h),1.29-1.33(d,12h)。中間體50:4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯在乙酸(5ml)中的4-[4-氧代-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)丁?；鵠苯甲酸甲酯(0.29g,0.68mmol)攪拌溶液中，加入乙酸胺(2.63g,34.0mmol)，反應(yīng)混合物回流1.5小時，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色蓬松固體(0.1g，產(chǎn)率：35.06％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),7.93-7.95(d,2h),7.43-7.46(d,2h),6.61-6.62(d,1h),6.27-6.28(d,1h),3.83(s,3h),2.32(s,3h),1.63(s,4h),1.25-1.26(d,12h)。中間體51:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯在dmf(2ml)中的nah(0.007g，0.31mmol)攪拌溶液，在0℃下逐滴加入在dmf(1ml)(0.09g,0.22mmol)中的4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯，20分鐘后加入乙基碘(0.048g,0.31mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用水驟冷，并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗合并萃取物，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色蓬松固體(0.06g，產(chǎn)率：68.85％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.99-8.02(d,2h),7.43-7.46(d,2h),6.27-6.28(d,1h),6.16-6.17(d,1h),3.89-3.93(q,2h),3.87(s,3h),2.12(s,3h),1.65(s,4h),1.26-1.27(d,12h),0.79-0.86(t,3h)?；衔?2:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸在thf(1ml)和甲醇(1ml)中的4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)-1h-吡咯-2-基]苯甲酸(0.06g,0.14mmol)，在0℃加入naoh水溶液(0.033g,0.83mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解在最低量的水，冷卻下酸化至ph3，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，其透過正己烷醇化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.034g，產(chǎn)率：78.0％):ms(esi,120ev):m/z＝420.2(m-h)+。方案17例子33:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物33由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透過方案17描述的步驟合成；純度：92.66％。中間體52:2,2,5,5-四甲基環(huán)己-1,3-二酮在丙酮(1l)中的5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二酮(100.0g,713.4mmol)溶液，加入碳酸鉀(294.3g,2140.2mmol)并在室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)物冷卻至0℃，并加入甲基碘(404.9g,2852.6mmol)，反應(yīng)混合物在45℃加熱5小時，將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，用在正己烷中的2％乙酸乙酯結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為無色針晶(55.0g，產(chǎn)率：45.83％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ2.54(s,4h),1.23(s,6h),0.92(s,6h)。中間體53:4-溴-2,2,5,5-四甲基環(huán)己-1,3-二酮在ccl4中的2,2,5,5-四甲基環(huán)己-1,3-二酮(20.0g,118.9mmol)，在0℃加入在ccl4(50ml)中的溴(17.1g,107.0mmol)，在相同溫度下攪拌4小時，反應(yīng)混合物用水驟冷，用dcm萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠(230-400目)柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(15.0g，產(chǎn)率：51.04％)。中間體54:2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮200ml壓力管裝入在dmf(150ml)中的4-溴-2,2,5,5-四甲基環(huán)己-1,3-二酮(15.0g,60.0mmol)溶液，其中加入硫脲(4.6g,60.0mmol)和n,n-二異丙基乙胺(23.2g180.0mmol)，在100℃加熱過夜，然后反應(yīng)混合物用水驟冷，用dcm萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為黑色固體(2.0g，產(chǎn)率：14.6％)。中間體55:2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二甲基-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮在乙腈中的溴化銅(ii)(1.29g,5.8mmol)溶液，在0℃加入亞硝酸異戊酯(1.01g,8.7mmol)，然后攪拌15分鐘，在攪拌的乙腈溶液中，緩慢在0℃加入2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮(1.3g,5.8mmol)，反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌15分鐘，然后在65℃加熱1小時，反應(yīng)混合物透過硅藻土過濾，濾液用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色固體(1.3g，產(chǎn)率：77.7％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ2.59(s,2h),1.37(s,6h),1.26(s,6h)。中間體56:4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯20ml壓力管附螺旋蓋中裝入2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮(1.2g,4.2mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.25g,8.3mmol)、cs2co3(2.69g,8.3mmol)、xphos(0.12g,0.25mmol)和1,4-二惡烷(10ml)。然后將其用氬氣吹洗15分鐘，反應(yīng)混合物加入pd2(dba)3(0.078g,0.084mmol)并在100℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，粗產(chǎn)物從甲醇再結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色固體(0.5g，產(chǎn)率：33.3％):1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.61(s,1h),7.89-7.92(d,2h),7.69-7.72(d,2h),3.81(s,3h),2.70(s,2h),1.35(s,6h),1.26(s,6h)。中間體57:4-[(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在甲醇(2ml)和thf(1ml)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.13mmol)溶液，在0℃加入nabh4(0.005g,0.13mmol)，并在相同溫度下攪拌3小時。反應(yīng)物用飽和nh4cl溶液驟冷并濃縮，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色固體(0.05g，產(chǎn)率：99.4％):1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.44(s,1h),7.87-7.90(d,2h),7.67-7.70(d,2h),4.73-4.74(d,1h),3.80(s,3h),3.69-3.73(m,1h),1.69-1.75(m,2h),1.32(s,3h),1.25-1.27(d,6h),1.05(s,3h)。中間體58:4-[(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯20ml壓力管附螺旋蓋中裝入4-[(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.14mmol)、cs2co3(0.13g,0.4mmol)、ch3i(0.039g,0.28mmol)和dmf(2ml)。反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡棕色固體(0.04g，產(chǎn)率：77.01％)。中間體59:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在嘧啶(5ml)中的4-[(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯(0.1g,0.26mmol)溶液，在0℃加入pocl3(0.08g，0.53mmol)并在100℃于迪安-斯塔克裝置(deanstarkapparatus)中加熱1小時，反應(yīng)混合物用水驟冷，用dcm萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物，為無色固體(0.08g，產(chǎn)率：74.8％):1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.94-7.97(d,2h),7.41-7.44(d,2h),5.38-5.48(dd,2h),3.84(s,3h),3.50(s,3h),1.24-1.25(d,6h)。中間體60:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯parr振蕩器容器中裝入4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.06g,0.16mmol)、乙酸乙酯(5ml)和甲醇(2ml)，用氮氣吹洗2分鐘，然后加入10％pd-c(0.02g)到容器中，保持氫化(50psi)過夜，產(chǎn)物形成透過lcms監(jiān)控，然后額外加入10％pd-c(50.0mg)，將反應(yīng)混合物再次在50psi保持氫化2天，減壓除去溶劑，其透過制備型hplc得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.012g，產(chǎn)率：19.9％)?；衔?3:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸10ml圓底燒瓶附有磁力攪拌器，裝入甲醇(1ml)和thf(2ml)。加入4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.015g,0.041mmol)和naoh水溶液(0.016g,0.41mmol)到攪拌溶劑并在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物完全蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1nhcl中和，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。其透過正己烷研磨純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.01g，產(chǎn)率：69.4％):ms(esi,120ev):m/z＝345.2(m+h)+。例子34:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物34由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透過方案15描述的步驟合成(0.01g，產(chǎn)率：52.05％)；純度：93.68％。例子35:4-[(5-乙氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸化合物35由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透過方案16描述的步驟合成(0.005g，產(chǎn)率:43.28％)；純度：84.49％。方案18例子36:4-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物36由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘苯甲酸乙酯透過方案18描述的步驟合成；純度：98.84％。中間體61:3-羥基-2,2,5,5-四甲基環(huán)己酮在甲醇(100ml)中的2,2,5,5-四甲基環(huán)己-1,3-二酮(10g,59.5mmol)攪拌溶液，在0℃分批加入nabh4(0.67g,17.86mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷，除去甲醇并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為白色膠狀固體(7.0g，產(chǎn)率：100.0％)。中間體62:2,2,5,5-四甲基環(huán)己-3-烯-1-酮在嘧啶(30ml)中的3-羥基-2,2,5,5-四甲基環(huán)己酮(8g,47.1mmol)攪拌溶液，在0℃加入磷氧基酰氯(14.43g,94.1mmol)，反應(yīng)混合物以迪安-斯塔克裝置加熱至100℃2小時，反應(yīng)混合物用1.5nhcl驟冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(8.0g，產(chǎn)率：100.0％)。中間體63:2,2,5,5-四甲基環(huán)己酮在乙酸乙酯(80ml)中的2,2,5,5-四甲基環(huán)己-3-烯-1-酮(8g，52.6mmol)攪拌溶液，用氮氣吹洗10分鐘，將所得溶液加入10％pd-c(3.0g)，反應(yīng)混合物保持在氫化parr震蕩器(50psi)3天，反應(yīng)混合物透過硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯清洗并濃縮得到標(biāo)題化合物，為綠色液體(3.8g，產(chǎn)率：46.76％):13c-deptnmr(300mhz,dmso-d6):δ50.6,36.2,33.8,28.1,24.8。中間體64:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺在250ml附螺旋蓋的壓力管中裝入在乙醇(30ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(6.0g,38.9mmol)，加入硫脲(8.9g,116.9mmol)并在60℃加熱15分鐘。在上述溶液加入碘(9.8g,38.6mmol)，并在95℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.3g，產(chǎn)率：7.51％):ms(esi,120ev):m/z＝211.1(m+h)+。中間體65:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯在100ml附螺旋蓋的壓力管中，裝入在甲苯(5ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(0.3g,1.4mmol)、加入4-碘苯甲酸乙酯(0.2g，0.72mmol)、cs2co3(0.7g,2.16mmol)和xhos(6.0g,38.9mmol)，反應(yīng)混合物用氬氣吹洗20分鐘，然后加入pd2(dba)3(0.009g，0.04mmol)，反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥濃縮并減少，得到的粗產(chǎn)物用全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.2g，產(chǎn)率：39.85％)。中間體66:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯在25ml雙頸圓底燒瓶中裝入乙酸銅(ii)(0.122g,0.61mmol)，加入在dce(5ml)中的2,2’-二嘧啶(0.095g,0.61mmol)，反應(yīng)混合物在70℃加熱30分鐘，然后加入環(huán)丙基硼酸(0.1g,1.22mmol)，在70℃加入4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.22g，0.61mmol)、na2co3(0.128g,1.22mmol)和分子篩(0.25g)并持續(xù)加熱過夜。反應(yīng)混合物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色半固體(0.17g，產(chǎn)率：71.0％)?；衔?6:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸在thf(2ml)中的4-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.17g,0.43mmol)溶液，加入lioh水溶液(0.1g,4.3mmol)和乙醇(92ml).反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮，用1.5nhcl酸化，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.12g，產(chǎn)率：81.0％):ms(esi,120ev):m/z＝371.2(m+h)+。例子37:6-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物37由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案18描述的類似步驟合成(0.030g，產(chǎn)率：40.4％)；純度：98.66％。例子38:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物38由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘苯甲酸乙酯透過方案18描述的類似步驟合成(0.006g，產(chǎn)率：36.4％)；純度：94.93％。例子39:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物39由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案18描述的類似步驟合成(0.015g，產(chǎn)率：55.63％)；純度：94.07％。例子40:6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物40由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案18描述的類似步驟合成(0.04g，產(chǎn)率：51.9％)；純度：97.94％。方案19例子41:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物41由2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案19描述的步驟合成；純度：91.07％。中間體67:6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯在100ml密封管中裝入2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-5(4h)-酮(0.38g,1.75mmol)和甲苯(5ml)，在氬氣下加入6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯(0.15g,0.87mmol)、cs2co3(0.6g，1.75mmol)和xphos(0.05g，0.08mmol)，反應(yīng)混合物用氬氣吹洗20分鐘，然后最后加入pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)到上述溶液，反應(yīng)混合物加熱到100℃過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，所得粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.025g，產(chǎn)率：2.5％)。中間體68:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯在乙腈(3ml)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.15g,0.42mmol)攪拌溶液中，加入cs2co3(0.41g,1.25mmol)和c2h5i(0.1g,0.84mmol)。反應(yīng)混合物在90℃加熱回流過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水溶液清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮得到粗油，將其用硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.04g，產(chǎn)率：25.00％).1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.98-8.99(d,1h),8.16-8.20(dd,1h),6.98-7.01(d,1h),4.35-4.42(q,2h),3.86(s,3h),2.59(s,2h),1.37(s,6h),1.32-1.37(t,3h),1.31(s,6h)?；衔?1:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸在thf(1ml)和甲醇(1ml)中的6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.04g,0.1mmol)攪拌溶液，加入在水(1ml)中的lioh(0.024g,1.03mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用檸檬酸中和，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，其透過用正己烷研磨純化得到產(chǎn)物，為白色固體(0.02g，產(chǎn)率：53.6％):ms(esi,120ev):m/z＝374.2(m+h)+。方案20例子42:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸化合物42由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和2-(甲基硫?；?嘧啶-5-羧酸乙酯透過方案20描述的步驟合成。純度：93.88％。中間體69:2-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯在thf(20ml)中的nah(0.2g,8.57mmol)攪拌溶液，在0℃加入在thf(10ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.2g,5.71mmol)和2-(甲基硫?；?嘧啶-5-羧酸乙酯(2.62g，11.43mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，反應(yīng)混合物用水驟冷，并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色膠狀固體(2.0g，產(chǎn)率：97.00％)。中間體70:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯在thf(3ml)中的2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.13g,0.36mmol)和cs2co3(0.29g,0.9mmol)攪拌溶液，在0℃逐滴加入c2h5i(0.084g，0.54mmol)反應(yīng)混合物在80℃加熱12小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物用全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色液體(0.06g，產(chǎn)率：38.6％).m/z＝389.1(m+h)+.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.04(s,2h),4.58-4.65(q,2h),4.28-4.36(q,2h),1.64(s,4h),1.30-1.35(t,3h),1.20(s,6h),1.19(s,6h)?；衔?2:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸在thf(1ml)中的2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.06g,0.155mmol)攪拌溶液，加入naoh水溶液(0.062g，1.55mmol)和甲醇(1ml)，然后在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物濃縮，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解在最低量的水，用1.5nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(0.025g，產(chǎn)率：34.67％).ms(esi,120ev):m/z＝361.1(m+h)+。例子43:2-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸化合物43由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯方案20描述的步驟合成；純度：97.57％。方案21例子44：2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸化合物44由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯透過方案21描述的步驟合成；純度：94.22％。中間體71:3-硝基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在100ml附螺旋蓋的壓力管裝入在甲苯(10ml)中的4-碘-3-硝基苯甲酸(1.0g，3.26mmol)，加入4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.3g，6.5mmol)、cs2co3(3.2g，9.8mmol)和xantphos(0.2g,0.3mmol)，用氬氣吹洗反應(yīng)物15分鐘，接著加入pd2(dba)3(0.04g，0.16mmol)并在110℃加熱過夜，反應(yīng)物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.2g，產(chǎn)率：15.87％).1hnmr(300mhz,cdcl3):δ10.73(s,1h),8.92-8.93(d,1h),8.74-8.77(d,1h),8.20-8.24(dd,1h),3.94(s,3h),1.74(s,4h),1.30-1.31(d,12h)。中間體72:3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在甲醇(5ml)中的3-硝基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.5g,1.3mmol)攪拌溶液，在0℃加入甲酸胺(0.41g，6.5mmol)，接著加入鋅粉(0.41g，6.4mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘余物用水和鹽水清洗，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀固體(0.47g，產(chǎn)率:100.0％).ms(esi,120ev):m/z＝360.1(m+h)+。中間體73:2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在acoh(4ml)中的3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.16g,0.45mmol)溶液，在室溫下加入ac2o(0.5ml)并在相同溫度下攪拌15分鐘，倒入水中(10ml)并用乙酸乙酯(etoac)萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到的殘余物溶解在二惡烷(3ml)，加入p-tsoh·h2o(0.25g，1.35mmol)和無水嘧啶(0.1ml，1.35mmol)。混合物用迪安-斯塔克裝置在110℃回流過夜，反應(yīng)混合物用水驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層以水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.05g，產(chǎn)率：29.00％).ms(esi,120ev):m/z＝384.1(m+h)+；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.34(s,1h),7.94-7.97(dd,1h),7.63-7.66(d,1h),3.88(s,3h),2.71(s,3h),1.73(s,4h),1.27-1.32(d,12h)?；衔?4:2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸在thf(2ml)中的2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.05g，0.13mmol)攪拌溶液，加入naoh水溶液(0.03g，0.65mmol)和甲醇(2ml)，然后在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解在最低量的水，用1.5nhcl酸化，并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(0.02g，產(chǎn)率：41.66％).ms(esi,120ev):m/z＝370.1(m+h)+。方案22:例子45:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸化合物45由3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯和酯(中間體74)的水解，透過方案22描述的步驟合成，純度：99.81％。中間體74:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸甲酯在thf(5ml)中的3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.24g,0.67mmol)的攪拌溶液，在0℃加入在水中的濃h2so4(1.0ml在10ml水中)和nano2(0.075g，1.07mmol)，反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，并在室溫過夜，反應(yīng)混合物用naoh溶液(2m溶液)驟冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.09g，產(chǎn)率：36.0％).1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.73(s,1h),8.39-8.72(d,1h),8.21-8.25(dd,1h),3.92(s,3h),1.71(s,4h),1.29(s,12h)。化合物45:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸在thf(2ml)中的1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)-1h-苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.09g,0.24mmol)攪拌溶液中，加入naoh水溶液(0.048g,1.2mmol)和甲醇(2ml)，然后在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物濃縮，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解在最低量的水，用1.5nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.05g，產(chǎn)率：58.13％).ms(esi,120ev):m/z＝357.0(m+h)+。方案23例子46:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸化合物46由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑和4-羥基苯甲酸甲酯透過方案23描述的步驟合成；純度：95.55％。中間體75:2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑在250ml雙頸圓底燒瓶中裝入溴化銅(ii)(1.6g,7.14mmol)和乙腈(10ml)，在0℃加入亞硝酸異戊酯(1.25g,10.7mmol)，15分鐘后，逐滴加入在乙腈中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.5g,7.14mmol)，在0℃攪拌15分鐘并在65℃加熱3小時，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水溶液清洗，合并的萃取物用水和鹽水溶液清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(1.5g，產(chǎn)率：77.46％).ms(esi,120ev):m/z＝276.0(m+h)+。中間體76:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸甲酯在dmso(10ml)中的4-羥基苯甲酸乙酯(0.44g，2.6mmol)攪拌溶液，加入cs2co3(2.1g,6.6mmol)，10分鐘后，加入2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(0.6g,2.2mmol)，然后加入溴化銅(i)(0.063g,4.4mmol)到上述溶液，反應(yīng)混合物在150℃加熱2天，反應(yīng)混合物用水驟冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮減少，得到的粗產(chǎn)物透過硅膠柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.04g，產(chǎn)率:25.34％)?；衔?6:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸在thf(1ml)和乙醇(1ml)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸乙酯(0.04g,1.0mmol)攪拌溶液中，加入在水(1ml)中的naoh(0.018g,0.45mmol)，反應(yīng)混合物保持在室溫下過夜，然后加熱到60℃5小時，將反應(yīng)混合物濃縮，得到的鹽用乙醚清洗，殘余物溶解在最低量的水，用1.5nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，進(jìn)一步用制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.01g,產(chǎn)率:30.3％).ms(esi,120ev):m/z＝332.1(m+h)+。方案24例子47:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸化合物47由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑和4-(甲氧基羰基)苯甲酸透過方案24描述的步驟合成；純度:99.25％?；衔?7:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸在thf(10ml)中的4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.55g,2.0mmol)攪拌溶液，在氮氣、-78℃下加入n-buli[1.25ml(1.6m溶液)]，然后在上述溶液加入在thf(10ml)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(0.3g,0.0011mol)，在相同溫度下攪拌大約一個半小時，并在室溫1小時。反應(yīng)混合物用飽和nh4cl驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.005g,產(chǎn)率:0.88％)。方案25例子48:4-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸化合物48由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透過方案23描述的步驟合成；純度：98.05％。中間體77:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛在250ml雙頸圓底燒瓶裝入在干燥thf(10ml)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(1.0g,3.6mmol)，在-78℃緩慢加入n-buli[(2.5ml(1.6m),4.0mmol)]，然后在-50℃攪拌1小時。然后在相同溫度下加入dmf(0.5ml)到上述溶液，在室溫下攪拌3小時，反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為無色油狀產(chǎn)物(0.65g,產(chǎn)率:80.55％).1hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.83(s,1h),1.70(s,4h),1.27-1.29(d,2h)。中間體78:4-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯在干燥thf(2ml)中的nah(0.42g,1.7mmol)攪拌溶液，在0℃加入在thf(2ml)中的4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯(0.57g,1.1mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后在0℃加入在thf(1ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛(0.2g,0.8mmol)并在室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.266g,產(chǎn)率:83.14％)。化合物48:4-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸在10ml附磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝入甲醇(3ml)和thf(3ml)，在攪拌溶劑中加入4-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.26g,0.7mmol)和lioh溶液(0.067g,2.8mmol)，并在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物完全蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1nhcl中和，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，其透過制備型hplc得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.0022g,產(chǎn)率:0.92％):ms(esi,120ev):m/z＝342.1(m+h)+。例子49:4-[(z)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸化合物49由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透過方案25描述的類似步驟合成(0.012g,產(chǎn)率:5.02％)；純度:94.64％。方案26例子50:6-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸化合物50由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和6-甲基嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案26描述的步驟合成；純度:91.66％。中間體79:6-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸甲酯在乙酸酐(0.142g,1.3mmol)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-甲醛(0.155g,0.6mmol)攪拌溶液，加入6-甲基嘧啶-3-羧酸甲酯(0.105g,0.6mmol)和zncl2的催化劑量(0.004g,0.03mmol)，然后反應(yīng)混合物在140℃加熱過夜，反應(yīng)混合物用冰水驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀產(chǎn)物(0.1g,產(chǎn)率:40.07％).1hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.11(s,1h),8.17-8.20(d,1h),7.73-7.78(d,1h),7.40-7.43(d,1h)7.28-7.33(d,1h),3.89(s,3h),1.67(s,4h),1.26(s,12h)。化合物50:6-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸在thf(3ml)中的4-[(e)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.1g,0.28mmol)，加入naoh溶液(0.022g,0.56mmol)和甲醇(3ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗并用水稀釋，然后用1nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，其透過制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.01g,產(chǎn)率:9.73％):ms(esi,120ev):m/z＝343.1(m+h)+。方案27例子51:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸化合物51由甲基3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺和4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯透過方案27描述的步驟合成；純度:94.91％。中間體80:2-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在甲苯(3ml)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(0.31g,1.4mmol)溶液，加入4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(0.18g,0.69mmol)和cs2co3(0.67g,2.1mmol)，上述溶液用氬氣吹洗15分鐘，在攪拌溶液中加入xantphos(0.019g,0.03mmol)接著加入pd2(dba)3(0.012g,0.014mmol)。反應(yīng)混合物在110℃加熱并回流16小時，然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.07g,產(chǎn)率:25.93％)。中間體81:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯在dmf(3ml)中的2-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.07g,0.17mmol)攪拌溶液，在0℃加入碳酸銫(0.17g,0.51mmol)和異丁基溴(0.05g,0.34mmol)于密封管中，反應(yīng)混合物加熱到50℃30分鐘，然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.015g,產(chǎn)率:19.48％)。化合物51:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(0.5ml)和thf(0.5ml).于0℃，在攪拌溶劑中加入4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(0.015g,0.03mmol)和naoh溶液(0.006g,0.16mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋并用1.5n鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.01g,產(chǎn)率:68.49％):ms(esi,120ev):m/z＝445.2(m+h)+。例子52:6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物52由6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(中間體-67)和(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟合成；純度:96.73％。例子53:4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物53由4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體-56)和1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟合成；純度:98.52％。例子54:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物54的合成，來自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(中間體-17)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:78.65％。例子55:2-(環(huán)丙基甲氧基)-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物55的合成，來自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(中間體-17)和2-(環(huán)丙基甲氧基)-4-碘苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:93.67％。例子56:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸化合物56的合成，來自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(中間體-17)和4-碘-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:77.64％。例子57:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-苯氧基苯甲酸化合物57的合成，來自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-胺(中間體-17)和4-碘-2-苯氧基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:93.79％。例子58:2-甲基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物58的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:97.99％。例子59:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-2-甲基苯甲酸化合物59的合成來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:98.80％。例子60:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯甲酸化合物60的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接著與(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:93.08％。例子61:3-甲基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物61的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:98.15％。例子62:4-[丙-2-烯-1-基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物62由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中間體-65)和3-溴丙-1-烯透過方案27描述的步驟合成；純度:99.06％。例子63:5-[(4-羧基苯基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]呋喃-2-羧酸化合物63由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中間體-65)和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯透過方案27描述的步驟合成；純度:89.73％。例子64:6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物64的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:95.24％。例子65:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物65的合成來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合，接著與1-溴丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:92.04％。例子66:6-[芐基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物66的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合，接著與(溴甲基)苯透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:94.27％。例子67:5-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-2-羧酸化合物67的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體64)和5-氯嘧啶-2-羧酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:82.46％。例子68:6-[芐基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-5-氯嘧啶-3-羧酸化合物68的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和5,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接著與(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:92.59％。例子69:5-氯-6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物69的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和5,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:91.69％。例子70:4-氯-6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物70的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和4,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接著與(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:93.32％。例子71:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸化合物71的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接著與(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:92.71％。例子72:4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯化合物72的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接著與(溴甲基)環(huán)丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:97.96％。例子73:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物73的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體-64)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案27描述的步驟反應(yīng)；純度:99.39％。方案28例子74:鈉6-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物74由6-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸和naoh透過方案28描述的類似步驟合成；純度:98.63％?；衔?4:鈉6-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸在甲醇(0.5ml)和thf(0.5ml)中的6-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.02g,0.05mmol)攪拌溶液，在0℃緩慢加入1mnaoh溶液(0.05ml,0.05mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，減壓去除溶劑，將甲醇加入所得的膠狀物中，并在高真空下再次完全除去，重復(fù)步驟直到?jīng)]有水，得到的膠狀物用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶，產(chǎn)生白色固體(0.01g,產(chǎn)率:50％):ms(esi,120ev):m/z＝348.18(m-22)+。例子75:鈉4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物75由4-[環(huán)丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸(化合物-10)和naoh透過方案28描述的步驟合成；純度:91.34％。例子76:鈉6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物76由6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(化合物-40)和naoh透過方案28描述的步驟合成；純度:99.83％。例子77:鈉4-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物77由4-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸和naoh透過方案28描述的類似步驟合成；純度:98.63％。例子78:鈉6-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物78由6-[環(huán)丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸和naoh透過方案28描述的類似步驟合成；純度:95.47％。方案29例子79:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物79由4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(中間體81)透過方案29描述的步驟合成；純度:95.94％。中間體82:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在附有裝滿氫氣橡膠氣囊的25ml三頸圓底燒瓶中裝入甲醇(5ml)，在攪拌溶液中加入4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(0.05g,0.11mmol)和鈀碳催化劑(pd/c)(0.005g,10％)，反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后將反應(yīng)混合物透過硅藻土墊過濾，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.03g,產(chǎn)率:63.83％)?；衔?9:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(2ml)和thf(2ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.03g,0.07mmol)和naoh溶液(0.02g,0.35mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨純化得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.015g,產(chǎn)率:51.72％):ms(esi,120ev):m/z＝415.2(m+h)+。方案30例子80:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺?；?胺基]苯甲酸化合物80由2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體-82)，透過方案30描述的步驟合成；純度:88.10％。中間體83:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺酰基)胺基]苯甲酸甲酯在25ml雙頸圓底燒瓶裝入在無水dcm(3ml)中的2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.11mmol)，在0℃逐滴加入嘧啶(0.03g,0.33mmol)，然后丙烷磺酰氯(0.017g,0.12mmol)在0℃加入上述溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水溶液清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.019g,產(chǎn)率:33.33％)。化合物80:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺?；?胺基]苯甲酸在附磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶中裝入甲醇(2ml)和thf(2ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.03g,0.07mmol)和naoh溶液(0.02g,0.35mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，用乙醚清洗粗產(chǎn)物并用水稀釋，然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.015g,產(chǎn)率:51.72％):ms(esi,120ev):m/z＝415.2(m+h)+。方案31例子81:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物81由4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案31描述的步驟合成；純度:99.83％。中間體84:4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-胺在附有磁力攪拌器和冷凝器的100ml單頸圓底燒瓶中裝入2,2,5,5-四甲基環(huán)己-3-烯-1-酮(8.0g,53mmol)，加入碘(13.36g,53mmol)和硫脲(10.0g,131mmol)，反應(yīng)混合物加熱到100℃20小時，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入naoh水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2g,產(chǎn)率:18.28％)。中間體85:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯在附螺旋蓋的100ml壓力管中裝入在甲苯(6ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.7g,8.2mmol)，加入6-氯煙酸甲酯(0.7g,4.1mmol)，在攪拌溶劑中加入cs2co3(3.9g,12.32mmol)和xantphos(0.11g,0.21mmol)，上述溶液與氮氣脫氣10分鐘，然后加入pd2(dba)3(0.075g,0.08mmol)到反應(yīng)混合物，將反應(yīng)混合物加熱到100℃16小時，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.6g,產(chǎn)率:42.85％)。中間體86:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯在dmf(3ml)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.14g,0.41mmol)攪拌溶液，于0℃在密封管中加入碳酸銫(0.4g,1.2mmol)和1-碘丙烷(0.11g,0.8mmol)，反應(yīng)混合物加熱到50℃30分鐘，函后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.1g,產(chǎn)率:62.5％)?；衔?1:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶中裝入甲醇(1ml)和thf(1ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.25mmol)和naoh溶液(0.05g,1.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，用乙醚清洗粗產(chǎn)物，以水稀釋然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀產(chǎn)物(0.05g,產(chǎn)率:52.63％):ms(esi,120ev):m/z＝372.1(m+h)+。例子82:6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物82由6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(中間體85)和1-溴-2-甲基丙烷透過方案31描述的步驟合成(0.06g,產(chǎn)率:62.5％)；純度:99.65％。例子83:4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物83的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,7-二氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(中間體84)和4-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接著與1-溴-2-甲基丙烷透過方案31描述的步驟反應(yīng)(0.14g,29.78％)；純度:98.91％。方案32例子84:6-[(環(huán)丁基羰基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物84由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案32描述的步驟合成；純度:98.33％。中間體87:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯附螺旋蓋的100ml壓力管裝入在甲苯(6ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.8g,8.2mmol)，加入6-氯煙酸甲酯(0.7g,4.1mmol)，在攪拌溶劑中加入cs2co3(3.9g,12.32mmol)和xantphos(0.11g,0.21mmol)，上述溶液與氮氣脫氣10分鐘，然后加入pd2(dba)3(0.075g,0.08mmol)到反應(yīng)混合物，反應(yīng)混合物加熱到100℃16小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物購過柱純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.6g,產(chǎn)率:42.86％)。中間體88:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸附磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(15ml)和thf(5ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.35g,1.0mmol)和naoh溶液(0.2g,5.0mmol)反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，用乙醚清洗粗產(chǎn)物，用水稀釋并用1.5nhcl中和，以乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.25g,產(chǎn)率:75.75％)?；衔?4:6-[(環(huán)丁基羰基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸在50ml雙頸圓底燒瓶裝入在干燥dcm(4ml)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.12g,0.36mmol)，在0℃逐滴加入三乙基胺(0.25g,2.5mmol)然后環(huán)丁基羰基氯(0.17g,1.44mmol)在0℃加入上述溶液，反應(yīng)混合物加熱到45℃16小時，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過制備型hplc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.002g,產(chǎn)率:1.43％).ms(esi,120ev):m/z＝414.2(m+h)+。例子85:6-[乙?；?4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物85的合成，來自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接著與乙酰氯透過方案32描述的步驟反應(yīng)；純度:99.17％。方案33例子86:6-[(環(huán)丙基甲基)(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物86由6-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸透過方案33描述的步驟合成；純度:97.76％?；衔?6:6-[(環(huán)丙基甲基)(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸在甲醇(3ml)中的6-[(環(huán)丙基甲基)(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.075g,0.18mmol)的攪拌溶液，在0℃加入nabh4(0.0068g,0.18mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到純產(chǎn)物，為黃色固體(0.058g,產(chǎn)率:85.71％).ms(esi,120ev):m/z＝402.1(m+h)+。方案34例子87:6-[(環(huán)丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物87由6-[(環(huán)丙基甲基)(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸透過方案34描述的步驟合成；純度:98.09％。中間體89:6-[(環(huán)丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯在無水dmf(3ml)中的nah(0.012g,0.49mmol)攪拌溶液中，于0℃加入在dmf(2ml)中的6-[(環(huán)丙基甲基)(5-羥基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.05g,0.12mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，于0℃，在攪拌溶液中加入在dmf(1ml)中的甲基碘(0.09g,0.6mmol)并在室溫下攪拌16小時，反應(yīng)混合物用1.5nhcl驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過全自動快速色層分離純化系統(tǒng)純化得到標(biāo)題化合物，為無色液體(0.02g,產(chǎn)率:40％)。化合物87:6-[(環(huán)丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶中裝入甲醇(1ml)和thf(1ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入6-[(環(huán)丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.02g,0.46mmol)和naoh溶液(0.01g,2.3mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋并用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.017g,產(chǎn)率:89.47％):ms(esi,120ev):m/z＝416.2(m+h)+。方案35例子88:4-[(5-羥基-4,4,5,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)(2-甲基丙基)胺基]苯甲酸化合物88是由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸與格氏試劑作用，透過方案35描述的步驟合成；純度:94.80％.化合物88:4-[(5-羥基-4,4,5,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)(2-甲基丙基)胺基]苯甲酸在25ml的雙頸圓底燒瓶中裝入4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸(0.14g,0.35mmol)，加入thf(4ml)，于0℃逐滴加入甲基碘化鎂(0.5ml,1.39mmol)到上述攪拌溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時，反應(yīng)混合物用1.5nhcl驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.007g,產(chǎn)率:4.66％):ms(esi,120ev):m/z＝417.2(m+h)+。方案36例子89:4-{[(5z)-5-(羥基亞胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸化合物89由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯透過方案36描述的步驟合成；純度:93.04％。中間體90:4-{[(5z)-5-(羥基亞胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯在乙醇(1ml)和水(1ml)的4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.1g,0.23mmol)攪拌溶液中，加入乙酸鈉(0.037g,0.46mmol)，接著加入鹽酸羥胺(0.03g,0.46mmol)，反應(yīng)混合物加熱到60℃16小時，反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.05g,產(chǎn)率:50％):ms(esi,120ev):m/z＝417.2(m+h)+?；衔?9:4-{[(5z)-5-(羥基亞胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入乙醇(1ml)和thf(1ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入4-{[(5z)-5-(羥基亞胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯(0.05g,0.12mmol)和naoh溶液(0.02g,0.56mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，以水稀釋然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.03g,產(chǎn)率:60％):ms(esi,120ev):m/z＝416.2(m+h)+。方案37例子90:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸化合物90由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯透過方案37描述的步驟合成；純度:98.76％。中間體91:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶中裝入4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.1g,0.23mmol)，加入芐基胺(0.032g,0.34mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，在攪拌溶液中加入甲醇(10ml)，接著在0℃加入nabh4(0.017g,0.46mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，將反應(yīng)混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.05g,產(chǎn)率:41.66％)?；衔?0:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入乙醇(6ml)和thf(12ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯(0.025g,0.05mmol)和naoh溶液(0.01g,0.22mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，并用水稀釋，然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物透過制備型hplc純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.03g,產(chǎn)率:60％):ms(esi,120ev):m/z＝492.2(m+h)+。方案38例子91:2-羥基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸化合物91由2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯透過方案38描述的步驟合成；純度:90.27％。中間體92:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯在dcm(2ml)中的2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.02g,0.45mmol)攪拌溶液中，在0℃逐滴加入三溴化硼(0.02g,0.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉溶液驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色液體(0.012g,產(chǎn)率:63％)?；衔?1:2-羥基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(1ml)和thf(1ml)，在攪拌溶劑中，于0℃加入2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.012g,0.03mmol)和naoh溶液(0.006g,0.14mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的產(chǎn)物用正己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.006g,產(chǎn)率:54.44％):ms(esi,120ev):m/z＝414.2(m-h)+。方案39例子92:3-羥基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物92由4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸透過方案39描述的步驟合成；純度:94.26％?；衔?2:3-羥基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸在dcm(5ml)中的4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸(0.14g,0.34mmol)懸浮液，于0℃逐滴加入bbr3(0.17g,0.68mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮到標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.55g,40.39％).ms(esi,120ev):m/z＝[m+h]-:347.1。方案40例子93:5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸化合物93由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑和5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸透過方案40描述的步驟合成；純度:90.19％?；衔?3:5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸在附磁力攪拌器的100ml雙頸圓底燒瓶中裝入在thf(30ml)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(2.5g,9.12mmol)，于-78℃逐滴加入正丁基鋰(7.3ml,18.24mmol,2.5m溶液)，上述溶液在-78℃攪拌1小時，然后在上述溶液中逐滴加入在thf(20ml)中的5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸(1.4g,7.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.5g,產(chǎn)率:96.15％).ms(esi,120ev):m/z＝345.12(m+h)+。方案41例子94:5-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-2-羧酸化合物94由5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸透過方案41描述的步驟合成；純度:87.82％。中間體93:5-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-2-羧酸在附有磁力攪拌器的100ml單頸圓底燒瓶中裝入在thf(20ml)中的5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸(0.8g,2.3mmol)，在0℃逐滴加入碘化甲基鎂(1.74ml,6.9mmol,4m溶液)，反應(yīng)混合物在0℃僅攪拌40分鐘，在反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用hcl驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀(0.65g,產(chǎn)率:78.31％)。化合物94:5-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-2-羧酸在二惡烷(20ml)中的5-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-2-羧酸(0.5g,1.39mmol)，加入濃h2so4，反應(yīng)混合物加熱到100℃4小時，透過lcms監(jiān)控反應(yīng)過程，將水加到反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗水，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過制備型hplc純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.045g,產(chǎn)率:9.37％).ms(esi,120ev):m/z＝343.15(m+h)+。方案42例子95:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸化合物95由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑和6-(氯羰基)嘧啶-3-羧酸甲酯，透過方案42描述的步驟合成；純度:90.94％。中間體94:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯在thf(10ml)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(1g,3.64mmol)攪拌溶液，于-78℃逐滴加入正丁基鋰，上述溶液在-78℃攪拌45分鐘，在攪拌溶液中加入6-(氯羰基)嘧啶-3-羧酸甲酯(1.32g,7.3mmol)[其透過亞硫酰氯(15ml)與5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸的反應(yīng)制備]，反應(yīng)混合物加熱到75℃3小時，然后在室溫下16小時，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，其為棕色膠狀(0.06g,產(chǎn)率:4.6％).ms(esi,120ev):m/z＝345.1(m+h)+?；衔?5:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(10ml)和thf(5ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和naoh溶液(0.067g,1.6mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋并用1.5nhcl中和，以乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，過濾并濃縮得到產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物用己烷研磨純化得到標(biāo)題化合物，其為棕色膠狀(0.015g,產(chǎn)率:26.3％):ms(esi,120ev):m/z＝345.1(m+h)+。方案43例子96:6-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸化合物96由6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案43描述的步驟合成；純度:89.16％。中間體95:6-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸甲酯在附有磁力攪拌器的100ml單頸圓底燒瓶，裝入在thf(5ml)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.06g,0.17mmol)，于0℃逐滴加入溴化甲基鎂(0.17ml,0.5mmol,3m溶液)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌12小時，在反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用冰驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物用制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.025g,產(chǎn)率:43.8％)。化合物96:6-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(10ml)和thf(5ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入6-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.012g,0.03mmol)和naoh溶液(0.13g,0.32mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋并用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥過濾并濃縮得到產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.01g,產(chǎn)率:90.90％):ms(esi,120ev):m/z＝361.1(m+h)+。方案44例子97:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸化合物97由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑和4-(乙氧基羰基)苯甲酸透過方案44所示的步驟合成；純度:99.77％。中間體96:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸在附有磁力攪拌器的100ml雙頸圓底燒瓶中裝入在thf(5ml)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(0.91g,3.3mmol)，于-78℃逐滴加入正丁基鋰(2.2ml,5.5mmol,2.5m溶液)，上述溶液在-78℃攪拌1小時，然后在上述溶液逐滴加入在thf(5ml)中的4-(乙氧基羰基)苯甲酸(0.5g,2.7mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.1g,產(chǎn)率:10.5％).ms(esi,120ev):m/z＝344.1(m+h)+。中間體97:4-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]苯甲酸在附有磁力攪拌器的100ml單頸圓底燒瓶裝入在thf(5ml)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸(0.1g,0.29mmol)，在0℃逐滴加入甲基碘化鎂(0.15ml,0.6mmol,4m溶液)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，在反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用1nhcl驟冷并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物用制備型tlc純化得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.05g,產(chǎn)率:50％)?；衔?7:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸在tfa(0.2ml)中的4-[1-羥基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]苯甲酸(0.04g,0.1mmol)攪拌溶液中，逐滴加入濃h2so4(6.8ml)，反應(yīng)混合物保持在室溫下1小時，然后反應(yīng)混合物用飽和nahco3溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過制備型hplc純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.015g,產(chǎn)率:39.5％).ms(esi,120ev):m/z＝342.15(m+h)+。方案45例子98:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸化合物98由4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸透過方案45描述的步驟合成；純度:98.93％。中間體98:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯在dmf(3ml)中的4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.5g,1.46mmol)攪拌溶液，加入k2co3(0.8g,5.85mmol)，然后在上述攪拌溶液加入甲基碘(0.3ml,4.4mmol)，反應(yīng)混合物加熱到90℃1小時，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(0.13g,產(chǎn)率:25％)。中間體99:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯在附有磁力攪拌器的25ml雙頸圓底燒瓶中裝入在dcm(5ml)中的4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.13g,0.4mmol)，于0℃加入二碘甲烷(0.35ml,4.3mmol)，在攪拌溶液中，于相同溫度逐滴加入二乙基鋅(2.2ml,2.1mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，反應(yīng)混合物用1nhcl驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物(淡黃色油)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步驟(0.15g,產(chǎn)率:25％)?；衔?8:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(10ml)和thf(2ml)，在攪拌溶劑中，于0℃加入4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(0.15g,0.41mmol)和naoh溶液(0.08g,2.02mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物完全濃縮，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋然后用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物透過制備型hplc再次純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.002g,產(chǎn)率:1.5％):ms(esi,120ev):m/z＝356.1(m+h)+。例子99:6-[環(huán)丁基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸化合物99由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透過方案18描述的類似步驟合成；純度:97.43％。例子100:4-[苯基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物100由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中間體65)和碘苯透過方案27描述的類似步驟合成；純度:96.86％。例子101:4-[吡啶-2-基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸化合物101由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中間體65)和2-溴嘧啶透過方案27描述的類似步驟合成；純度:97.95％。例子102:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)胺基]苯甲酸化合物102由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體-9)和碘苯透過方案27描述的類似步驟合成；純度:99.04％。例子103:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)(吡啶-2-基)胺基]苯甲酸化合物103由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體-9)和2-溴嘧啶透過方案27的類似步驟合成；純度:91.19％。例子104:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)(吡啶-2-基甲基)胺基]苯甲酸化合物104由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體-9)和2-(溴甲基)嘧啶透過方案27描述的類似步驟合成；純度:99.23％。方案46例子105:{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸化合物105由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和(4-溴苯基)乙酸甲酯透過方案46描述的步驟合成；純度:98.65％。中間體100:(4-溴苯基)乙酸甲酯在dmf(10ml)中的(4-溴苯基)乙酸(1.5g,6.9mmol)溶液，在0℃加入碳酸鉀(1.92g,14mmol)和甲基碘(1.46g,10mmol)到圓底燒瓶中，反應(yīng)混合物保持在室溫下2小時，然后反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(1g,產(chǎn)率:63.69％)。中間體101:{4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯在附有螺旋蓋的100ml壓力管裝入在甲苯(5ml)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.23g,1mmol)，加入(4-溴苯基)乙酸甲酯(0.42g,2mmol)，在攪拌溶劑中加入cs2co3(0.97g,3mmol)和xantphos(0.03g,0.05mmol)，上述溶液用氮氣脫氣10分鐘，然后在反應(yīng)混合物中加入pd2(dba)3(0.02g,0.02mmol)，反應(yīng)混合物加熱到100℃16小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.2g,產(chǎn)率:55.86％)。中間體102:{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯在dmf(5ml)中的{4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯(0.2g,0.55mmol)攪拌溶液，在0℃加入碳酸銫(0.53g,1.65mmol)和環(huán)丙基甲基溴(0.11g,0.82mmol)到圓底燒瓶，反應(yīng)混合物加熱到100℃2小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和鹽水溶液清洗，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物透過柱層析法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(0.018g,產(chǎn)率:78.26％)?；衔?05:{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸在附有磁力攪拌器的25ml圓底燒瓶裝入甲醇(0.5ml)和thf(0.5ml)，于0℃，在攪拌溶劑中加入{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯(0.018g,0.04mmol)和naoh溶液(0.005g,0.13mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮完全，粗產(chǎn)物用乙醚清洗，用水稀釋并用1.5nhcl中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到的固體用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.01g,產(chǎn)率:58.82％):ms(esi,120ev):m/z＝398.2(m+h)+。例子106:3-{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}丙酸化合物106由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和3-(4-溴苯基)丙酸甲酯透過方案46描述的步驟合成；純度:90.67％。例子107:((2e)-3-{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}丙-2-烯酸化合物3由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和(2e)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯酸甲酯透過方案46描述的步驟合成；純度:95.98％。例子108:2-{4-[(環(huán)丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}環(huán)丙烷羧酸化合物108由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺和2-(4-碘苯基)環(huán)丙烷羧酸甲酯透過方案46描述的步驟合成；純度:97.59％。在表1列出的化合物，依照上述的步驟或其變化進(jìn)行合成。表1生物活性本發(fā)明化合物作為rxr的促效劑，并增加若干器官如肝臟、骨骼肌和脂肪組織如下測試的基因表現(xiàn)：肝(hepg2細(xì)胞)基因表現(xiàn)數(shù)據(jù):hepg2細(xì)胞(來源atcc-貓no:hb-8065)在mem培養(yǎng)基(6.9mm葡萄糖)接種含有10％fbs(胎牛血清)，培養(yǎng)36小時，培養(yǎng)36小時后，細(xì)胞在新鮮mem培養(yǎng)基(6.9mm葡萄糖和10％fbs-胎牛血清)中用1μm候選rxr促效劑處理，經(jīng)過24小時處理后，將上清液丟棄，加入3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)到細(xì)胞，用3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)從hepg2細(xì)胞萃取總rna，接著用氯仿萃取并用異丙醇沉淀，cdna透過反轉(zhuǎn)錄(abi,fostercity,ca,usa)合成，基因表現(xiàn)的水平是使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的引物序列測量acox1、apoa1、apoc3、thrsp、sult2a1、srebp-1c、cyp3a4，cdna透過使用sybrgreenpcrmastermix(eurogenetic,belgium)增強(qiáng)。肌肉(c2c12細(xì)胞)基因表現(xiàn)數(shù)據(jù):c2c12細(xì)胞(肌母細(xì)胞-來源atcc-貓no:crl-1772)在dmem培養(yǎng)基(25mm葡萄糖)接種含有10％fbs并培養(yǎng)(day0)24小時后得到介質(zhì)變化(第1天)，在介質(zhì)變化后，細(xì)胞改用分化培養(yǎng)基處理(25mm葡萄糖和2％fbs)(第3到7天)，分化細(xì)胞(肌纖維)用1μm候選rxra促效劑處理，經(jīng)過24小時的處理后，將上清液丟棄，并加入3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)到細(xì)胞中，用3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)從c2c12細(xì)胞中萃取總rna，接著用氯仿萃取并用異丙醇沉淀，cdna透過反轉(zhuǎn)錄(abi,fostercity,ca,usa)合成，基因表現(xiàn)的水平是使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的引物序列測量cpt1、ucp3、abca1、srebp-1c、pdk4，cdna透過sybrgreenpcrmastermix(eurogenetic,belgium)增強(qiáng)。脂肪(3t3l1細(xì)胞)基因表現(xiàn)數(shù)據(jù):3t3l1細(xì)胞(脂肪前細(xì)胞，來源atcc-貓no:cl-173)在dmem培養(yǎng)基(25mm葡萄糖)接種含有10％bcs并培養(yǎng)(day0)，經(jīng)過24小時后得到介質(zhì)變化(第1天)，介質(zhì)變化后48小時，將細(xì)胞用rxra促效劑隨著分化培養(yǎng)基(25mm葡萄糖，10％fbs,500μmibmx,1μm塞米松和100nm胰島素)處理(第3到5天)，直到終止細(xì)胞(脂肪細(xì)胞)保持在維持培養(yǎng)基(25mm葡萄糖，10％fbs，100nm胰島素)，將上清液丟棄，加入3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)到細(xì)胞中，用3-試劑(sigma,st.louis,mo,usa)從細(xì)胞中萃取總rna，接著透過氯仿萃取并用異丙醇沉淀，cdna透過反轉(zhuǎn)錄(abi,fostercity,ca,usa)合成，基因表現(xiàn)的水平使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的引物序列測量fabp4、scd1、pck1、ucp1、abca1、cpt1b、pparg、srebp-1c，thecdna用sybrgreenpcrmastermix(eurogenetic,belgium)增強(qiáng)。生物活性轉(zhuǎn)錄活性測定，用于評估活性hek-293細(xì)胞(atcc)在轉(zhuǎn)染前一天接種(seed)，以評估rxr亞型的ec50活性，2μg的hrxrα,β,orγ(origene,usa)表現(xiàn)質(zhì)體，1μg的rare-luc載體(表現(xiàn)熒光的質(zhì)體)，以及25ng的renilla熒光素酶質(zhì)體(qiagen,usa)將一并使用脂質(zhì)體試劑轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染的24小時，細(xì)胞用不同濃度的rxr促效劑(100nm,300nmand1um)處理24小時，接著使用雙熒光素酶報告基因檢測系統(tǒng)(promega)進(jìn)行熒光素酶活性估計，熒光素酶的活性標(biāo)準(zhǔn)化為海腎熒光素酶，rxr化合物的活性相對于以知的rxr促效劑lg268進(jìn)行表現(xiàn)。結(jié)果如下:表2.化合物的活性測試在1μm的活性<0.7*>0.7且<0.8**>0.8且<0.9***>0.9到<1****>1*****表3化合物的活性測試在300nm的活性<0.3*>0.3且<0.4**>0.4且<0.5***>0.5到<0.6****>0.6*****阿茲海默癥的體外測試數(shù)據(jù)幾個體外試驗使用化合物40進(jìn)行，研究其對n2a細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的影響，采用幾個測量以支持其在阿茲海默癥治療上的使用。阿茲海默癥(ad)是一種慢性、漸進(jìn)的神經(jīng)變性病癥，一系列的抗類淀粉蛋白和神經(jīng)保護(hù)治療方法展開研究，以β類淀粉(aβ)蛋白質(zhì)假說在疾病的發(fā)作和進(jìn)展扮演重要的角色，以及續(xù)發(fā)性結(jié)果包括tau蛋白磷酸化和神經(jīng)纖維糾結(jié)的形成、氧化和發(fā)炎對疾病進(jìn)程的影響，用試劑介入這些過程，以降低類淀粉蛋白的產(chǎn)生，限制聚集或增加移除將停止一連串包括ad發(fā)病的事件，減少tau蛋白磷酸化，限制氧化和興奮毒性，并控制發(fā)炎可能是有益疾病緩和的策略。.為了研究化合物40在阿茲海默癥的影響，培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元細(xì)胞(n2acells)單獨用320um膽固醇或與試驗分子治療24小時，除去膽固醇，治療持續(xù)24小時，細(xì)胞中的膽固醇含量透過生物化學(xué)方法，標(biāo)準(zhǔn)化為總蛋白測定，為了基因表現(xiàn)研究，細(xì)胞單獨用320um膽固醇或與試驗分子治療48小時，制成rna，之后轉(zhuǎn)化為cdna并測量基因表現(xiàn)，可以看到化合物40減少膽固醇的聚集(fig1a)，降低氧化壓力(roslevels)(fig1b)，降低細(xì)胞凋亡(凋亡蛋白酶的活性)(fig1c)，并增加膽固醇流出(abca1和abcg1表現(xiàn))(fig1d)這些細(xì)胞事件導(dǎo)致減少班塊形成并提高神經(jīng)元細(xì)胞的健康。此外，培養(yǎng)的星狀膠質(zhì)細(xì)胞，用佛波醇-12-肉荳蔻酸酯-13乙酸酯(pma)和脂多醣(lps)單獨或與試驗分子處理48小時來測量ros水平。為了評估對發(fā)炎標(biāo)記物的影響，星狀膠質(zhì)細(xì)胞用pma和試驗分子處理48小時，從星狀膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)據(jù)揭露化合物-40降低氧化壓力(ros水平)(fig2a)和發(fā)炎(il6分泌及表現(xiàn)，il1b、cox2和mcp1的表現(xiàn))(fig2b,c,d,eandf)的潛力。因為化合物-40具有降低發(fā)炎的潛力，我們預(yù)期其在神經(jīng)元的髓鞘再生具有顯著的影響，因此其可以被用于多發(fā)性硬化。rxr促效劑對胰腺癌細(xì)胞株的影響癌癥的特點是細(xì)胞生長失控，任何可以降低細(xì)胞生長的試劑將具有高治療潛力，因此評估rxr促效劑化合物-40對miapaca-2細(xì)胞生長的影響，miapaca-2細(xì)胞(atcc)接種在6孔板中(每個孔20,000個細(xì)胞)，在dmem中含有25mm的葡萄糖，10％fbs、在提到的不同濃度的化合物-40存在或不存在，細(xì)胞在第2、4和6天進(jìn)行收獲，測定細(xì)胞數(shù)。miapaca-2細(xì)胞在或不在不同濃度的化合物-40下生長(0.0,0.1,0.3,1.0,3.0and10.0um)，且在不同時間點透過細(xì)胞計數(shù)測量細(xì)胞生長(第2、4和6天)未處理的miapaca-2細(xì)胞在細(xì)胞生長表現(xiàn)指數(shù)成長的速率，其透過化合物-40的處理降低，即使是0.1um化合物-40都在細(xì)胞生長表現(xiàn)顯著的降低，透過增加化合物-40的濃度會進(jìn)一步降低(fig.3a)?；衔?40在細(xì)胞增殖的影響進(jìn)一步透過brdu摻入法則評估，miapaca-2細(xì)胞在存在或不存在化合物-40(3um)下生長4天，在與載體對照或與化合物-40(3um)處理后，將細(xì)胞暴露于brdu，brdu的摻入使用市售的試劑盒(roche)，依照生產(chǎn)商的方案進(jìn)行測量，brdu摻入透過化合物-40的處理顯著地降低，表示其降低細(xì)胞生長的藥效(fig.3b)，rxra的過表現(xiàn)也降低brdu摻入，暗示rxr路徑在降低癌細(xì)胞生長具有關(guān)鍵作用?；衔?40處理進(jìn)一步降低過表現(xiàn)miapaca-2胰腺癌細(xì)胞株的brdu摻入，因此數(shù)據(jù)表示化合物-40介導(dǎo)路徑降低胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞生長。在評估化合物40在ros水平的影響，細(xì)胞暴露在ros指示劑探針(dcfh-da)1小時，ros誘導(dǎo)增加dcf熒光，估計在485nm激發(fā)，并在528nm發(fā)射，ros水平標(biāo)準(zhǔn)化到細(xì)胞dna水平，其透過使用在360nm激發(fā)，并在460nm發(fā)射的雙-苯甲胺酰胺熒光測量。ros水平用對照組的％數(shù)表示?；衔?40治療4天使miapaca-2的壓力水平顯著地增強(qiáng)，如透過增加活性氧(ros)的水平(fig.4a)。rxra的過表現(xiàn)更增強(qiáng)ros的水平。因此化合物-40介導(dǎo)的rxr訊號路徑增加胰腺癌細(xì)胞的ros水平。為了要評估這種增加的壓力是否會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，對凋亡蛋白酶-3活性和細(xì)胞死亡進(jìn)行測量，凋亡蛋白酶-3的活性用其裂解其底物(ac-devd-r110)測量，增加的凋亡蛋白酶-3的活性將導(dǎo)致熒光r110的較高釋放，其被測量在485nm激發(fā)并在530nm發(fā)射。凋亡蛋白酶-3的活性(如r110奈米摩爾的釋放)標(biāo)準(zhǔn)化為總細(xì)胞蛋白質(zhì)。凋亡蛋白酶活性，在細(xì)胞凋亡最終階段的測量，透過化合物-40的治療顯著地增加，并透過rxra過表現(xiàn)進(jìn)一步增強(qiáng)(fig.4b)。類似地，細(xì)胞死亡的增加，如透過dna片段的增加測量，也在關(guān)于化合物-40治療miapaca-2細(xì)胞株中觀察到，且rxra過表現(xiàn)進(jìn)一步增加細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡透過增加的dna片段，依每個生產(chǎn)商的方案(roche)進(jìn)行測量，并標(biāo)準(zhǔn)化為總細(xì)胞dna。數(shù)據(jù)表示為對照組的％，然而，單獨的rxra過表現(xiàn)，無化合物-40并沒有導(dǎo)致細(xì)胞死亡的結(jié)果(fig.4c)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表示rxr促效劑化合物-40增加miapaca-2胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。rxr促效劑對乳腺癌細(xì)胞株的影響在化合物-40(3um)的存在下培養(yǎng)mcf7乳腺癌細(xì)胞株會降低細(xì)胞生長(fig.5a).?；衔?40的這種影響會長期維持，如從15代細(xì)胞獲得的數(shù)據(jù)所揭示的。此外，brdu摻入在mcf7細(xì)胞用化合物-40(fig.5b)處理也顯著地減少。細(xì)胞增殖的減少伴隨著細(xì)胞壓力的顯著增加，如透過ros水平增加所測量的(fig.5c)。最后，增加細(xì)胞凋亡的水平，如透過增加dna片段來測量，透過將其與化合物-40培養(yǎng)(fig.5d)也在mcf7細(xì)胞增加?？傊?，數(shù)據(jù)顯示化合物-40具有降低乳腺癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的潛力。rxr促效劑對白血病細(xì)胞株的影響前骨隨性白血病的進(jìn)展可以透過其分化破壞。因此，導(dǎo)致分化的藥物可以具有治療價值。為了推測化合物-40的分化能力，使用hl-60前骨隨性白血病細(xì)胞株為疾病的體外模型，培養(yǎng)hl-60細(xì)胞72小時，作為對照組或在提及的治療下，72小時后，將細(xì)胞暴露在包含佛波醇肉荳蔻乙酸酯(pma)的氮藍(lán)四唑(nbt)溶液，在37℃，1小時，分化的細(xì)胞增加氧化爆發(fā)潛力而還原了nbt。在540nm吸收下測量nbt的還原水平，透過化合物-40顯著增加hl-60細(xì)胞的分化(fig.6).。同樣地，全反式維生素a酸(atra)，一種已知的分化劑正被用于治療，也誘導(dǎo)hl-60細(xì)胞的分化，有趣的是，化合物-40治療顯示與atra在分化上有加成效果，總之化合物-40可以導(dǎo)致前骨隨性白血病細(xì)胞株的分化并與atra.有加成效果。活體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)i.評估rxr促效劑在dio老鼠的影響選擇六周齡的c57bl/6j雄鼠，使其適應(yīng)一周，動物分配在飲食(10％kcal來自脂肪)或高脂肪飲食(hfd)(d12492；60％kcal來自脂肪)，researchdiets,inc.,newjersey,usa。動物飼養(yǎng)在聚丙烯的籠子里，并維持在23±1℃在60±10％濕度，和12小時明暗周期，充分供應(yīng)飼料和飲水(隨意)。在11周的飲食干預(yù)后，hfd飼養(yǎng)的動物被分配到基于體重的特定治療組，血糖的曲線下面積，空腹和進(jìn)食血糖以及空腹三酸甘油脂。無脂肪對照組老鼠(n＝10)用正常飲食喂食，而治療組(n＝10)和hfd對照組(n＝10)在實驗期間以高脂肪飲食，治療組接受劑量5-20mg/kgb.wt的化合物-40，每天一次，口服以1％mc(甲基纖維素)懸浮液為溶媒，無脂肪對照組和hfd對照組動物用載體給藥。記錄每周體重和每日喂食消耗量，從尾靜脈采血，使用co-aguchecktg測試條進(jìn)行葡萄糖和三酸甘油脂的估計。ogtt在空腹6小時的小鼠以2g/kg進(jìn)行，口服葡萄糖挑戰(zhàn)在治療9周后，可以觀察到化合物-40顯著地降低高胰島素血癥并改善對葡萄糖的處理(fig7)，也可看到化合物-40增進(jìn)homa-ir，表示整個身體對胰島素敏感度的改善。(fig8)。生熱的測量：體溫在療程期間結(jié)束用直腸探針評估，在冷暴露實驗，將小鼠個別圈養(yǎng)，并移轉(zhuǎn)到周圍溫度4℃的冷環(huán)境，在75分鐘內(nèi)每15分鐘測量溫度一次之后升至室溫，然后接下來20分鐘以10分鐘為間隔測量直腸溫度，在10周的治療后，從眼眶采集血液，進(jìn)行生物化學(xué)測量。然后動物進(jìn)行安樂死并解剖，立即切除肝臟，秤重并估算肝臟三酸甘油脂(tg)。分離不同的脂肪庫并秤重，可以觀察到化合物-40顯著地降低體重，來自降低不同的脂肪庫重量(fig12)。此外，其也顯著地增強(qiáng)腹股溝白色脂肪組織的非顫抖性生熱和ucp1表現(xiàn)水平，顯示wat的棕化(fig13)。將動物在禁食甘油、游離脂肪酸、膽固醇和低密度脂蛋白(ldl)水平的終端測量后殺死，可以觀察到化合物-40的治療顯著地降低空腹tg，沒有增加異位脂肪的堆積(fig9)。此外，也觀察到化合物-40顯著地降低喂食的膽固醇水平(fig10).此外，后處理觀察到在循環(huán)的游離脂肪酸和膽固醇水平顯著地降低。(fig11)。運(yùn)動耐力測試或跑步機(jī)測試(tmt)：運(yùn)動耐力測試是在跑步機(jī)完成，以低度到中度強(qiáng)度，最大運(yùn)行速度5-20cm/sec，及0.2ma的沖擊和輕度的傾斜，動物進(jìn)行tmt直到耗盡，并對不同組中的所有老鼠測量不同的觀測，如行進(jìn)距離(cm)、在沖擊區(qū)花費的時間(sec)、沖擊次數(shù)、總時間(min)?；衔?40和運(yùn)動對dio鼠的代謝加成效應(yīng)選擇六周齡的雄性c57bl/6j鼠，使其適應(yīng)一周，將動物分配在飲食(10％kcal來自脂肪)或高脂肪飲食(hfd)(d12492；60％kcal來自脂肪)，researchdiets,inc.,newjersey,usa。11周的飲食干預(yù)后，將hfd喂食的動物分配到基于體重的特定治療組，血糖的曲線下面積，空腹和進(jìn)食血糖以及空腹三酸甘油脂。無脂肪對照組老鼠(n＝10)用正常飲食喂食，而治療組(n＝10)和hfd對照組(n＝10)，有和沒有運(yùn)動訓(xùn)練，在實驗期間以高脂肪飲食，治療組接受化合物-40，有或沒有運(yùn)動訓(xùn)練，以10mg/kgb.wt劑量，每天一次，口服以1％mc(甲基纖維素)懸浮液為溶媒，無脂肪對照和hfd對照動物用載體給藥，運(yùn)動訓(xùn)練在跑步機(jī)完成，以低度到中度強(qiáng)度，5-20cm/sec為最大運(yùn)行速度，及0.2ma沖擊和輕度傾斜。動物每星期5天在這個程序適應(yīng)，不同的觀測，如行進(jìn)距離(cm)、在沖擊區(qū)花費的時間(sec)、沖擊次數(shù)、總時間(min)將對不同組的所有老鼠進(jìn)行測量。記錄每周的體重和每天喂食消耗量，從尾靜脈采集血液估計葡萄糖和三酸甘油脂，ogtt在空腹6小時的老鼠進(jìn)行，2g/kg，口服葡萄糖挑戰(zhàn)在治療的第4和8周后，然后動物進(jìn)行安樂死并解剖，立即切除肝臟，秤重并估算肝臟三酸甘油脂(tg)。分離不同的脂肪庫并秤重。在用化合物-40的治療，可以看出其顯著地提高肌肉耐力(fig14).此外，在治療組也觀察到在空腹血糖和ogtt水平的顯著改善(fig29)。而且也觀察到在治療組的體重和空腹tg水平(fig30)改善。ii.rxr促效劑在ob/ob鼠效果的評估雄性ob/ob和瘦鼠從harlon實驗室采購，適應(yīng)一周，以標(biāo)準(zhǔn)實驗室飲食喂食，無脂肪對照和ob/ob鼠在研究開始為16周齡，并透過體重隨機(jī)分配到載體或藥物(化合物40,3,10和30mg/kg,bid,口服)治療組，在口服葡萄糖耐受試驗中喂食葡萄糖和血糖auc，治療持續(xù)4周，每周監(jiān)控喂食葡萄糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)，在治療的第4周，將動物在空腹甘油、游離脂肪酸、膽固醇、低密度脂蛋白水平的終端測量后殺死，根據(jù)觀察，治療的動物都表現(xiàn)高血糖膳食的早期發(fā)病和持續(xù)的控制(fig15)。此外，也認(rèn)為以化合物40治療，透過降低ldl-c顯著地降低主要的總膽固醇(fig16)。iii.rxr促效劑在db/db鼠的影響評估雄性db/db和瘦鼠從jackson實驗室，us實驗室采購，適應(yīng)一周，以標(biāo)準(zhǔn)實驗室飲食喂食，無脂肪對照和db/db鼠在研究開始時為8周齡，并透過體重隨機(jī)分配到載體或藥物(化合物-40,2.5,5,10和15mg/kg，bid，口服)治療組，在口服葡萄糖耐受試驗中喂食葡萄糖和血糖auc，治療持續(xù)8周，每周監(jiān)控體重、空腹和喂食葡萄糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)，在治療第8周結(jié)束后，血糖跟隨著胰島素hba1c水平在不同的時間間隔。從剪尾法采集的血液樣品在治療期第7周結(jié)束后，透過糖化血紅蛋白/尿微量白蛋白分析儀(siemens)測量hba1c水平。24小時血糖評估：喂食狀態(tài)的血糖樣品透過剪尾法采集，并每隔2小時間隔測量血糖水平直到8小時，然后接著4小時的間隔在治療第7周結(jié)束。根據(jù)觀察，用化合物-40治療顯著地降低餐后血糖水平(fig17)。治療也在用餐階段顯著地降低血糖波動(fig18)。也觀察到用化合物-40治療使hba1c水平的陡峭和劑量依賴性降低(fig19)。iv.rxr促效劑對雄性zdf大鼠的影響評估來自charlesriver的五周齡雄性zdf大鼠和年齡匹配的對照組大鼠置于溫度22±3℃，相對濕度50-70％，以人造日光燈管進(jìn)行12小時光照和12小時黑暗周期，動物置于第3組，于標(biāo)準(zhǔn)聚丙烯籠，有不銹鋼頂部格柵，有容器裝有丸狀食物和飲水，動物用標(biāo)準(zhǔn)飼料(provomi)喂食，bisleri，任意提供市售礦物飲用水。無脂肪對照組和雄性xdf大鼠依體重、喂食血糖和血糖隨機(jī)分配到載體或藥物(化合物40,10mg/kg，bid，口服)治療組，治療持續(xù)8周，每周監(jiān)控體重、空腹和喂食血糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)(tailsnip)。在第8周治療結(jié)束，血糖和胰島素hba1c水平接續(xù)在不同的時間間隔。血液樣品采集自剪尾法，透過糖化血紅蛋白/尿微量白蛋白分析儀(siemens)測量hba1c水平，觀察到用化合物-40治療顯著地增加sdh活性，顯示增進(jìn)葡萄糖在肌肉的氧化，此外，治療同時表現(xiàn)在餐后高血糖的早期發(fā)病和持續(xù)控制，也顯示對空腹血糖的顯著控制(fig20)。此外，治療顯著地降低高胰島素血癥并改善血糖利用(fig21)。治療也顯示非常顯著地改善hba1c水平(fig22)。在治療中測量空腹tg，之后觀察到化合物-40不會導(dǎo)致高三酸甘油脂癥，此外其顯著地降低空腹tg水平(fig23)。另外，也觀察到化合物-40也有助降低crp水平，顯示潛在的心血管益處(fig24).也注意到在心臟功能大幅改善(fig25)并改進(jìn)心血管風(fēng)險的生物標(biāo)記物水平(fig26)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測量：神經(jīng)傳導(dǎo)速度透過使用電刺激器連接至adpowerlab8/30,ad儀器。簡單說，動物進(jìn)行麻醉，并從bioamp連接三個不同的電極(+ve,-ve和中性)到動物上，+ve電極置于上后爪第四手指的前側(cè)，-ve電極置于略高于+ve電極10mm處，而中性電極置于腹部區(qū)。電壓為5mv以0.001sec脈沖寬度提供在兩個不同的區(qū)域，在坐骨神經(jīng)距離1公分處，神經(jīng)傳導(dǎo)使用lab圖表軟件以視圖面板范圍記錄，在兩個不同點的延遲透過鼠標(biāo)光標(biāo)在峰值的開始進(jìn)行測量，神經(jīng)傳導(dǎo)速度用下列公式測量ncv(m/s)＝b點延遲(ms)-a點延遲(ms)a和b之間的距離(mm).記錄治療組在ncv顯著地改善(fig27)。透過使用millarmpvs系統(tǒng)測量hemodynamic參數(shù)：在22周的治療期間結(jié)束后，動物使用millarmpvs系統(tǒng)進(jìn)行血液動力學(xué)測量，簡要地動物用氨基甲酸乙脂麻醉，并在熱板上完成所有的外科手術(shù)，頸靜脈和頸動脈插管，頸靜脈用生理食鹽水標(biāo)定，大鼠millar導(dǎo)管導(dǎo)入左心室通過頸動脈，被用來紀(jì)錄壓力容積環(huán)。血液從尾靜脈穿刺取出，透過針刺入預(yù)填充edta管中，混合并立即置于冰上，使用冷離心機(jī)，在10000rpm離心10分鐘，分離的血漿做為估計anp、bnp，osteprotegerin使用uscn試劑盒、血清尿素和bun使用robonik試劑盒。在患病動物用化合物-40治療(fig28)觀察到在bun和血清肌酐水平的大幅下降。v.rxr促效劑在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠影響評估14周齡的雄性wistar大鼠置于控制溫度22±3℃，相對濕度50-70％，以人工熒光管12小時亮，12小時暗為周期，讓動物適應(yīng)7天，在第8天動物基于其體重隨機(jī)并分配在九個動物/組中。動物分配的不同的組為g1:載體對照組、g2:異丙腎上腺素對照組(5mg/kg，s.c.一周兩次)和g3:異丙腎上腺素(5mg/kg,s.c.一周兩次)+化合物40(10mg/kg,p.o.,q.d.)。在第3組與化合物-40(10mpk)的治療先于異丙腎上腺素一周給藥，且兩個治療都持續(xù)11周，整個研究過程監(jiān)控動物每天喂食消耗和每周重量。在治療期間結(jié)束(11周)，來自各組的五個動物透過miller導(dǎo)管使用mpvsultra控制街口連接到adpowerlab，ad儀器評估心血管血流動力學(xué)。測量的不同參數(shù)為心律、心搏作功、心搏出量、左心室收縮壓、左心室舒張壓、左心室舒張末期容量。在血流動力學(xué)估計后立即從所有動物收集終端血液接著收集心臟，所有分離的血清樣品用來估計數(shù)個心機(jī)標(biāo)記物，如anp、bnp、crp、ldh、ckn、ckmb和sgot.收集的心臟檢查病理變化和基因表現(xiàn)研究，所有的數(shù)值輸出表示為平均值±sem，單因子變異數(shù)分析接著使用graphpadprism軟件進(jìn)行dunnets檢定。在試驗組觀察到心臟重量顯著減少(fig31)。觀察到在心室壁和隔膜厚度的顯著減少讓化合物-40在治療心室肥大和心臟衰竭為有潛力的路線(fig32)。治療組顯示在心搏作功(sw)和心搏出量(sv)(fig33)有顯著地改善，改善心輸出量、心律和射出比率(fig34)，改善心室再填充(fig35)和(fig36)從而顯示化合物-40可以在改善心血管功能扮演重要的角色。vi.rxr促效劑在高膽固醇飲食誘導(dǎo)在倉鼠的高脂血癥影響評估八到十周齡的雄性syrian倉鼠置于有無菌稻谷作為鋪墊材料的聚丙烯籠，動物保持在22±3℃，相對濕度50–70％，15–18空氣循環(huán)改變及12小時明暗周期，提供harlanlaboratories供給的動物嚙齒動物飼料(隨意)給對照組動物，而治療組用高膽固醇飲食，在內(nèi)部準(zhǔn)備混合11.5％椰子油、11.5％玉米油、0.5％膽固醇和0.25％脫氧膽酸在食物飲食中，提供bisleri水(隨意)。動物隨機(jī)根據(jù)體重并分為對照組和治療組。治療組給予化合物-40，劑量為10mg/kgb.wt，為期8-12周，估計每天的食物消耗量、每周體重、總膽固醇和三酸甘油脂水平，治療的動物在總膽固醇、非-hdl膽固醇和ldl-c顯著地減少(fig37)。當(dāng)前第1頁12