本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧拉帕尼的制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉帕尼(olaparib)，化學(xué)名稱為4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2h-酞嗪-1-酮，由astrazeneca(收購(gòu)kudos獲得)開(kāi)發(fā)，受讓自u(píng)niversityofnewcastleupontyne(紐卡斯?fàn)?，是首創(chuàng)的多(adp)-核糖聚合酶(parp)抑制劑，用于治療brca基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌患者。2014年12月19日獲fda批準(zhǔn)，商品名：lynparza，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：
目前專利cn102627611a報(bào)道合成奧拉帕尼的制備方法為：
(1)經(jīng)過(guò)干燥的c在工業(yè)用含甲醇的酒精和濃鹽酸的溶液中反應(yīng)30min，反應(yīng)完全后蒸除溶劑，水相用二氯甲烷萃取，隨后氨水調(diào)ph>8。所得漿體加水稀釋。用二氯甲烷萃取四次，水洗兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，粗產(chǎn)品在二氯甲烷中形成漿體，倒入叔甲醚中，抽濾，干燥得到b，收率為58.5％，純度為94.12％。
(2)將化合物b溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和環(huán)丙甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)后，反應(yīng)混合物用水、5％檸檬酸溶液、5％碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，接著采用硅藻土過(guò)濾，乙醇替換二氯甲烷等操作分離包含產(chǎn)物的二氯甲烷層，得到奧拉帕尼粗品， 再經(jīng)過(guò)水處理步驟，最終得到奧拉帕尼(式a化合物)，純度為99.49％，收率為83.34％(90％*92.6％)。
該專利申請(qǐng)的制備方法存在下述問(wèn)題：(1)整體收率才不到50％(58.5％*83.34％＝48.75％)，生產(chǎn)成本高；(2)該方法后處理方法繁瑣復(fù)雜，不適合進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)，且增加了生產(chǎn)成本；(3)中間體b的純度太低(94.12％)，利用其進(jìn)行下一步反應(yīng)制備奧拉帕尼時(shí)，生成的雜質(zhì)較多，導(dǎo)致奧拉帕尼純化困難。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種制備奧拉帕尼的制備方法，該制備方法收率高、可控性強(qiáng)、成本低、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，更加適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明人提供的一種如式(a)所示的奧拉帕尼的方法，
所述方法包括下述步驟：
a)式(c)化合物在有機(jī)溶劑a和酸存在下，發(fā)生酸解反應(yīng)，脫去氨基保護(hù)基，生成式(b)化合物，
b)式(b)化合物在有機(jī)溶劑b和堿的存在下，與環(huán)丙甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，生成式(a)所示的奧拉帕尼；
其中，步驟a)中所述酸解反應(yīng)結(jié)束后，后處理包含萃取步驟，所述萃取步驟為加入水，過(guò)濾，取濾液，再加入萃取溶劑進(jìn)行萃取，所述萃取溶劑選自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯，優(yōu)選正己烷或乙酸丁酯，進(jìn)一步優(yōu)選乙酸丁酯；
進(jìn)一步地，所述水和萃取溶劑的體積比為1:1～2，優(yōu)選1:1～1.5；
進(jìn)一步地，步驟a)中所述有機(jī)溶劑a和酸選自乙醇(或工業(yè)用含甲醇的酒精)和濃鹽酸，或二氯甲烷和三氟乙酸，由于乙醇(或工業(yè)用含甲醇的酒精)和濃鹽酸，反應(yīng)劇烈不易控制，故優(yōu)選有機(jī)溶劑a為二氯甲烷，酸為三氟乙酸。
進(jìn)一步地，所述三氟醋酸的用量為能起到催化作用的高于式c化合物的摩爾數(shù)的任一用量，如，式c化合物與三氟乙酸用量的摩爾比可為1:5～14，優(yōu)選1:9～14，進(jìn)一步優(yōu)選1:10～12。
進(jìn)一步地，所述步驟a)中進(jìn)行萃取步驟后，水相用氨水調(diào)節(jié)ph值大于8，優(yōu)選ph為8～10，過(guò)濾，取濾餅，干燥，得中間體(b)。
進(jìn)一步地，所述步驟a)中酸解反應(yīng)結(jié)束后，萃取步驟之前包含將有機(jī)溶劑a和三氟乙酸進(jìn)行蒸除的步驟。
進(jìn)一步地，所述步驟b)中所述有機(jī)溶劑b選自二氯甲烷、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺，所述堿選自有機(jī)堿，優(yōu)選有機(jī)胺。
進(jìn)一步地，所述有機(jī)胺選自三乙胺或二異丙基乙胺。
進(jìn)一步地，所述步驟b)中?；磻?yīng)結(jié)束后，若步驟a)中萃取溶劑選用的是乙酸丁酯，則此步反應(yīng)混合物用水洗滌，即可得到高純度的奧拉帕尼，若步驟a)中萃取溶劑用的是正己烷，則在反應(yīng)混合物中加入水洗滌后，則需進(jìn)一步用乙醇和水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，奧拉帕尼的純度即可達(dá)到99.5％以上。
所述式c化合物，可采用專利申請(qǐng)cn102627611a說(shuō)明書(shū)實(shí)施例1步驟(a)中的制備方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明人還提供了一種如式(b)的奧拉帕尼中間體的制備方法，包含如下步驟：式(c)化合物在有機(jī)溶劑a和酸存在下，發(fā)生酸解反應(yīng)，脫去氨基保護(hù)基，生成式(b)化合物，
其特征在于，所述酸解反應(yīng)結(jié)束后，包含萃取步驟，所述萃取步驟為加入水，過(guò)濾，取濾液，再加入萃取溶劑進(jìn)行萃取，所述萃取溶劑選自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯。
另外，需要說(shuō)明的是：(1)上述步驟a)中萃取步驟“加入水，過(guò)濾，取濾液，再加入萃取溶劑進(jìn)行萃取”中的“過(guò)濾”步驟至關(guān)重要，若直接加水和萃取溶劑進(jìn)行萃取，且萃取溶劑采用正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯時(shí)，易乳化，不易分層，且會(huì)影響中間體(b)的純度；(2)本發(fā)明人在研究過(guò)程中，重復(fù)了專利申請(qǐng)cn102627611a中制備方法，對(duì)中間體(b)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)得其中的雜質(zhì)主要為1個(gè)約為5.7％的雜質(zhì)a′，其結(jié)構(gòu)式如下：
以下闡述本發(fā)明的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明奧拉帕尼的制備方法僅具有下列有益效果：
本發(fā)明提供的奧拉帕尼的制備方法，整體收率高，工藝簡(jiǎn)單，可控性強(qiáng)，生產(chǎn)成本低，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，且產(chǎn)品純度高，更加適合進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1奧拉帕尼的制備
步驟(1)中間體(b)的制備
將式c化合物(1.21kg,2.59mol)溶于二氯甲烷(2.4l)中，攪拌均勻，緩慢加 入三氟醋酸(3.25kg,28.5mol，即式c化合物與三氟醋酸的摩爾比為1:11)，升至10℃～30℃攪拌反應(yīng)3h。蒸除二氯甲烷和三氟醋酸，向剩余物中先加入水(1.21l)，過(guò)濾，取濾液，再分4次加入正己烷(1.21l)進(jìn)行萃取，取水相，用氨水調(diào)ph至8～10后，攪拌1.5h，過(guò)濾，取濾餅，干燥，得奧拉帕尼中間體(b)0.78kg，收率為82％，純度為96.4％)。
步驟(2)奧拉帕尼的制備
將步驟(1)中所得奧拉帕尼中間體(b)(0.78kg,2.13mol)，三乙胺(0.89kg,6.39mol),投入二氯甲烷(5.0l)中，攪拌，控制溫度15℃以下滴加環(huán)丙基甲酰氯(0.35l,3.83mol)，滴畢，升至20-30℃攪拌反應(yīng)3h。
再加水適量，攪拌2h，抽濾，取濾餅，加乙醇和水的混合溶劑，保溫?cái)嚢枞芙?，析?h，過(guò)濾，用乙醇、水洗滌濾餅，干燥，得奧拉帕尼(0.75kg，收率為81％，純度為99.5％)。
分子式c24h23fn4o3分子量434.46質(zhì)譜：433.1[m-h]-
1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ：12.642(s,1h),8.296(d,1h),7.990(m,1h),7.904(m,1h),7.849(m,1h),7.472(m,1h),7.425(s,1h),7.265(d,1h),4.367(s,1h),3.492(m,1h),2.013(m,1h),0.753(m,1h).
對(duì)比例1奧拉帕尼中間體(b)的制備-萃取時(shí)去掉過(guò)濾步驟
僅將實(shí)施例1中萃取步驟中的過(guò)濾步驟去掉，即在蒸除二氯甲烷和三氟醋酸后，向剩余物中加入水(1.21l)，直接分次加入正己烷(1.21l)進(jìn)行萃取，其它不變，最終得奧拉帕尼中間體(b)(0.55kg，收率為64％，純度為95.8％，雜質(zhì)a′的量為4.0％)。
實(shí)施例2奧拉帕尼的制備
步驟(1)中間體(b)的制備
僅將實(shí)施例1步驟(1)中的萃取溶劑替換成乙酸丁酯，其它不變，得奧拉帕尼中間體(b)(0.77kg，收率為81％，純度為99.8％，雜質(zhì)a′的量為0.2％)。
步驟(2)奧拉帕尼的制備
將步驟(1)中所得奧拉帕尼中間體(b)(0.77kg,2.10mol)，三乙胺(0.88kg,6.32mol)，投入二氯甲烷(5.0l)中，攪拌，控制溫度15℃以下滴加環(huán)丙基甲酰氯(0.35l,3.83mol)，滴畢，升至20-30℃攪拌反應(yīng)3h。
再加水適量，攪拌2h，抽濾，得奧拉帕尼(0.79kg，收率為87％，純度為99.7％)。
對(duì)比例2其它萃取溶劑考察
僅將實(shí)施例1步驟(1)中的萃取溶劑替換成乙酸乙酯，其它不變，得奧拉帕尼中間體(b)(0.61kg，收率為60％，純度為96.6％，雜質(zhì)a′的量為3.3％)。
實(shí)施例3-6制備中間體(b)時(shí)三氟乙酸用量考察
參照實(shí)施例1的制備方法，對(duì)三氟乙酸的用量進(jìn)行考察，具體請(qǐng)見(jiàn)下表：