本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領域，具體涉及一種2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制備方法。

背景技術：

吡唑及其衍生物是一類重要的化合物，具有較強的生物活性，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領域，因此吡唑衍生物的合成受到了廣泛關注，尤其是在醫(yī)藥中間體之中被廣泛應用。cn103891743b中給出了一種含吡唑萘菌胺和吡唑醚菌酯的殺菌組合物，cn102702212b中給出了一種n-(2-取代?；?吡唑魚藤酚，cn102267986b中給出了一種吡唑雙酰胺類化合物及其合成方法與應用，這都是吡唑類衍生物應用的示例，但是本申請?zhí)峒暗?-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺鮮少有作為醫(yī)藥中間體的應用。由于該分子的特性，該方法不能推廣到其他類似結構的合成中。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要是提供一種2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺及其制備方法。該方法步驟清晰，浪費少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料，整體較為經(jīng)濟。

本發(fā)明的上述技術問題主要是通過下述技術方案得以解決的：

一種醫(yī)藥中間體2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺，其特征在于，具有如下所述結構：

一種所述的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

s1、在氮氣氣氛保護下，將90-120g的1-甲基吡唑加入到2l四氫呋喃中，攪拌溶解至均一狀態(tài)，然后冷卻到零下60～零下80攝氏度，再滴加2.5m濃度的正丁基鋰600ml，保溫在零下60攝氏度以下，在正丁基鋰滴加完畢后，再保溫0.4-0.7h，冷卻至零下65至零下80攝氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室溫過夜，整體冷卻至0攝氏度，后滴加300-500ml去離子水淬滅。優(yōu)選地，所述氮氣氣氛保護下，是將氮氣深入到液面下持續(xù)通入，所述冷卻和保溫均要在保證溫度穩(wěn)定15min中在進行下一步操作。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重復2-4次，分離出有機相，每次用500ml飽和食鹽水洗滌，重復洗2-4次，用50g-150g無水硫酸鈉干燥1-2h，抽濾，再進行減壓旋蒸，得s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；優(yōu)選地，所述分離出有機相要在液體穩(wěn)定3min以上再盡心，無水硫酸鈉使用之前過200目篩，所述減壓旋蒸的減壓幅度為0.05-0.15個大氣壓。

s3、將s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取130-170g加入到1100-1300ml的吡啶中，再加入10-14ml哌啶，140-150g丙二酸，然后升溫至70-90攝氏度，反應0.5-1.5h，再保持溫度回流3h，在經(jīng)過冷卻步驟，在減壓條件下將吡啶全部蒸發(fā)掉，加入200-400ml乙醇，析出固體，將析出的固體進行抽濾和烘干，得到s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常溫下為固體；優(yōu)選地，所述哌啶，丙二酸的加入過程中持續(xù)攪拌，所述保持溫度回流是保持在80攝氏度左右，所述減壓的減壓幅度為0.05-0.15個大氣壓，所述析出固體的過程要等待固體停止析出后10min再操作。

s4、取s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸30-36g加入到500-700ml甲醇中，然后加入20-30g的鈀碳，然后通入氫氣，進行加氫反應2-4小時，反應結束后，通過抽濾手段除去全部鈀碳，將甲醇全部蒸發(fā)去除，得到s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸；優(yōu)選地，所述通入氫氣是將氮氣深入到液面下持續(xù)通入，抽濾手段去除全部鈀碳，為了保證去除完全可重復進行1-2次，甲醇蒸發(fā)過程僅稍稍加熱，保證僅蒸發(fā)甲醇。

s5、將s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸15-25g溶于200-400ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加熱至60-80攝氏度，反應3-5h，再加入飽和亞硫酸鈉溶液40-60ml，再進行旋干蒸發(fā)得到油狀物，放置一夜成s5步驟產(chǎn)物固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸；優(yōu)選地，所述放置一夜時額外加裝含有干燥物質(zhì)的干燥器，以保證干燥效果。

s6、取65-75ml氯化亞砜，放入容器內(nèi)，降溫到0攝氏度，然后加入s5步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸20-25g，加完后保溫10-20min，后升溫至35-45攝氏度反應1.5-2.5h，蒸發(fā)全部氯化亞砜，加入150-250ml四氫呋喃，降溫至0攝氏度以下，滴入到有250-300ml濃氨水的四口瓶中，滴完攪拌10-20min，自然緩慢升至室溫，反應完全后，以旋干揮發(fā)形式蒸發(fā)掉所有氨水，用200ml甲醇溶出產(chǎn)物，再次旋干后，用100-200目硅膠純化，利用乙酸乙酯做為洗脫劑，得到s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺；優(yōu)選地，所述降溫至0攝氏度以下以在外包裹冰水混合物并持續(xù)加冰以保證溫度。

s7、取18-22gnaoh加入到150-200ml水中，然后降溫至0攝氏度，然后加入s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺10-15g，后滴入1.2eq溴素，然后攪拌5-10min，撤去冰浴，然后加熱至55-65℃，保持此溫度過夜，加熱過程中固體逐漸溶解，反應液冷卻，用300ml乙酸乙酯萃取，用適量無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。優(yōu)選地，保持此溫度過夜，指的是至少反應時間在10h以上。前述所有試劑均為化學純以上純度，或者均為優(yōu)級純。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：是以1-甲基吡唑為原料，反應形成1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；然后加入哌啶和吡啶得到固體3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸；進一步在甲醇溶液中加入鈀碳，通氫氣，得到3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸，再進一步，在溴素和飽和亞硫酸鈉溶液的作用下反應，經(jīng)旋干得到固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸，再依次經(jīng)氯化亞砜、四氫呋喃加入反應，以及甲醇溶出、硅膠純化、乙酸乙酯洗脫，得到3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺，最后加入naoh和溴素，在冰浴的環(huán)境下得到2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。本文巧妙地利用了鈀碳的作用，定向選擇性地將中間的雙鍵加氫，又通過定量naoh和溴素的方式去掉了羰基，氨基仍得以保留，體現(xiàn)了極強的發(fā)明構思和創(chuàng)造性，在現(xiàn)有技術中并無較為類似的公開信息可供借鑒，本發(fā)明方案具有獨創(chuàng)性。該方法具有步驟清晰，浪費少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料且易于操作的優(yōu)點。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的hnmr譜圖；

圖2是本發(fā)明的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的hplc譜圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發(fā)明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。本發(fā)明可以以許多不同的形式實施，而不應該被理解為限于在此闡述的實施例。相反，提供這些實施例，使得本公開將是徹底的和完整的，并且將把本發(fā)明的構思充分傳達給本領域技術人員，本發(fā)明將僅由權利要求來限定。本發(fā)明提供的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制備方法，其工藝路線如下：

其合成方法可以簡述如下：是以1-甲基吡唑為原料，反應形成1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；然后加入哌啶和吡啶得到固體3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸；進一步在甲醇溶液中加入鈀碳，通氫氣，得到3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸，再進一步，在溴素和飽和亞硫酸鈉溶液的作用下反應，經(jīng)旋干得到固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸，再依次經(jīng)氯化亞砜、四氫呋喃加入反應，以及甲醇溶出、硅膠純化、乙酸乙酯洗脫，得到3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺，最后加入naoh和溴素，在冰浴的環(huán)境下得到2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

實施例1

s1、在氮氣氣氛保護下，將100g的1-甲基吡唑加入到2l四氫呋喃中，攪拌溶解至均一狀態(tài)，然后冷卻到零下60度，再滴加2.5m濃度的正丁基鋰600ml，保溫在零下60攝氏度以下，在正丁基鋰滴加完畢后，再保溫0.4h，冷卻至零下65攝氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室溫過夜，整體冷卻至0攝氏度，后滴加300ml去離子水淬滅。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重復2次，分離出有機相，每次用500ml飽和食鹽水洗滌，重復洗2次，用50g無水硫酸鈉干燥1h，抽濾，再進行減壓旋蒸，得s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、將s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取130g加入到1100ml的吡啶中，再加入10ml哌啶，140g丙二酸，然后升溫至70攝氏度，反應0.5h，再保持溫度回流3h，在經(jīng)過冷卻步驟，在減壓條件下將吡啶全部蒸發(fā)掉，加入200ml乙醇，析出固體，將析出的固體進行抽濾和烘干，得到s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常溫下為固體。

s4、取s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸30g加入到500ml甲醇中，然后加入20g的鈀碳，然后通入氫氣，進行加氫反應2小時，反應結束后，通過抽濾手段除去全部鈀碳，將甲醇全部蒸發(fā)去除，得到s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、將s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸15g溶于200ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加熱至60攝氏度，反應3h，再加入飽和亞硫酸鈉溶液40ml，再進行旋干蒸發(fā)得到油狀物，放置一夜成s5步驟產(chǎn)物固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取65ml氯化亞砜，放入容器內(nèi)，降溫到0攝氏度，然后加入s5步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸20g，加完后保溫10min，后升溫至35攝氏度反應1.5h，蒸發(fā)全部氯化亞砜，加入150ml四氫呋喃，降溫至0攝氏度以下，滴入到有250ml濃氨水的四口瓶中，滴完攪拌10-20min，自然緩慢升至室溫，反應完全后，以旋干揮發(fā)形式蒸發(fā)掉所有氨水，用200ml甲醇溶出產(chǎn)物，再次旋干后，用100-200目硅膠純化，利用乙酸乙酯做為洗脫劑，得到s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取18gnaoh加入到150ml水中，然后降溫至0攝氏度，然后加入s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺10g，后滴入1.2eq溴素，然后攪拌5min，撤去冰浴，然后加熱至55℃，保持此溫度過夜，加熱過程中固體逐漸溶解，反應液冷卻，用300ml乙酸乙酯萃取，用適量無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

實施例2

s1、在氮氣氣氛保護下，將110g的1-甲基吡唑加入到2l四氫呋喃中，攪拌溶解至均一狀態(tài)，然后冷卻到零下70攝氏度，再滴加2.5m濃度的正丁基鋰600ml，保溫在零下60攝氏度以下，在正丁基鋰滴加完畢后，再保溫0.5h，冷卻至零下70攝氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室溫過夜，整體冷卻至0攝氏度，后滴加400ml去離子水淬滅。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重復3次，分離出有機相，每次用500ml飽和食鹽水洗滌，重復洗3次，用100g無水硫酸鈉干燥1.5h，抽濾，再進行減壓旋蒸，得s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、將s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取150g加入到1200ml的吡啶中，再加入12ml哌啶，143g丙二酸，然后升溫至80攝氏度，反應1h，再保持溫度回流3h，在經(jīng)過冷卻步驟，在減壓條件下將吡啶全部蒸發(fā)掉，加入300ml乙醇，析出固體，將析出的固體進行抽濾和烘干，得到s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常溫下為固體。

s4、取s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸33g加入到600ml甲醇中，然后加入25g的鈀碳，然后通入氫氣，進行加氫反應3小時，反應結束后，通過抽濾手段除去全部鈀碳，將甲醇全部蒸發(fā)去除，得到s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、將s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸20g溶于300ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加熱至70攝氏度，反應4h，再加入飽和亞硫酸鈉溶液50ml，再進行旋干蒸發(fā)得到油狀物，放置一夜成s5步驟產(chǎn)物固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取70ml氯化亞砜，放入容器內(nèi)，降溫到0攝氏度，然后加入s5步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸23g，加完后保溫15min，后升溫至40攝氏度反應2h，蒸發(fā)全部氯化亞砜，加入200ml四氫呋喃，降溫至0攝氏度以下，滴入到有280ml濃氨水的四口瓶中，滴完攪拌15min，自然緩慢升至室溫，反應完全后，以旋干揮發(fā)形式蒸發(fā)掉所有氨水，用200ml甲醇溶出產(chǎn)物，再次旋干后，用150目硅膠純化，利用乙酸乙酯做為洗脫劑，得到s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取20gnaoh加入到180ml水中，然后降溫至0攝氏度，然后加入s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺12g，后滴入1.2eq溴素，然后攪拌8min，撤去冰浴，然后加熱至60℃，保持此溫度過夜，加熱過程中固體逐漸溶解，反應液冷卻，用300ml乙酸乙酯萃取，用適量無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

實施例3

s1、在氮氣氣氛保護下，將120g的1-甲基吡唑加入到2l四氫呋喃中，攪拌溶解至均一狀態(tài)，然后冷卻到零下80攝氏度，再滴加2.5m濃度的正丁基鋰600ml，保溫在零下60攝氏度以下，在正丁基鋰滴加完畢后，再保溫0.7h，冷卻至零下80攝氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室溫過夜，整體冷卻至0攝氏度，后滴加500ml去離子水淬滅。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重復4次，分離出有機相，每次用500ml飽和食鹽水洗滌，重復洗4次，用150g無水硫酸鈉干燥2h，抽濾，再進行減壓旋蒸，得s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、將s2步驟產(chǎn)品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取170g加入到1300ml的吡啶中，再加入14ml哌啶，150g丙二酸，然后升溫至90攝氏度，反應1.5h，再保持溫度回流3h，在經(jīng)過冷卻步驟，在減壓條件下將吡啶全部蒸發(fā)掉，加入400ml乙醇，析出固體，將析出的固體進行抽濾和烘干，得到s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常溫下為固體。

s4、取s3步驟產(chǎn)物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸36g加入到700ml甲醇中，然后加入30g的鈀碳，然后通入氫氣，進行加氫反應4小時，反應結束后，通過抽濾手段除去全部鈀碳，將甲醇全部蒸發(fā)去除，得到s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、將s4步驟產(chǎn)品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸25g溶于400ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加熱至80攝氏度，反應5h，再加入飽和亞硫酸鈉溶液60ml，再進行旋干蒸發(fā)得到油狀物，放置一夜成s5步驟產(chǎn)物固體3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取75ml氯化亞砜，放入容器內(nèi)，降溫到0攝氏度，然后加入s5步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸25g，加完后保溫20min，后升溫至45攝氏度反應2.5h，蒸發(fā)全部氯化亞砜，加入250ml四氫呋喃，降溫至0攝氏度以下，滴入到有300ml濃氨水的四口瓶中，滴完攪拌20min，自然緩慢升至室溫，反應完全后，以旋干揮發(fā)形式蒸發(fā)掉所有氨水，用200ml甲醇溶出產(chǎn)物，再次旋干后，用100-200目硅膠純化，利用乙酸乙酯做為洗脫劑，得到s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取22gnaoh加入到200ml水中，然后降溫至0攝氏度，然后加入s6步驟產(chǎn)物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺15g，后滴入1.2eq溴素，然后攪拌10min，撤去冰浴，然后加熱至65℃，保持此溫度過夜，加熱過程中固體逐漸溶解，反應液冷卻，用300ml乙酸乙酯萃取，用適量無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應該以權利要求書所限定的保護范圍為準。