本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯斯特鈉中間體的合成路線方法。

背景技術(shù)：

孟魯司特鈉(montrlukastsodium)的化學(xué)名為：2-(1-((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(e)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)-丙硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸鈉，用作止喘劑、抗過敏劑等。首先由加拿大merk-frosst公司合成開發(fā)，該公司在中國專利cn1061407a中公開了該化合物的結(jié)構(gòu)及其制備方法，其中將1-(s)-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-(e)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙醇經(jīng)選擇性保護(hù)后，再用2-(1-(巰甲基)環(huán)丙基)乙酸甲酯上的巰基進(jìn)行親核取代，再進(jìn)一步水解、成鹽得到孟魯斯特鈉。其合成路線如下式所示。

中國專利cn1428335a公開了另一種孟魯司特鈉的合成方法，以2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(e)-乙烯基)苯基)-(3r)-羥基丙基)苯甲酸甲酯為原料，將羥基轉(zhuǎn)化為磺酸酯離去基團(tuán)，再用硫代乙酸鹽與3位的羥基反應(yīng)，得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(e)-乙烯基)苯基)-(3r)-(乙酰巰基)丙基)苯甲酸甲酯。使用甲基格氏試劑對苯甲酸甲酯進(jìn)行加成得到叔醇，同時硫代乙酸酯會在堿性條件下水解成巰基醇。巰基叔醇再與2-(1-溴甲基)環(huán)丙基乙酸酯反應(yīng)，得到2-(1-((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(e)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸酯，2-(1-溴甲基)環(huán)丙基乙酸酯在堿性下會水解得到環(huán)丙基乙酸，再進(jìn)一步與氫氧化鈉中和反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物孟魯司特鈉。其合成路線如下式所示。

隨著偶聯(lián)反應(yīng)深入研究，偶聯(lián)反應(yīng)的工業(yè)化應(yīng)用變得越來越廣泛，2004年brian?m.stoltz小組在adv.synth.catal.上報(bào)道了使用s構(gòu)型的手性丙醇原料7a，通過原料7a的3位的溴和2-乙烯基-7-氯喹啉上的雙鍵偶聯(lián)直接構(gòu)建反式雙鍵，從而把喹啉環(huán)和手性丙醇原料高效率的偶聯(lián)完成。在這篇文章中，作者也發(fā)展了一種新的合成手性丙醇的方法，主要是通過如下式的思路，通過鈀催化的手性選擇性氧化r構(gòu)型的醇轉(zhuǎn)化為酮羰基，從而把s構(gòu)型的醇分離出來，再經(jīng)過酮羰基的還原成醇后再重復(fù)使用，可以高效率的得到手性醇。這樣的手性拆分方法在高昂價格的手性原料回收方面表現(xiàn)出較高的價值。其合成路線如下式所示。

2001年，hashiguchi小組在journaloforganicchemistry上報(bào)道了使用釕手性催化劑的還原方法，能夠把8a酮羰基還原成醇，產(chǎn)物ee值可以達(dá)到92%。但這個催化劑需要高昂的銠和手性配體，催化劑的合成成本和手性配體的合成難度都比較大，而且產(chǎn)物醇ee值只能達(dá)到92%。其合成路線如下式所示。

綜合以上所述，無論是最傳統(tǒng)的線性合成路線方法，再經(jīng)過手性拆分試劑的拆分得到手性醇；還是通過偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建分子框架，以及使用手性催化劑的催化選擇拆分，都很明確的指出，手性醇的合成是孟魯斯特鈉合成中的關(guān)鍵步驟，手性醇原料的快捷合成至關(guān)重要。尋找研究合成手性醇中間體的方法，更加快捷高效的合成制備孟魯斯特鈉中間體手性醇中間體是非常重要的基礎(chǔ)研究方向，也有利于創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)社會價值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題，是提供一種一鍋法兩步串聯(lián)反應(yīng)的路線方法，不需中間產(chǎn)物酮的分離，直接得到手性控制的孟魯斯特中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯，其中主要通過heck反應(yīng)得到酮中間體，不需分離改變反應(yīng)條件，加入手性配體，然后再加入還原劑，控制條件反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾、萃取、柱層析分離后，即可得到孟魯斯特中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯。具體如下：

1、一種孟魯斯特鈉中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯（iii）的石墨烯鈀鈷串聯(lián)催化合成方法，按照如式所示的合成路線。

2、一種孟魯斯鈉中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的石墨烯鈀鈷串聯(lián)催化合成方法，（a）偶聯(lián)反應(yīng)合成中間體ii在80~120^oc下反應(yīng)8~14小時，優(yōu)選為85~110^oc反應(yīng)8~12小時；反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液溫度在-10~0^oc下，優(yōu)選為-5~0^oc；向反應(yīng)液中加入配體l，加入配體l后攪拌20~30分鐘，控制反應(yīng)液溫度在0~5^oc分批加入硼氫化鈉，再控制反應(yīng)液溫度15~20^oc下反應(yīng)3~5小時，反應(yīng)結(jié)束后，控制反應(yīng)液溫度在0~5^oc，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)；（b）過濾除去鈀鈷催化劑，再經(jīng)萃取，干燥，旋蒸，柱層析分離得到孟魯斯鈉中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯。

3、一種孟魯斯特中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的石墨烯鈀鈷催化劑串聯(lián)催化方法步驟，溶劑為無水n，n-二甲基甲酰胺、無水n，n-二甲基乙酰胺、無水二甲亞砜，優(yōu)選為n，n-二甲基甲酰胺、無水n，n-二甲基乙酰胺。

4、一種孟魯斯特中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的石墨烯鈀鈷催化劑串聯(lián)催化方法，（a）步驟中，加入配體l與石墨烯鈀鈷催化劑中鈀的摩爾比為1:1~1.4，優(yōu)選為1:1~1.2；原料如式i的化合物：by3的摩爾比=1:1.5~3.0，優(yōu)選為1:1.5~2.5；原料如式i的化合物：硼氫化鈉摩爾比=1:2.0~3.0，優(yōu)選為1:2.0~2.6。

一種石墨烯鈀鈷催化串聯(lián)制備孟魯斯特中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯（iii）的合成方法，過濾得到的石墨烯鈀鈷催化劑，經(jīng)水、乙醇洗滌，50^oc真空干燥后可重復(fù)使用三次。

本發(fā)明有益效果：本發(fā)明的一鍋串聯(lián)兩步反應(yīng)合成得到的孟魯斯特鈉手性醇中間體，產(chǎn)率可達(dá)76.1%，ee最高為99.5%，達(dá)到藥物中間體的手性要求，且非均相的石墨烯負(fù)載鈀鈷催化劑可重復(fù)使用三次，產(chǎn)率、選擇性仍有較好的效果。

具體實(shí)施案例

例1，[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：

第一步：取一干燥的100ml的三口圓底燒瓶中加入300mg(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol，200mg鄰溴苯甲酸甲酯，20mg含鈀10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的石墨烯負(fù)載鈀鈷納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入20毫升無水n，n-二甲基甲酰胺，然后滴加1.7ml二異丙胺，95^oc下反應(yīng)10小時，監(jiān)測原料(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液自然冷卻至室溫；要控制反應(yīng)體系的無水無氧環(huán)境。

第二步：保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在2-5^oc，向反應(yīng)液中加入配體17.1mg(1s,2s)-n-(2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-2-((2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-λ²-azanyl)cyclohexan-1-amine，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后再加入254mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.18mlbbr3，然后分批加入100mg硼氫化鈉，加完后，升溫在15~20^oc下，反應(yīng)3.5小時至中間產(chǎn)物酮完全還原反應(yīng)后，然后冰鹽浴降溫至反應(yīng)液溫度為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀鈷催化劑，然后用200ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹽水(3×50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離即得到孟魯斯鈉中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯318.5mg，產(chǎn)率76.1%，99.5%ee。

具體實(shí)施例2：[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：第一步：取一干燥的100ml的三口圓底燒瓶中加入680mg(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol，560mg鄰溴苯甲酸甲酯，50mg含鈀10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的石墨烯負(fù)載鈀鈷納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入30ml無水異丙醇，然后滴加3.9ml二異丙胺，110^oc下反應(yīng)12小時，監(jiān)測原料(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液自然冷卻至室溫；必須控制反應(yīng)體系的無水無氧環(huán)境。

第二步：保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在2~5^oc，向反應(yīng)液中加入配體39.6mg(1s,2s)-n-(2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-2-((2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-λ²-azanyl)cyclohexan-1-amine，攪拌反應(yīng)25分鐘，然后再加入660.4mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.18mlbbr3，然后分批加入250.1mg硼氫化鈉，加完后，升溫，在15~20^oc下，反應(yīng)4小時至中間產(chǎn)物酮完全還原反應(yīng)后，然后冰鹽浴降溫至反應(yīng)液溫度為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀鈷催化劑，然后用400ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹽水(3×80ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離即得到孟魯斯鈉中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯674mg，產(chǎn)率72.1%，99.1%ee。

具體實(shí)施例3：[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：第一步：取一干燥的100ml的三口圓底燒瓶中加入682mg(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol，565mg鄰溴苯甲酸甲酯，54mg過濾回收再經(jīng)水、乙醇洗滌回收的石墨烯負(fù)載鈀鈷納米催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入30ml無水異丙醇，然后滴加3.9ml二異丙胺，110^oc下反應(yīng)12小時，監(jiān)測原料(e)-1-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)prop-2-en-1-ol完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液自然冷卻至室溫；必須控制反應(yīng)體系的無水無氧環(huán)境。

第二步：保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在2~5^oc，向反應(yīng)液中加入配體39.3mg(1s,2s)-n-(2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-2-((2-(tert-butyl)-6-(di-4-methyl-phenylphosphanyl)benzyl)-λ²-azanyl)cyclohexan-1-amine，攪拌反應(yīng)25分鐘，然后再加入660.4mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.18mlbbr3，然后分批加入250.8mg硼氫化鈉，加完后，升溫，在15~20^oc下，反應(yīng)4小時至中間產(chǎn)物酮完全還原反應(yīng)后，然后冰鹽浴降溫至反應(yīng)液溫度為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀鈷催化劑，然后用400ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹽水(3×80ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離即得到孟魯斯鈉中間體（iii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯671mg，產(chǎn)率72.0%，99.1%ee。

上述雖然結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對本發(fā)明實(shí)施方式的限定。對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。