本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種黃酮類化合物衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

組胺(Histamine)，是一種關(guān)鍵性的生物胺，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)。人體內(nèi)的組胺由L-組氨酸經(jīng)脫羧基作用而成，如圖1所示。

組胺受體隸屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4個(gè)亞型：H₁，H₂，H₃，H₄。組胺受體各個(gè)亞型之間序列同源性不高，為20-38％，其中H₁和H₂最早被發(fā)現(xiàn)，H₃和H₄相對發(fā)現(xiàn)較晚，最近發(fā)現(xiàn)H₄受體參與了炎性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)的過程。

H3受體在1983年被Arrang等發(fā)現(xiàn)，其Cdna序列由Lovenberg及其同事在1999年克隆成功。H3受體的三維蛋白晶體結(jié)構(gòu)尚未被解析，Bembenek小組已對其三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了同源模建，如圖2所示。

組胺H₃受體廣泛的分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。研究發(fā)現(xiàn)，H₃受體不僅是一種突出前受體(presynaptic receptor)，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元上組胺能神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放(Fig.3A)；同時(shí)H₃受體還是神經(jīng)元上的一種異身受體(heteroreceptor)，激活狀態(tài)下H₃受體通過釋放組胺，可以誘導(dǎo)多種神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放，如乙酰膽堿能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲腎上腺素能等神經(jīng)遞質(zhì)(圖3B)。

因此，通過H₃受體可以調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)，從而進(jìn)行多種精神/神經(jīng)類疾病的治療，如通過作用于H₃受體可以治療癲癇、精神分裂癥、老年癡呆癥、睡眠障礙、過度肥胖、神經(jīng)痛以及注意缺陷多動(dòng)癥等疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種能夠用于作用于H₃受體的化合物。

一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，

其中：m為0、1、2或3；

R_1、R₂和R₃分別獨(dú)立地為選自氫、任選取代的C_1-5烷基，其中所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

R₄為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、羰基、鹵素、氰基中的一種；

Z為任選取代的-R_c-R_d-，R_c為O、S、NH或CH₂，R_d為碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基，其中，任選地所述碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基中含有至少一個(gè)氧原子或亞乙基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

Q為N或CH，R_a和R_b分別獨(dú)立地為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一，

或者Q連同與其相連的Ra和Rb共同形成含有至少一個(gè)O、N或羰基的五～七元環(huán)，所述五～七元環(huán)任選地被任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的烷基、羥基、任選取代的芳基取代，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對作用于H₃受體，具有治療癲癇、精神分裂癥、老年癡呆癥、睡眠障礙、過度肥胖、神經(jīng)痛以及注意缺陷多動(dòng)癥等疾病。

定義和一般術(shù)語

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》(第75版，1994)一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。根據(jù)本發(fā)明的 一些實(shí)施例，“患者”是指人。

術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。

像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明中的“任選取代的”這個(gè)術(shù)語與“取代或未取代的”這個(gè)術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“…分別獨(dú)立地為”應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。

在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級組合。例如，術(shù)語“C_1-5烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基和C₅烷基。

除非明確描述，本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1至20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，異丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，異丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

術(shù)語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術(shù)語“含有1～5個(gè)碳原子的烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-5個(gè)碳原子。

烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)。

本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N⁺(C_1-4烷基)₄的鹽。

如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施例中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施例中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施例中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施例中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。

術(shù)語“預(yù)防”指獲病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預(yù)先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。

本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。

化合物

本發(fā)明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：m為0、1、2或3；

R₁、R₂和R₃分別獨(dú)立地為選自氫、任選取代的C_1-5烷基，其中所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

R₄為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、羰基、鹵素、氰基中的一種；

Z為任選取代的-R_c-R_d-，R_c為O、S、NH或CH₂，R_d為碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基，其中，任選地所述碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基中含有至少一個(gè)氧原子或亞乙基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

Q為N或CH，R_a和R_b分別獨(dú)立地為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一，

或者Q連同與其相連的R_a和R_b共同形成含有至少一個(gè)O、N或羰基的五～七元環(huán)，所述五～七元環(huán)任選地被任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的烷基、羥基、任選取代的芳基取代，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對H₃受體具有選擇性的拮抗，具有治療或預(yù)防癲癇、精神分裂癥、老年癡呆癥、睡眠障礙、過度肥胖、神經(jīng)痛以及注意缺陷多動(dòng)癥等癥。進(jìn)一步，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物能夠有效應(yīng)用于治療和預(yù)防包括鎮(zhèn)痛活性潛力，也即具有治療疼痛、特別是神經(jīng)痛的潛力。

其中，需要說明的是，在本文所使用的表達(dá)方式，“Z為任選取代的-R_c-R_d-，R_c為O、S、NH或CH₂，R_d為碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基，其中，任選地所述碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈烴基或雜烴基中含有至少一個(gè)氧原子或亞乙基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一”中；術(shù)語“取代的取代基”是指當(dāng)-R_c-R_d-被取代時(shí)，用于取代-R_c-R_d-的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

在本文所使用的表達(dá)方式“Q為N或CH，R_a和R_b分別獨(dú)立地為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一”中，術(shù)語“取代的取代基”是指當(dāng)含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基被取代時(shí)，用于取代含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

在本文所使用的表達(dá)方式“或者Q連同與其相連的R_a和R_b共同形成含有至少一個(gè)O、N或羰基的五～七元環(huán)，所述五～七元環(huán)任選地被任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的烷基、羥基、任選取代的芳基取代，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃ 中的至少之一”中，術(shù)語“取代的取代基”是指當(dāng)含有1～5個(gè)碳原子的烷基、芳基被取代時(shí)，用于取代含有1～5個(gè)碳原子的烷基的取代基、用于取代芳基的取代基的取代基分別獨(dú)立地選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

關(guān)于“烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃”除非明確說明，定義是如本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的和在本發(fā)明中定義的。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，Z為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的烷氧基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，通式(I)化合物中，所述的鹵素為氟、氯、溴、碘。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，Q連同與其相連的R_a和R_b共同形成

其中R₅和R₆分別獨(dú)立地為任選取代的C_1-5烷基，R₇和R₈分別獨(dú)立地為選自氫、任選取代的C_1-5烷基，羥基、叔丁氧羰基、羰基中的一種或幾種，其中所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

n為0，1或2；以及

X為氧，氮，或CH中的一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的R₄為乙基、乙酰基、丙酰基。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的所述的R₅和R₆分別獨(dú)立地為任選取代的甲基、乙基、丙基，R₇和R₈分別獨(dú)立地為選自氫、甲基、乙基、丙基，羥基、叔丁氧羰基、羰基中的一種或幾種，其中所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

n為0，1或2；以及

X為氧，氮，或CH中的一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的化合物為通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：m為0、1、2或3；

R₁、R₂和R₃分別獨(dú)立地為選自氫、取代或未取代的C_1-5烷基，其中所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN中的至少之一；

R₄為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、羰基、鹵素、氰基中的一種；

Z為取代或未取代的-O(CH₂)_n-，n為2～4的整數(shù)，所述取代的取代基羥基或甲基，或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子；

Q為N或CH，R_a和R_b分別獨(dú)立地為任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一，

或者Q連同與其相連的Ra和Rb共同形成含有至少一個(gè)O、N或羰基的五～七元環(huán)，所述五～七元環(huán)任選地被任選取代的含有1～5個(gè)碳原子的烷基、任選取代的芳基取代，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素、-CN中的至少之一。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物為下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：

用途

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該藥物組合物含有前面所述的化合物。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有前述化合物的本發(fā)明的藥物組合物，能夠有效應(yīng)用于治療和預(yù)防神經(jīng)精神類疾病，特別是精神分裂癥。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明還提供了前面所述的化合物或者藥物組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療個(gè)體中由H3受體介導(dǎo)的疾病或病癥的用途。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的由H3受體介導(dǎo)的疾病或病癥是癲癇、精神分裂癥、老年癡呆癥、睡眠障礙、過度肥胖、神經(jīng)痛以及注意缺陷多動(dòng)癥中的一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的輔料(如載體和/或賦形劑等)，該藥物組合物是含有足以產(chǎn)生治神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，有效劑量的本發(fā)明化合物可與如惰性稀釋劑或某種載體一起口服。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，可將本發(fā)明的化合物包于明膠膠囊中或壓制成片。為口服治療的目的，本發(fā)明化合物可與賦形劑一起使用并以片劑、錠劑、膠囊、混懸劑、糖漿劑等形式使用。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述制劑應(yīng)含有至少0.5wt％的本發(fā)明的活性化合物，但可根據(jù)特定的劑型變化，其中占單位重量的4％至約70％是便利的。在這樣的藥物組合物中活性化合物的量應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭┝?。本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物和制劑的口服單位劑量含有1.0-300毫克的本發(fā)明活性化合物。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明提供的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物和水合物可以與藥學(xué)上可以接受的載體或稀釋劑聯(lián)合應(yīng)用組成藥物制劑。藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)妮d體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機(jī)溶液。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明化合物的用量取決于疾病或病癥的類型和嚴(yán)重性，還取決于對象的特征，例如一般健康、年齡、性別、體重和藥物耐受性。技術(shù)人員能夠根據(jù)這些或其它因素來確定適當(dāng)?shù)膭┝?。通常所用的中樞神?jīng)系統(tǒng)藥物的有效劑量是技術(shù)人員熟知的。每日總劑量通常在約0.05mg到2000mg之間。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量能提供約0.01到1000mg的活性成分。組合物可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯茫缒z囊形式口服，以注射液的形式胃腸外施用，以膏劑或洗劑的形式局部施用，以栓劑的形式直腸施用，以貼片的傳遞系統(tǒng)的形式經(jīng)皮施用。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明提供的化合物可與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑組合形成膠囊、片劑、丸劑、散劑、糖漿劑、溶液劑等。片劑、丸劑、膠囊等包含約0.01到約99重量百分比的活性成分和粘合劑例如明膠、玉米淀粉、阿拉伯樹膠；賦形劑例如磷酸氫鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖。當(dāng)制劑形式為膠囊時(shí)，除上述類型的原料外，還可包含液體載體，例如油脂。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，當(dāng)用于胃腸外施用時(shí)，可將本發(fā)明提供的化合物與無菌水或有機(jī) 介質(zhì)組合形成可注射的溶液或懸液。

體外受體結(jié)合試驗(yàn)表明，本發(fā)明所涉及的化合物對H₃受體具有較高的親和力，而且與陽性藥A960656相當(dāng)，可以作為藥物活性成分，特別是用于疼痛、睡眠、抗精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥、記憶障礙、認(rèn)知障礙、執(zhí)行功能喪失、以及與智力、學(xué)習(xí)或記憶相關(guān)的功能障礙性疾病具有治療作用。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的黃酮類化合物衍生物具有非常有用的藥學(xué)性質(zhì)及良好的耐受性，尤其是作為新型鎮(zhèn)痛藥物、該類化合物具有較小的毒性作用和較高的安全指數(shù)。各化合物詳細(xì)藥理數(shù)據(jù)見表2、3。

體外受體結(jié)合試驗(yàn)表明，本發(fā)明所涉及的衍生物對H₃受體具有較高的親和力，而與H₁受體親和力低。

附圖說明：

圖1體內(nèi)組胺的合成：L-組氨酸經(jīng)脫羧基作用生成L-組胺；

圖2 H₃受體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)圖及其同源模建模型；

圖3 A)H₃受體作為突出前膜自受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；B)H₃受體作為神經(jīng)元上的異身受體可以調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

一般合成方案

合成實(shí)施例

實(shí)施例1.氮-(4-氧代-7(3-哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(1)

①取2,4-二羥基苯乙酮7.6g，4-乙酰氨基環(huán)己酮8.4g，四氫吡咯7.1g，加入無水乙腈50ml，在五十度反應(yīng)12h。TLC檢測，反應(yīng)完畢，冷至室溫，將溶液慢慢倒入2M鹽酸冰水混合物中，有固體析出，攪拌30分鐘，過濾，得黃色固體，用95％乙醇重結(jié)晶得白色固體，干燥得產(chǎn)物8.4g，熔點(diǎn)166-168℃，收率77.1％。

②取第一步產(chǎn)物4.2g，無水碳酸鉀6g，丙酮50ml，1,3-二溴丙烷8.2g，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，冷至室溫，過濾，蒸干溶劑，用洗脫劑石油醚：乙酸乙酯4:1過柱得無色油狀物5.6g，收率75.7％。

③取第二步產(chǎn)物0.72g，加入哌啶0.25g，無水碳酸鉀2g，碘化鉀0.2g和乙腈30ml，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，冷至室溫，蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得白色固體0.5g，收率66.1％。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.17-1.58(m,8H),1.70-1.76(m,6H),1.78-2.05(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.30(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.45(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例2.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(2)

用4-甲基哌啶代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(2)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.15-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,6H),1.79-2.05(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z428.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例3.氮-(4-氧代-7(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(3)

用4-乙基哌嗪代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(3)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.17-1.59(m,8H),1.66-1.78(m,9H),1.80-2.04(m,9H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.74(m,3H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.44(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z444.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例4.氮-(4-氧代-7(3-(二乙胺丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(4)

用二乙胺代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(4)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.66-1.78(m,10H),1.72-2.05(m,9H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.82(s,2H),3.71-3.74(m,5H),3.92(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.44(m,1H),7.63(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z403.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例5.氮-(4-氧代-7(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙 酰胺(5)

用4-羥基哌啶代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(5)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.29-1.59(m,8H),1.61-1.75(m,6H),1.82-2.05(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z431.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例6.氮-(4-氧代-7(3-(二甲胺丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(6)

用二甲胺代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(6)所示。¹H NMR(CDCl₃)δ1.61-1.75(m,6H),1.82-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.88(s,6H),3.71-3.76(m,1H),3.82-3.84(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z375.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例7.氮-(4-氧代-7(3-(嗎啉)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(7)

用嗎啉代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(7)所示¹H NMR(CDCl₃)δ1.80-1.97(m,8H),2.05-2.10(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),3.71-3.77(m,1H),3.82-3.85(m,5H),3.95(t,2H,J＝8Hz),6.34(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.47(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z417.2([M+H]⁺)

實(shí)施例8.氮-(4-氧代-7(3-(2,6二甲基嗎啉)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(8)

用2,6二甲基嗎啉代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(8)所示.¹H NMR(CDCl₃)δ1.69(d,6H,J＝12Hz),1.83-1.99(m,8H),2.06-2.12(m,10H),2.40(t,2H,J＝8Hz),3.70-3.77(m,1H),3.82-3.86(m,3H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.35(d,1H,J＝4Hz),6.45-6.48(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z445.2([M+H]⁺)

實(shí)施例9.氮-(4-氧代-7(3-(3,5二甲基哌啶)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(9)

用3,5二甲基哌啶代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(8)所示

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.21-1.58(m,8H),1.70-1.76(m,12H),1.79-2.05(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.44(m,1H),2.82(s,2H),3.70-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.45(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.2([M+H]⁺)

實(shí)施例10.(S)-氮-(4-氧代-7(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'- 基)乙酰胺(10)

用(S)2-甲基吡咯烷代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(10)所示。¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.20-1.59(m,9H),1.72-1.79(m,5H),1.81-2.06(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.44(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例11.(R)-氮-(4-氧代-7(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(11)

用(R)2-甲基吡咯烷代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(11)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.20-1.59(m,9H),1.72-1.79(m,5H),1.81-2.06(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.44(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例12.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(12)

用N-甲基高哌嗪代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(12)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.21-1.57(m,8H),1.66-1.78(m,8H),1.80-2.04(m,10H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.42(m,1H),2.81(s,2H),2.89(s,3H),3.70-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.45(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z444.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例13.氮-(4-氧代-7(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(13)

用吡咯烷代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(13)所示。¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.20-1.59(m,6H),1.72-1.79(m,6H),1.82-2.06(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.42-6.47(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z411.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例14.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(14)

用N-甲基哌嗪代替哌啶為原料，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(14)所示。¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.27-1.58(m,8H),1.65-1.79(m,9H),1.80-2.04(m,7H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.81(s,2H),2.88(s,3H),3.70-3.74(m,3H),3.92(t,2H, J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z430.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例15.氮-(7(2羥基-3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)4-氧代螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(15)

用環(huán)氧氯丙烷代替1,3-二溴丙烷為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(15)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.22-1.59(m,8H),1.69-1.75(m,4H),1.83-2.07(m,10H),2.41(t,2H,J＝8Hz),2.43-2.45(m,1H),2.80(s,2H),3.71-3.78(m,2H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z445.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例16.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)丙酰胺(16)

用4-丙酰氨基環(huán)己酮代替4-乙酰氨基環(huán)己酮為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，

結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(16)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.17-1.58(m,11H),1.68-1.75(m,6H),1.79-2.04(m,9H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例17.氮-(8-甲基-4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(17)

用2,4-二羥基-3-甲基苯乙酮代替2,4-二羥基苯乙酮為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(17)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.18-1.58(m,8H),1.69-1.76(m,6H),1.79-2.06(m,10H),2.22(s,3H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.82(s,2H),3.71-3.76(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.41-6.43(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例18.氮-(6-氟-4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(18)

用2,4-二羥基-5-氟苯乙酮代替2,4-二羥基苯乙酮為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(18)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.22-1.58(m,8H),1.71-1.76(m,6H),1.82-2.06(m,10H),2.42(t,2H,J＝8Hz),2.45-2.47(m,1H),2.83(s,2H),3.71-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.35(d,1H,J＝4Hz),7.69(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z447.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例19.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙 酰胺(19)

用1,2二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(19)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.21-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,4H),1.79-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.82(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.96(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.65(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例20.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丁氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)乙酰胺(20)

用1,4二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(20)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.16-1.58(m,8H),1.69-1.75(m,8H),1.80-2.05(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.40-2.43(m,1H),2.81(s,2H),3.71-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.33(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.46(m,1H),7.68(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z443.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例21.4'(乙胺基)--7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)己烷]-4'-基)4-酮(21)

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.16-1.58(m,11H),1.70-1.75(m,6H),1.78-2.05(m,7H),2.39(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.45(m,1H),2.8-2.86(s,4H),3.72-3.75(m,1H),3.94(t,2H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4Hz),6.43-6.45(m,1H),7.67(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例22.氮-(4-氧代-7(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)螺旋[色滿-2,1'環(huán)戊烷]-4'-基)乙酰胺(22)

用3-乙酰氨基環(huán)戊酮代替4-乙酰氨基環(huán)己酮為原料，按實(shí)施例2的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(hào)(22)所示。

¹H NMR(CDCl_3,600Hz)δ1.18-1.58(m,6H),1.69-1.78(m,6H),1.79-2.08(m,10H),2.38(t,2H,J＝8Hz),2.41-2.44(m,1H),2.82(s,2H),3.71-3.74(m,1H),3.93(t,2H,J＝8Hz),6.32(d,1H,J＝4Hz),6.41-6.45(m,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z415.3([M+H]⁺)。

表1實(shí)施例1～21制備的化合物編號(hào)及其結(jié)構(gòu)式

B、藥理方面的實(shí)施例

實(shí)施例23

組胺H₃受體膜的制備

豚鼠斷頭，冰上操作，迅速取豚鼠皮層，加入3mL緩沖液(pH 7.4,50mM Tris–HCl,5mM EDTA,10mM MgCl₂)用旋渦混合器混勻，在48000g，4℃離心10min，棄上清液，取沉淀，再加入緩沖液洗滌，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩Ｊ荏w結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基³H-N-alphamethylhistamine(77.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；thioperamide，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法:

第一步：先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

第二步：各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL。

第三步：總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL thioperamide(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)；

第四步：各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-N-alphamethylhistamine 10μL(各反應(yīng)管均設(shè) 2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

第五步：將各反應(yīng)管30℃溫孵60min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

第六步：將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2

實(shí)施例24

組胺H₁受體膜的制備

豚鼠斷頭，冰上操作，迅速取豚鼠小腦，加入3mL緩沖液(磷酸二氫鉀鉀1.36克，0.1mol/L的氫氧化鈉79mL，用雙蒸水稀釋至200mL)，用旋渦混合器混勻，在48000g，4℃離心10min，棄上清液，取沉淀，再加入緩沖液洗滌，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基³H-pyrilamine(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；promethazine，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法:

第一步：先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

第二步：各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL。

第三步：總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL promethazine(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)；

第四步：各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-pyrilamine 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

第五步：將各反應(yīng)管30℃溫孵60min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

第六步：將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2化合物對各受體的Ki(nM)

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該類化合物對H3受體有較好的親和力，而且與陽性藥A960656相當(dāng)，可用于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥，認(rèn)知障礙，疼痛，睡眠等。

實(shí)施例25

采用大鼠福爾馬林致痛模型測試化合物2的體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用

福爾馬林致痛模型在1977年由Dubuisson和Dennis創(chuàng)立，可模擬人類損傷后疼痛的某些特征，其持續(xù)性緊張痛與臨床上常見的慢性痛相似，實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)具有良好的可重復(fù)性，目前成為國內(nèi)外公認(rèn)的，較短期機(jī)械或熱刺激更為可靠的動(dòng)物疼痛模型，可普遍應(yīng)用于疼痛機(jī)制、痛覺生理學(xué)和藥理學(xué)的研究及檢測、篩選藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)、鎮(zhèn)痛藥物評價(jià)。

1、實(shí)驗(yàn)材料

受試化合物臨用時(shí)0.5％氯化鈉注射液(0.5％CMC-Na)配成相應(yīng)劑量。

甲醛溶液：實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.9％氯化鈉注射液稀釋成5％福爾馬林溶液。

2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SD大鼠60只，體重(240～350g)，雌雄各半，飼養(yǎng)1周適應(yīng)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)期間大鼠飼養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，自由攝取水和食物。

3、實(shí)驗(yàn)方法

SD大鼠60只，，體重240～350g，隨機(jī)分為6組，每組10只，雌雄各半，分別為模型組、普瑞巴林組，化合物2高、中、低劑量組。

(1)灌胃給予相應(yīng)受試化合物，模型組灌胃給予50％PEG400。

(2)灌胃給藥1小時(shí)后大鼠左后足底皮下注射5％的福爾馬林50ul造模，以形成皮丘為造模型成功標(biāo)準(zhǔn)，若注射足出血，則該只動(dòng)物舍去不用。

(3)觀察造模后第1-2分鐘、5-6分鐘內(nèi)的抬腿次數(shù)和10-61分鐘之間以5分鐘為時(shí)間段第1分鐘的抬腿次數(shù)(10-11，15-16，20-21，25-26，30-31，35-36，40-41，45-46，50-51，55-56，60-61)。

(4)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理：分別計(jì)算第一相(1-10min)和第二相(10-60min)大鼠抬腿次數(shù)總和，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用表示，采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，若方差齊則進(jìn)行單因素方差分析，兩兩比較采用Dunnett檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著性。

表3化合物對福爾馬林致痛大鼠抬腿次數(shù)的影響

(Mean±SD)

在第一相疼痛中，化合物2的1mg/kg與3mg/kg組的大鼠抬腿次數(shù)與模型組相比，明顯減少，就有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

在第二相疼痛中，化合物2的0.3mg/kg，1mg/kg與3mg/kg組的大鼠抬腿次數(shù)與模型組相比，明顯減少，就有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

C、組合物實(shí)施例

實(shí)施例26、片劑

原輔料過80目篩備用，稱取處方量活性成分、微晶纖維素、乳糖、聚維酮K30，加入 到高速混合制劑機(jī)中，低速攪拌混合均勻，加入適量純化水，低速攪拌，高速切割制粒，濕顆粒60℃干燥3h，24目篩整粒，加入處方量羧甲淀粉鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。