本發(fā)明涉及一種甾體化合物，特別涉及依碳氯替潑諾一水合物及其晶型與制備方法。

背景技術(shù)：

依碳氯替潑諾(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，是一種新型糖皮質(zhì)激素，由美國PharmoS公司研制生產(chǎn)，根據(jù)“軟藥”原理設(shè)計而成，1998年依碳氯替潑諾混懸滴眼液在美國批準(zhǔn)上市，之后又陸續(xù)上市了眼用油膏和眼用凝膠，用于治療眼部炎癥，尤其適用于眼瞼和球結(jié)膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥以及手術(shù)后眼部癥狀的藥物。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bausch&Lomb公司的復(fù)方依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液上市，用于治療眼內(nèi)皮質(zhì)腎上腺素激素類藥物敏感性炎癥。

目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。但是，目前沒有關(guān)于依碳氯替潑諾多晶型的研究和報道。我們在開發(fā)依碳氯替潑諾原料藥的時候，對其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)市售原料、滴眼液以及按照目前常規(guī)的合成方法如US4996335、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，1991，38(2)：149-154、中國藥物化學(xué)雜志，2003，Vol.13，NO.5，P299、分析化學(xué)研究簡報，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公開的方法，得到的依碳氯替潑諾均為依碳氯替潑諾無水物，且僅有一種晶型，本發(fā)明稱之為晶型II。我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液中的依碳氯替潑諾原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其為晶型II，我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)和(0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)中的依碳氯替潑諾原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。

經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液和市售依碳 氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)增長很快。例如： 12個月時依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.44％，依碳氯替潑諾的總雜為0.88％，到24個月時其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.78％，其總雜已達(dá)到2.21％。12個月時依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.50％，依碳氯替潑諾的總雜為0.92％，到24個月時其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.85％，其總雜已達(dá)到2.26％。因此，因此，制備一種穩(wěn)定性更高的依碳氯替潑諾制劑產(chǎn)品變得非常重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

出人意外地，在進(jìn)行依碳氯替潑諾晶型研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一種全新的依碳氯替潑諾一水合物，目前，經(jīng)過穩(wěn)定性試驗考察，該全新的依碳氯替潑諾一水合物和已有的無水依碳氯替潑諾(晶型II)相比更易粉碎，更重要的是，采用本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾一水合物微粉制成的水混懸液，與現(xiàn)有的依碳氯替潑諾晶型II的微粉制成的水混懸液相比，具有更好的穩(wěn)定性，混懸效果更好。因此這種全新的依碳氯替潑諾一水合物可以成為依碳氯替潑諾制劑產(chǎn)品的新選擇。

依碳氯替潑諾一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

所述的依碳氯替潑諾一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰。

所述的依碳氯替潑諾一水合物的制備方法，其特征是采用超臨界流體技術(shù)制備，步驟如下：

⑴配置依碳氯替潑諾溶液：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于300ml丙酮和30ml水的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為 15MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量控制在10ml/min，控制啟動溫度50℃，壓力為15MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液通過溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為2ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時間為150min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾一水合物。

所述的一種依碳氯替潑諾一水合物的制備方法，其特征是在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.2～0.3體積份的水，0.2～0.3體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰。

所述的依碳氯替潑諾一水合物在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應(yīng)用。

所述的依碳氯替潑諾一水合物的應(yīng)用，所述的藥物的劑型選自水劑、油膏劑、混懸劑、吸入劑、凝膠劑、乳劑中的一種。

所述的依碳氯替潑諾一水合物的應(yīng)用，所述的藥物的劑型為混懸劑。

本發(fā)明依碳氯替潑諾一水合物經(jīng)熱重差熱分析研究，確定含有一個結(jié)晶水。DTA譜圖在室溫～200℃范圍內(nèi)，在143℃有一個吸熱峰，對應(yīng)的TG譜為階狀失重線，失重為3.7％，計算一個結(jié)晶水的量為3.71％，證明存在一個結(jié)晶水。

在研究中發(fā)現(xiàn)，依碳氯替潑諾晶型Ⅱ比較容易得到，除了背景技術(shù)中提到的文獻(xiàn)報道的方法外，將依碳氯替潑諾溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，無論是利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶都可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氫呋喃或者異丙醇為良性溶劑，以水，正己烷，乙醚，石油醚，異丙醚等作為不良溶劑，利用溶析法結(jié)晶時也可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。

通過超臨界流體技術(shù)意外得到了依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶(詳見發(fā)明實施例1)，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰，其相對衍射強(qiáng)度實質(zhì)上分別為其詳細(xì)譜圖如圖2所示。所述術(shù)語“實質(zhì)上”，應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。

該依碳氯替潑諾一水合物的制備方法，還可以通過在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.2～0.3體積份的水，0.2～0.3體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°處有特征峰?？梢詫⑼ㄟ^超臨界流體技術(shù)意外得到的依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶作為晶種。

相對于依碳氯替潑諾無水物的制備，依碳氯替潑諾一水合物的制備對溶劑有一定的選擇性，通過研究，驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述依碳氯替潑諾一水合物的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中乙醇/水/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)乙醇/水/乙腈的體積比不在上述范圍時，即使加入依碳氯替潑諾一水合物的晶種，得到的產(chǎn)物也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例1。另一方面，依碳氯替潑諾一水合物的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例2。

從發(fā)明實施例7可以看出，參考市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)的處方，采用本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾一水合物的微粉制成的水混懸液，與現(xiàn)有的依碳氯替潑諾晶型II的微粉制成的水混懸液相比，在相同的處方和制備條件下制得的混懸滴眼劑在穩(wěn)定性放置過程中具有更高穩(wěn)定性，雜質(zhì)增長緩慢，同時主藥粒徑更小，藥物團(tuán)聚程度更低，具有更高的沉降比。

另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗及24個月室溫留樣長期穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果表明，此依碳氯替潑諾一水合物各檢測項目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了X射線粉末衍射測試，結(jié)果表明晶型沒有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。

同時從實施例8可以看出，在相同條件下本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾一水合 物比現(xiàn)有技術(shù)中的無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ更容易被粉碎，因此在用于制備各種需要微粉化的藥物制劑時，具有潛在的優(yōu)勢。研究中發(fā)現(xiàn)市售依碳氯替潑諾原料(晶型II)在機(jī)械粉碎過程中，由于靜電，粒子間團(tuán)聚嚴(yán)重。

本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是Rigaku D/max-2500粉末衍射儀為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀。激光散射粒徑分析儀型號：Mastersizer 2000。

附圖說明：

圖1是對照實施例1制得的無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的X射線粉末衍射譜圖

圖2是發(fā)明實施例1制得的依碳氯替潑諾一水合物的X射線粉末衍射譜圖

圖3是發(fā)明實施例1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖

其中，1為依碳氯替潑諾溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO₂，10為夾帶劑溶液泵，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力

具體實施方式：

下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

市售依碳氯替潑諾原料藥(無水物，晶型II)，購自天津天藥股份有限公司。

以下發(fā)明實施例1和對照實施例1-13中采用同一批號的依碳氯替潑諾原料。

含量分析方法：

依碳氯替潑諾含量測定用HPLC分析：

HPLC的色譜條件為：色譜柱 十八烷基硅烷鍵合硅膠

流動相 乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)

檢測波長 254nm

發(fā)明實施例1超臨界法制備依碳氯替潑諾一水合物

⑴配置依碳氯替潑諾溶液1：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于300ml丙酮和30ml水的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為15MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為15MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為2ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵10噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時間為150min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾一水合物。

⑹殘留物經(jīng)氣液分離釜5處理，氣體經(jīng)由氣體排放口6排出，殘液流入殘液收集器7。

將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°，如圖2所示。

將發(fā)明實施例1制備的依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶做發(fā)明實施例2-5的晶種。

發(fā)明實施例2依碳氯替潑諾一水合物的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。

發(fā)明實施例3依碳氯替潑諾一水合物的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％， 確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。

發(fā)明實施例4依碳氯替潑諾一水合物的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，30ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。

發(fā)明實施例5依碳氯替潑諾一水合物的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，30ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.7％，確認(rèn)為依碳氯替潑諾一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。

發(fā)明實施例6依碳氯替潑諾一水合物乳劑的制備

依碳氯替潑諾一水合物 0.052g

蓖麻油 5.0g

吐溫-80 4.0g

甘油 2.2g

醋酸鈉 0.05g

EDTA-2Na 0.02g

硼酸 0.1g

山梨酸 0.1g

氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5 氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓為320mOsm/kg

純化水至100ml

將純化水加熱至約70℃，加入甘油、醋酸鈉、EDTA-2Na、硼酸、山梨酸并 溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5。另外將蓖麻油和吐溫-80混合加熱至70℃，加入依碳氯替潑諾一水合物溶解得到油相。在用剪切器剪切水相的同時加入油相得到初乳。最后將初乳在高壓均質(zhì)機(jī)處理，過濾除菌得到乳劑。

發(fā)明實施例7眼用混懸劑穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)對比實施例

專利CN200580016030公開了市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)的處方：

表1市售品處方

*25.0mg/mL甘油，96％相當(dāng)于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。

參考上述處方，制備了0.5％的依碳氯替潑諾一水合物眼用混懸劑(a組，以無水依碳氯替潑諾計，含量0.5％)和0.5％的依碳氯替潑諾眼用混懸劑(b組)，并針對穩(wěn)定性與市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑，組)進(jìn)行了比較。a組采用了微粉化依碳氯替潑諾一水合物，粒度分布為d(0.1)＝2.515μm，d(0.5)＝5.238μm，d(0.9)＝10.145μm。b組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型II，粒度分布為d(0.1)＝2.476μm，d(0.5)＝5.123μm，d(0.9)＝10.213μm。兩組混懸液的制備方法為：

1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料，攪拌至完全溶解；

2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；

3.加入菌檢合格的主藥，用均質(zhì)機(jī)攪拌30分鐘；

4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.3-5.6左右；

5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌灌裝至低密度聚乙烯瓶中。

7.1穩(wěn)定性

將實施例7中的依碳氯替潑諾一水合物組(a組)和依碳氯替潑諾晶型II組(b組)在25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月，重點考察了依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物的有關(guān)物質(zhì)、沉降比、粒度變化情況，具體如下：

7.1.1依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

分別測儲存0時、12個月和24個月后的有關(guān)物質(zhì)，測得結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，分別采用依碳氯替潑諾晶型II和依碳氯替潑諾一水合物制備的樣品，依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物的有關(guān)物質(zhì)均有增長，但是采用依碳氯替潑諾一水合物制備的樣品，最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)和總雜增長均較小，較依碳氯替潑諾晶型II組和市售品更穩(wěn)定。下表中的最大單雜為PJ-91。

表2依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果

7.1.2依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物的沉降比

以50ml具塞量筒取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時，記下混懸物最終高度H，沉降比＝H/H0，分別于0時和24個月測定，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，與采用依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品和24個月到效期的市售樣品的沉降比相比，采用依碳氯替潑諾一水合物制備的樣品的沉降比更高，放置的過程中更穩(wěn)定。

表3沉降比考察結(jié)果

7.1.3依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物的粒徑

我們采用激光粒度儀在0時和24個月分別檢測樣品粒徑，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，0時，分別采用依碳氯替潑諾一水合物和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品粒徑基本一致。經(jīng)25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，兩組樣品及市售品中的依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物均有聚集，但是依碳氯替潑諾一水合物制備樣品的依碳氯替潑諾一水合物的粒徑更小，穩(wěn)定性更好。

表4激光粒度儀測定依碳氯替潑諾/依碳氯替潑諾一水合物粒徑結(jié)果(μm)

發(fā)明實施例8粉碎實驗

實驗設(shè)備：WLFM-P-85型氣流粉碎機(jī)北京微菱互信機(jī)械設(shè)備有限公司生產(chǎn)

粒徑測量儀器：Easysizer20激光粒度儀，珠海歐美克科技有限公司

樣品分組：

8.1組為發(fā)明實施例2方法所制的依碳氯替潑諾一水合物結(jié)晶500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒徑d(0.9)進(jìn)行再平均；

8.2組為對照實施例方法1所制依碳氯替潑諾晶型II 500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒徑d(0.9)進(jìn)行再平均。

粉碎條件：粉碎氣流1.0Mpa；進(jìn)料速度0.5kg/h

將上述8.1組和8.2組樣品分別按照上述粉碎條件進(jìn)行氣流粉碎，將得到的產(chǎn)品粒度為：8.1組樣品的平均d(0.9)＝9.1μm，8.2組樣品平均d(0.9)＝19.5μm。當(dāng)8.2組樣品繼續(xù)粉碎時，由于粉碎產(chǎn)生的靜電，粒子團(tuán)聚嚴(yán)重。

發(fā)明實施例9依碳氯替潑諾一水合物粉霧劑的制備

將微粉化，平均粒徑達(dá)到5μm的依碳氯替潑諾一水合物1g和微粉化平均粒徑達(dá)到100μm的乳糖100g，混勻，過200目篩3次，裝入4號膠囊中。

對照實施例1無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，40ml的乙腈的混合溶液 中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如圖1所示。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

對照實施例2無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例3無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的50ml無水乙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

對照實施例4無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的70ml甲醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

對照實施例5無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的60ml異丙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54

對照實施例6無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的150ml丙酮-石油醚(V：V＝2：1)中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57

對照實施例7無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57

對照實施例8無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加熱至50℃， 熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57

對照實施例9無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例10無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾/0.3％妥布霉素混懸滴眼液)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例11無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱40ml的四氫呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶劑中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60

對照實施例12無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的100ml無水丙酮中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64

對照實施例13無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.71；Cl，7.60。