本發(fā)明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物、制備他們的方法、包含所述衍生物的藥物組合物及所述衍生物和其組合物在醫(yī)藥上的應(yīng)用。更具體地說，是通式(I)所示的化合物或者其在藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或含有該化合物的藥物組合物和所述的化合物及藥物組合物用于制備治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：：糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，糖尿病的發(fā)生伴隨著外周組織的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌減少以及肝臟糖異生作用的增加。當(dāng)無法通過飲食和運(yùn)動(dòng)的方法來有效地控制病癥時(shí)，需要另外使用胰島素或者口服降血糖藥來治療。目前的降血糖藥包括雙胍類、磺酰脲類、胰島素增敏劑、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑等。然而，目前這些降血糖藥都存在欠缺，雙胍類會(huì)引起乳酸中毒，磺酰脲類會(huì)引起嚴(yán)重的低血糖，格列奈類使用不當(dāng)也會(huì)引起低血糖，胰島素增敏劑會(huì)造成水腫、心臟衰竭和體重增加，α-葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)造成腹部脹氣和下痢，DPP-IV抑制劑需要和二甲雙胍聯(lián)合用藥才能達(dá)到理想的降糖效果。因此，迫切需要開發(fā)更安全有效的新型降血糖藥。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，葡萄糖必須借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分兩大類，一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)；另一類是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucosetransporters,GLUTs)。SGLTs的兩個(gè)主要家族成員為SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小腸、腎臟、心臟和氣管中，主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠(yuǎn)的S3階段中，少量表達(dá)于心臟和氣管，以鈉-葡萄糖2:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在腎臟中，主要表達(dá)于腎近曲小管較遠(yuǎn)的S1節(jié)段中，以鈉-葡萄糖1:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。在生物體里，SGLTs以主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，同時(shí)消耗能量，而GLUTs以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量。研究表明，血漿葡萄糖通常在腎臟的腎小球中過濾并有90％的葡萄糖在腎小管近端S1段被SGLT-2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞中，10％的葡萄糖在腎小管遠(yuǎn)端S3段被SGLT-1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞中，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)管網(wǎng)中，完成了腎小管對葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是調(diào)控細(xì)胞糖代謝的第一道關(guān)卡，也是能有效治療糖尿病的理想靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，這為通過抑制SGLT-2活性減少葡萄糖的吸收進(jìn)而治療糖尿病提供事實(shí)依據(jù)。所以抑制SGLTs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，可以阻斷腎小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，從而使血漿中葡萄糖濃度正?；M(jìn)而控制糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的病情。抑制SGLTs不會(huì)影響正常葡萄糖反調(diào)節(jié)機(jī)制而造成低血糖風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，能促使肥胖癥患者的體重下降。研究還發(fā)現(xiàn)，SGLTs抑制劑作用機(jī)制不依賴于胰島β-細(xì)胞功能異?；蛘咭葝u素抵抗的程度，因此，其效果不會(huì)隨著β-細(xì)胞的功能衰竭或者嚴(yán)重胰島素抵抗而下降。它可以單獨(dú)使用，也可以和其他的降血糖藥聯(lián)合治療，通過機(jī)制互補(bǔ)而更好的發(fā)揮降糖作用。因此，SGLTs抑制劑是理想的新型降血糖藥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs抑制劑可以用于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血癥、高血脂、肥胖等。同時(shí)SGLTs抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者對治療的順應(yīng)性。而根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有SGLT-1抑制活性和SGLT-2抑制活性的藥物在降低糖尿病患者體內(nèi)血糖水平的臨床藥效方面的效果優(yōu)于單純的選擇性SGLT-2抑制劑。一方面，SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑既可以通過抑制SGLT-1而減少經(jīng)胃腸道吸收入血的葡萄糖又可以通過抑制SGLT-2而增加葡萄糖的排出，從而更有效地降低血糖水平；另一方面，SGLT-1/SGTL-2雙重抑制劑還可以干預(yù)多重心血管疾病危險(xiǎn)因素，諸如降低餐后血糖、降低血壓、減輕體重、降低三酰甘油等，從而降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。已有證據(jù)表明，目前處于臨床III期的SGLT-1/SGLT-2雙抑制劑類藥物Sotagliflozin可大幅降低餐后血糖，明顯升高GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)和PYY(腸道衍生激素酪酪肽)水平，并適度促進(jìn)尿糖排泄，相對于高選擇性SGLT-2抑制劑類藥物發(fā)生泌尿生殖感染率降低。此外，Sotagliflozin還可通過抑制SGLT-1而對伴有腎功能損傷的II型糖尿病患者產(chǎn)生明顯的降血糖作用，更為重要的是，其降血糖作用機(jī)制不依賴于胰島素，因此引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，并且目前未發(fā)現(xiàn)抑制SGLT-1相關(guān)的腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，因此，具有更好的安全性、耐受性和臨床順應(yīng)性(BZambrowicz1etal.,Clinicaltrial,2012,92(2)158-169；周植星等，現(xiàn)代藥物與臨床，30(4),2015,465-469)。綜上所述，SGLTs抑制劑，特別是具有SGLT-1和SGLT-2雙抑制活性的化合物作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發(fā)前景。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一類同時(shí)具有較好的SGLT-2和SGLT-1雙抑制活性的化合物，用于治療糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或者高血壓以及它們的并發(fā)癥。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物制備治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的上述疾病的藥物的方法，與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物不僅具有更好的藥理活性，還具有更優(yōu)良的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)藥效學(xué)性質(zhì)。具體而言，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的SGLT-2和SGLT-1雙抑制活性，因此具有更優(yōu)良的降血糖效果；另一方面，在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中顯示出良好的吸收，較高的暴露量和較高的生物利用度。更重要的是，動(dòng)物體內(nèi)的藥效試驗(yàn)證明本發(fā)明提供的化合物還具有長效的促進(jìn)尿糖排泄和降血糖作用，因此可以適當(dāng)延長給藥間隔，減少給藥次數(shù)，更加方便患者的給藥，大大提高了臨床順應(yīng)性。因此，本發(fā)明提供的化合物相對于目前已有的同類化合物而言，具有更優(yōu)良的成藥性。具體地說：一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)或如式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和p具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，R1為H、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中，所述各烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、雜芳基、芳基氧基或雜芳基氧基的取代基所取代；各R2和R8分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或雜烷基，其中，所述各烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基和雜烷基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代；X為O、S、S(＝O)或S(＝O)2；R3為H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中，所述各烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或雜芳基的取代基所取代，且當(dāng)X為S(＝O)或S(＝O)2時(shí)，R3不為H；R4為其中，R5為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中，所述R5任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代；或者，R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羥烷基的取代基所取代；各R6獨(dú)立地為H、F或-OR6a；各R6a獨(dú)立地為H或烷基，其中，所述烷基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羥烷基、芳基或雜芳基的取代基所取代；各R7獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中，所述各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或雜芳基的取代基所取代；和p為0、1、2、3或4。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu)或如式(II)所示結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，R1、R2、R3、R4、R6、R8和X具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，其中，R1為H或C1-C4烷基，其中，所述的C1-C4烷基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、巰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，其中，各R2和R8分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4個(gè)原子組成的雜烷基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4個(gè)原子組成的雜烷基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，其中，R1為H、甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基和異丙基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥甲基、甲基、乙基、正丙基或異丙基的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，其中，各R2和R8分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，其中，R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個(gè)原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基或4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個(gè)原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基和4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、巰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或苯基的取代基所取代；且當(dāng)X為S(＝O)或S(＝O)2時(shí)，R3不為H。在一些實(shí)施方案中，其中，R5為C1-C4烷基、2-6個(gè)原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述R5任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巰基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，其中，R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個(gè)原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基或4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述R5任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、羧基、巰基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7或-C(＝O)NHR7的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，其中，R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基或四氫噻喃基，其中，所述各環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基和四氫噻喃基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羥甲基或三氟甲基的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，其中，各R6獨(dú)立地為H、F或羥基。在一些實(shí)施方案中，其中，各R7獨(dú)立地為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10個(gè)原子組成的雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巰基、C1-C3羥烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基或苯基的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，其中，R1為甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基或異丙基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl或Br的取代基所取代；各R2和R8分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代；R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個(gè)原子組成的雜烷基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個(gè)原子組成的雜烷基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代，且當(dāng)X為S(＝O)或S(＝O)2時(shí)，R3不為H；R4為其中，R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個(gè)原子組成的雜烷基，其中，所述R5任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、巰基、羥甲基、甲氧基、乙氧基或甲硫基的取代基所取代；或者，R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基或四氫噻喃基，其中，所述各環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基和四氫噻喃基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羥甲基或三氟甲基的取代基所取代；各R6獨(dú)立地為F或羥基；p為0或1。還在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下其中之一的結(jié)構(gòu)，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，但并不限于這些化合物：另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的化合物，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中，所述附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物分別獨(dú)立地選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑(過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑)、αP2抑制劑(脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑)、PPARα/γ雙激活劑(過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ雙激活劑)、二肽酰肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑(蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑)、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述降脂藥物選自MTP抑制劑(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑)、HMGCoA還原酶抑制劑(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物(又稱貝特類降血脂藥物)、ACAT抑制劑(乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于抑制SGLT-2。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于抑制SGLT-1。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于升高高密度脂蛋白的水平。另一方面，本發(fā)明還涉及本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于預(yù)防或治療疾病，減輕所述疾病癥狀或者延緩所述疾病的發(fā)展或發(fā)作，其中所述疾病是糖尿病，糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病，胰島素抵抗，高血糖，高胰島素血癥，血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥如甘油三酯血癥，肥胖癥，X綜合癥，動(dòng)脈粥樣硬化或者高血壓。另一方面，本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物來抑制SGLTs活性的方法，所述方法包含給予患者所述化合物或所述藥物組合物的有效治療量。另一方面，本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于升高高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含給予患者本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物的有效治療量，其中所述的疾病是糖尿病，糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病，胰島素抵抗，高血糖，高胰島素血癥，脂肪酸或甘油水平的升高，高脂血癥如高甘油三酯血癥，肥胖癥，X綜合癥，動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓。另一方面，本發(fā)明涉及將本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物用于抑制SGLTs的活性。另一方面，本發(fā)明涉及將本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病，胰島素抵抗，高血糖，高胰島素血癥，脂肪酸或甘油水平的升高，高脂血癥如高甘油三酯血癥，肥胖癥，X綜合癥，動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面，其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明提供了一類吡喃葡萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的范圍中。定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料，在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用的方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明，本發(fā)明所用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述定義。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。一般而言，術(shù)語“取代的”或“取代”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)可被取代的氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)取代的基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。術(shù)語“任選地被……所取代”，可以與術(shù)語“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基所取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基，其中，R7具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“任選”或者“任選地”意味著隨后所描述的事件或者環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事情或者環(huán)境發(fā)生或者不發(fā)生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情景和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情景。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各……獨(dú)立地為”與“……各自獨(dú)立地為”和“……獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級組合。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，而“4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基”指4個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5個(gè)原子組成的雜環(huán)基、6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或7個(gè)原子組成的雜環(huán)基。術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br、I。術(shù)語“烷基”是指含1-20個(gè)碳原子的、飽和的、直鏈或支鏈的、一價(jià)或多價(jià)的烴基。除非另外說明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子；在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子；在另外一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，烷基含有1-2個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本發(fā)明中含有1至6個(gè)碳原子的烷基稱為低級烷基。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“烯基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)為碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。術(shù)語“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)為碳-碳sp三鍵。在一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CH-CH3)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。所述炔基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜烷基”表示烷基鏈中可以插入一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中烷基基團(tuán)和雜原子具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，雜烷基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子，在一些實(shí)施方案中，雜烷基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子，在另外一些實(shí)施方案中，雜烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子，在又一些實(shí)施方案中，雜烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子，還在一些實(shí)施方案中，雜烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。雜烷基的實(shí)例包括，但并不限于，CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。所述雜烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷基”是指具有一個(gè)或者多個(gè)鹵素取代基的烷基。在一些實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子，在另一些實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子，在又一些實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子，還在一些實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。鹵代烷基的實(shí)例包括，但并不限于氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基(-CHFCH3,-CH2CH2F)、二氟乙基(-CF2CH3,-CFHCFH2,-CH2CHF2)、全氟乙基、氟丙基(-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3,-CH2CH2CH2F)、二氟丙基(-CF2CH2CH3,-CFHCFHCH3,-CH2CH2CHF2,-CH2CF2CH3,-CH2CHFCH2F)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。所述鹵代烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“烷氧基”是指烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，即烷基-O-，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷氧基的實(shí)例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基、新戊基氧基，等等。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“烷硫基”是指烷基基團(tuán)通過硫原子與分子其余部分相連，即烷基-S-，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷硫基的實(shí)例包括，但并不限于甲硫基、乙硫基，等等。所述烷硫基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷氧基”是指具有一個(gè)或者多個(gè)鹵素取代基的烷氧基基團(tuán)。其中烷氧基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，鹵代烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，鹵代烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，鹵代烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。鹵代烷氧基的實(shí)施例包括，但并不限于二氟甲氧基(-OCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、二氟乙氧基(-OCF2CH3,-OCFHCFH2,-OCH2CHF2)、三氟乙氧基等。所述鹵代烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“羥烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)羥基取代基的烷基，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，羥烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，羥烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，羥烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。羥烷基的實(shí)例包括，但并不限于羥甲基、2-羥基乙基(-CH2CH2OH)、1-羥基乙基(-CHOHCH3)、1,2-二羥基乙基(-CHOHCH2OH)、2,3-二羥基丙基(-CH2CHOHCH2OH)、1-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羥基丙基、3-羥基丙基、羥丁基，等等。所述羥烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“烷氨基”是指具有一個(gè)或者兩個(gè)烷基取代基的氨基基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，烷氨基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷氨基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷氨基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷氨基的實(shí)例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基-氨基，等等。所述烷氨基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的，飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系(包括稠合、橋連和/或螺型環(huán)體系)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基為包含3-12個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)基；在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代，環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的雜環(huán)基具有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連。雜環(huán)基包含飽和的雜環(huán)基(雜環(huán)烷基)和部分不飽和的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為4個(gè)原子組成的雜環(huán)基；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為5個(gè)原子組成的雜環(huán)基；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；還在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7個(gè)原子組成的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氮單雜環(huán)庚烷、氧氮雜基(如，1,4-氧氮雜基、1,2-氧氮雜基)、二氮雜基(如，1,4-二氮雜基、1,2-二氮雜基)、二氧雜基(如，1,4-二氧雜基、1,2-二氧雜基)、硫氮雜基(如1,4-硫氮雜基、1,2-硫氮雜基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氮雜螺[5.5]十一烷基、八氫-1H-異吲哚基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氫異喹啉基，等。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例包含，但絕不限于苯基、萘基和蒽基等。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)的，且至少一個(gè)芳香環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含5-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“芳雜環(huán)”、“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。在一些實(shí)施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的5-12個(gè)原子組成的雜芳基。在另一些實(shí)施案中，雜芳基為包含1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的5-10個(gè)原子組成的雜芳基。在另一些實(shí)施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的5-6個(gè)原子組成的雜芳基。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。5-12個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但絕不限于下面的這些雙環(huán)雜芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基,3-吲哚基,4-吲哚基,5-吲哚基,6-吲哚基,7-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、吲唑基(如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。5-12個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)的實(shí)例還包括5-6個(gè)原子組成的單環(huán)雜芳基基團(tuán)，其實(shí)例包括，但并不限于以下的單環(huán)，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基(如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪基(如3-噠嗪基,4-噠嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基、3-吡嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、吡唑啉酮基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基等。術(shù)語“芳基氧基”是指芳基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，即芳基-O-，其中，所述的芳基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)施例包括，但并不限于苯氧基，等。術(shù)語“雜芳基氧基”是指雜芳基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，即雜芳基-O-，其中，所述的芳基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)施例包括，但并不限于吡啶-3-氧基，嘧啶-4-氧基等。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“硝基”是指-NO2。術(shù)語“巰基”是指-SH。術(shù)語“羥基”是指-OH。術(shù)語“氨基”是指-NH2。術(shù)語“氰基”是指-CN。術(shù)語“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。像本發(fā)明所描述的，畫一個(gè)鍵將取代基連接到環(huán)的中心形成的環(huán)體系(如式a所示)代表取代基在該環(huán)體系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表取代基可以在苯環(huán)上任何可能被取代的位置，如式b～式d所示。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指當(dāng)化合物中其他官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)的時(shí)候，用來阻斷或保護(hù)特定的功能性的取代基團(tuán)。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；阴；宥⊙豸驶?BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，乙?；⒈郊柞；?、芐基、對甲氧基芐基和硅烷基等?！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.術(shù)語“離去基團(tuán)”或“LG”是指在化學(xué)反應(yīng)中從一較大分子中脫離的原子或官能基，是親核取代反應(yīng)與消除反應(yīng)中應(yīng)用的術(shù)語。在親核取代反應(yīng)中，被親核試劑進(jìn)攻的反應(yīng)物稱為底物，而從底物分子中帶著一對電子斷裂出去的原子或原子團(tuán)稱為離去基團(tuán)。常見的離去基團(tuán)例如但不限于，鹵素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、疊氮基或羥基等。術(shù)語“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或者其生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、粘合劑、填充劑等輔料，以及抗糖尿病試劑、抗高血糖試劑、抗肥胖癥試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑等附加治療劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對生物體的給藥。術(shù)語“X綜合癥”，也稱作代謝綜合癥的病癥、疾病，其疾患詳述于Johannssonetal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。術(shù)語“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反異構(gòu)體)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！皩τ钞悩?gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明中立體化學(xué)的定義和慣例的使用通常參考以下文獻(xiàn)：Parkeretal.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms,1984,McGraw-HillBookCompany,NewYorkandElieletal.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本發(fā)明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但并不限于，非對映體，對映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。非對映異構(gòu)體可以以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，通過層析、結(jié)晶、蒸餾或升華等方法被分離為個(gè)別非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可以通過分離，使手性異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)混合物，其方式是與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)反應(yīng)，分離非對映異構(gòu)體，且使個(gè)別非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。本發(fā)明的中間體與化合物也可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有此種形式被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d、l或(+)、(–)用來命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，(–)或l是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的原子或原子團(tuán)互相連接次序相同，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對映異構(gòu)體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語“外消旋混合物”或“外消旋體”是指等摩爾的兩個(gè)對映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)的形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)的同分異構(gòu)體可以通過低能壘互相轉(zhuǎn)化。例如質(zhì)子互變異構(gòu)體(即質(zhì)子移變的互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構(gòu)化作用。原子價(jià)(化合價(jià))互變異構(gòu)體包括重組成鍵電子的互變。除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式(如對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu))：例如含有不對稱中心的R、S構(gòu)型，雙鍵的(Z)、(E)異構(gòu)體，和(Z)、(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個(gè)或多個(gè)不同的原子的富集同位素。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmacolSci,1997,66,1-19所記載的。藥學(xué)上可接受的非限定性的鹽例子包括與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、丙二酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的非限定性溶劑的例子包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸或氨基乙醇等。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括式(I)所示結(jié)構(gòu)化合物或?qū)嵤├兴窘Y(jié)構(gòu)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。本發(fā)明的藥物組合物中化合物的量能有效地可探測地抑制生物標(biāo)本或患者體內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)的活性。本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài)，或合適的、作為藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，酯類的鹽，或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發(fā)明其他方面所描述的化合物，其代謝產(chǎn)物或他的殘留物。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料，比如載體、稀釋劑、填充劑、粘合劑、矯味劑或賦形劑，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體粘合劑或潤滑劑等，適合于特定的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的輔料可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的輔料與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的藥物組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受輔料的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的化合物可以以僅有的藥學(xué)試劑或結(jié)合一個(gè)或多個(gè)其他附加治療(藥學(xué)的)劑來給藥，其中聯(lián)合用藥引起可接受的不良反應(yīng)，這對于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥以及其它相關(guān)疾病的治療具有特殊的意義，所述的這些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病，胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥如高甘油三酯血癥、肥胖癥、X綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等。本發(fā)明所使用的“附加治療劑”包括已知的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物或者消炎劑，或其組合。其中，本發(fā)明所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病試劑包括，但并不限于雙胍類藥物(例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin))、磺酰脲類藥物(例如醋磺環(huán)已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,優(yōu)降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺環(huán)已脲)、格列齊特(gliclazide,達(dá)美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動(dòng)劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ雙激活劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制劑(西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑(乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制劑(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物)、胰島素、胰島素?cái)M似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動(dòng)劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙?；?CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑。其中，本發(fā)明所述的抗高血糖試劑包括，但并不限于雙胍類藥物(例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin))、磺酰脲類藥物(例如醋磺環(huán)已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,優(yōu)降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺環(huán)已脲)、格列齊特(gliclazide,達(dá)美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動(dòng)劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ雙激活劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑(乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制劑(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物)、胰島素、胰島素?cái)M似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動(dòng)劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙?；?CoA羧化酶-2(ACC-2抑制劑)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑。其中，本發(fā)明所述的降脂試劑包括，但并不限于MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物(貝丁酸類降血脂藥物)、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、膽汁酸螯合物或者煙酸類降血脂藥物。其中一些實(shí)施例是，所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅素他汀。其中，所述的抗肥胖癥試劑選自CB-1拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奧特那班(otenabant)、SLV319與AVE1625)、腸-選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激動(dòng)劑、5HT2c激動(dòng)劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑(例如賽利司他(Cetilistat))、PYY3-36、類阿片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、油?；?雌酮、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、勒帕茄堿、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥角環(huán)肽、奧利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。其中，本發(fā)明所述的適當(dāng)消炎劑包括生殖道/尿道感染預(yù)防與治療藥品，例如酸果蔓(Vacciniummacrocarpon)與酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黃酮醇類。此外，其他的適當(dāng)消炎劑還包括，但并不限于阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質(zhì)類固醇、柳氮磺吡啶和環(huán)氧酶II選擇性抑制劑等。本發(fā)明的藥物藥物組合物可以是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術(shù)語“注射給藥”包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜(腔)內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi)的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的藥物組合物為口服給藥，向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。本發(fā)明的藥物組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方制造。無菌注射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進(jìn)一步地，無菌的非揮發(fā)性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質(zhì)。以此為目的，任何溫和的非揮發(fā)性的油可以是合成的單或二葡萄糖基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射劑的制備，作為天然的藥學(xué)上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用于藥學(xué)上可接受劑型的藥物制劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強(qiáng)化劑，一般用于藥學(xué)上可接受的固體，液體，或其他劑型，并可以應(yīng)用于目標(biāo)藥物制劑的制備。本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途本發(fā)明的化合物或藥物組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)的活性，不僅可以抑制SGLT-2活性，對SGLT-1的活性也有較好的抑制作用。SGLT-2負(fù)責(zé)重吸收來自腎臟的腎小球?yàn)V液中的D-葡萄糖，SGLT-1負(fù)責(zé)重新吸收來自腎小管遠(yuǎn)端S3段的葡萄糖，共同抑制葡萄糖的重吸收有利于降低血糖濃度。因此，本發(fā)明的化合物將應(yīng)用于糖尿病和相關(guān)疾病的預(yù)防、治療或者改善這些疾病的癥狀。本發(fā)明的化合物將應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對患者給藥來預(yù)防或治療患者糖尿病和相關(guān)疾病，或者減輕糖尿病和相關(guān)疾病癥狀，或者延緩糖尿病和相關(guān)疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平。這樣的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、肥胖癥、高脂血癥，如高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病或糖尿病性腎病，等，動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓。此外，本發(fā)明化合物或藥物組合物還適于預(yù)防和治療糖尿病性后期損傷，例如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、以及心肌梗塞、外周動(dòng)脈閉合疾病、血栓形成、動(dòng)脈硬化、炎癥、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、牛皮癬、阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥和感染性疾病。本發(fā)明的化合物除了對人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場的動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，嚙齒類動(dòng)物等等。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的藥物組合物的“有效量”、“有效治療量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的藥物組合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，每天服用的劑量約在0.1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法、化合物和藥物組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方式等。本發(fā)明的化合物或藥物組合物可以和一個(gè)或多個(gè)其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。一般合成和檢測方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的藥物除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)來確定的。1H-NMR、13C-NMR化學(xué)位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1H-NMR、13C-NMR的測定是用BrukerUltrashield-400核磁共振譜儀和BrukerAvanceIIIHD600核磁共振譜儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD或MeOH-d4)或者氘代DMSO-d6。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doubletofdoublets，雙二重峰),dt(doubletoftriplets，雙三重峰),td(tripletofdoublets，三雙重峰),brs(broadenedsinglet，寬單峰)。偶合常數(shù)J，單位用赫茲(Hz)表示。MS的測定用Agilen-6120QuadrupoleLC/MS質(zhì)譜儀。薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254硅膠板。柱層析一般使用青島海洋化工300目～400目硅膠為載體。本發(fā)明的起始原料是已知的，并且可以在市場上購買到得，購買自上海韶遠(yuǎn)公司(ShanghaiAccelaCompany)、安耐吉公司(EnergyCompany)、百靈威公司(J&K)、天津阿法埃莎公司(AlfaCompany)等公司，或者可以采用或者按照本領(lǐng)域已知的方法來合成。實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行；氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氮?dú)鈿馇蚧蜾摳?；氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氫氣氣球或者是一個(gè)約1L容積的不銹鋼高壓反應(yīng)釜；實(shí)施例中若無特殊說明，溶液是指水溶液；實(shí)施例中若無特殊說明，反應(yīng)溫度為室溫；實(shí)施例中若無特殊說明，室溫為20℃～30℃。實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測采用薄層色譜法(TLC)，反應(yīng)所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，二氯甲烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。柱層析的洗脫劑的體系包括：A：石油醚和乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和甲醇體系。溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的氨水和醋酸等進(jìn)行調(diào)節(jié)。HPLC是指高效液相色譜；HPLC的測定使用安捷倫1200高壓液相色譜儀(ZorbaxEclipsePlusC18150x4.6mm色譜柱)；HPLC測試條件：運(yùn)行時(shí)間：30min柱溫：35℃PDA：210nm,254nm流動(dòng)相：A相：H2OB相：乙腈流速：1.0ml/min生物測試試驗(yàn)中的分析用的LC/MS/MS系統(tǒng)包括Agilent1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動(dòng)采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級四級桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進(jìn)行，MRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)如表A所示：表A多反應(yīng)檢測掃描490.2→383.1碎裂電壓230V毛細(xì)管電壓55V干燥器溫度350℃霧化器0.28MPa干燥器流速10L/min分析使用AgilentXDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動(dòng)相為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動(dòng)相梯度如表B所示：表B時(shí)間流動(dòng)相B的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min終止此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動(dòng)采樣器和G1314CUV檢測器；LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標(biāo)準(zhǔn)液對每一個(gè)分析物進(jìn)行合適的陽離子模型處理和MRM轉(zhuǎn)換進(jìn)行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，規(guī)格為：100×4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動(dòng)相是5mM醋酸銨，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。一般合成方法制備本發(fā)明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案1～3所示。除非另外說明，各R2、R3、R4、R8和p具有如本發(fā)明所述的定義；n為0、1、2、3或4；t為1、2、3、4或5；各R9獨(dú)立地為F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羥烷基；環(huán)A為含有片段-CH-O-的3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基；環(huán)B為含有片段-CH-S-的3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基；PG1和PG2各自獨(dú)立地為合適的羥基保護(hù)基團(tuán)；LG為離去基團(tuán)。合成方案1:具有如通式(I-A)所示結(jié)構(gòu)的化合物可以通過合成方案1描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例?；衔?I-a)在濃硫酸和硫酸鎂的作用下，與丙酮反應(yīng)得到化合物(I-b)，化合物(I-b)在酸性條件下，脫除保護(hù)基得到化合物(I-c)，化合物(I-c)在四甲基哌啶氮氧化物催化下被三氯異氰尿酸氧化，得到化合物(I-d)，化合物(I-d)在催化劑的作用下與嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物(I-e)?；衔?I-e)在正丁基鋰的作用下與溴化物片段(I-f)偶合得到化合物(I-g)，化合物(I-g)中的羰基在硼氫化鈉的作用下還原為羥基，得到化合物(I-h)，化合物(I-h)在酸性條件下，開環(huán)后重新關(guān)環(huán)得到化合物(I-i)。化合物(I-i)在酸性條件或者鈀/碳催化下氫化脫去羥基保護(hù)基團(tuán)得到化合物(I-j)，化合物(I-j)在堿性條件下與合適的酸酐反應(yīng)，得到全部羥基均被保護(hù)基保護(hù)的化合物(I-k)，化合物(I-k)在與三氟甲磺酸三甲基硅酯作用后再與硫脲反應(yīng)，隨后在堿性條件下與碘甲烷反應(yīng)得到甲硫苷化合物(I-l)?；衔?I-l)在適當(dāng)?shù)膲A性條件下，脫除羥基保護(hù)基PG2得到化合物(I-m)，化合物(I-m)在堿性條件下與任選取代的含氧雜環(huán)化合物(I-n)反應(yīng)，得到通式(I-A)所示的目標(biāo)化合物。合成方案2：具有如通式(I-B)所示結(jié)構(gòu)的化合物可以通過合成方案2描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例。通式(I-A)化合物在合適的條件下，經(jīng)過取代基轉(zhuǎn)化得到通式(I-B)所示的的目標(biāo)化合物。合成方案3：具有如通式(I-C)所示結(jié)構(gòu)的化合物可以通過合成方案3描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例。通式(I-A)化合物在硫服的作用下，經(jīng)過取代基轉(zhuǎn)化得到通式(I-C)所示的的目標(biāo)化合物。實(shí)施例實(shí)施例1(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇1步驟1(3aS，3bR，7aS，8aS）-2，2，5，5-四甲基四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基并[4′，5′：4，5]呋喃并[3，2-d][1，3]二氧雜環(huán)己烷1b在室溫下，將硫酸鎂(160g,1.33mol)與濃硫酸(9.9mL,190mmol)加入(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羥基戊醛1a(99.0g,659mmol)的丙酮(1.2L)溶液中，所得反應(yīng)體系攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物抽濾，用丙酮洗滌(300mL×2)，合并濾液，用25％的氨水調(diào)節(jié)pH值至7，有固體析出，再次抽濾，用丙酮洗滌(150mL×2)。合并濾液，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1b為黃色油狀物(128.0g,84.3％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):6.00(d,1H),4.52(d,1H),4.29(d,1H),4.11(dd,1H),4.06(d,1H),4.03(dd,1H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)。步驟2(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇1c在室溫下，將鹽酸(21mL,21mmol,1M)加入(3aS,3bR,7aS,8aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基并[4',5':4,5]呋喃并[3,2-d][1,3]二氧雜環(huán)己烷1b(110g,477.72mmol)的水溶液中(450mL)，所得反應(yīng)體系在室溫下攪拌7小時(shí)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH值至7，減壓濃縮，所得殘留物用乙酸乙酯(600mL)溶解，過濾除去不溶物，濾餅用乙酸乙酯洗滌(100mL×3)，合并濾液，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1c為黃色油狀物(70.0g,77.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:213.0[M+Na]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):5.89(d,1H),4.47(d,1H),4.16(m,1H),4.11(d,1H),3.80(dd,1H),3.74(dd,1H),1.45(s,3H),1.30(s,3H)。步驟3(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-羧酸1d在室溫下，將(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇1c(70.0g,368mmol)溶解于丙酮和水的混合溶劑(v/v＝5/2,1400mL)中，將碳酸氫鈉(93g,1.11mol)、溴化鈉(7.6g,74mmol)和四甲基哌啶氮氧化物(1.2g,7.7mmol)依次加入上述溶液中。降溫至0℃，分批加入三氯異氰尿酸(86.0g,370mmol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后加入甲醇(60mL)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過濾除去固體，用丙酮洗滌(200mL×3)，合并濾液，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，殘留物用乙酸乙酯萃取(800mL×4)，減壓濃縮除去溶劑，加入丙酮(400mL)溶解殘留物，抽濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1d為棕紅色油狀物(58.0g,77.2％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):5.98(d,1H),4.71(d,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),1.46(s,3H),1.31(s,3H)。步驟4[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-嗎啉-甲酮1e在室溫下，依次將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(137g,426.7mmol)與N-甲基嗎啉(48mL,440mmol)加入(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-羧酸1d(58.0g,284mmol)的四氫呋喃(1000mL)溶液中，室溫下攪拌30分鐘后，加入嗎啉(38mL,436mmol)，攪拌8小時(shí)。過濾除去固體，用四氫呋喃洗滌(200mL×3)，收集濾液并減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到標(biāo)題化合物1e為白色固體(40.0g,51.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.01(d,1H),5.11(brs,1H),4.60(d,1H),4.57(d,1H),4.47(d,1H),3.87-3.61(m,6H),3.55-3.41(m,2H),1.49(s,3H),1.33(s,3H)。步驟54-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚1g在0℃下，將三溴化硼(1.7mL,16.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液緩慢滴入2-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-氯苯1f(5.0g,15.35mmol,購于上?？β端{(lán)有限公司)的二氯甲烷(50mL)溶液中，升至室溫反應(yīng)30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，然后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1g為淡黃色固體(5.16g,100％)。粗產(chǎn)物直接用于下一步。步驟62-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯1h在室溫下，將氫氧化鉀(1.86g,85％,28.2mmol)加入4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚1g(2.0g,6.72mmol)與芐溴(1.36mL,11.4mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，室溫下攪拌12小時(shí)。飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到標(biāo)題化合物1h為白色固體(1.83g,70.4％,HPLC純度:99.8％)。1HNMR(600MHz,CD3Cl)δ(ppm):7.51-7.24(m,8H),7.14(d,2H),6.97(d,2H),5.09(s,2H),4.04(s,2H).步驟7[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮1i在–78℃下，將正丁基鋰的四氫呋喃溶液(50mL,120mmol,2.4M)滴入2-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯1h(52.0g,134.1mmol)的無水四氫呋喃(500mL)溶液中，攪拌1小時(shí)，滴入[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-嗎啉-甲酮1e(12.0g,43.9mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液，攪拌2.5小時(shí)。用水(100mL)淬滅反應(yīng)，分液，分出的水相用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水(300mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到標(biāo)題化合物1i為白色固體(18.3g,84.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(dd,1H),7.83(d,1H),7.54-7.31(m,6H),7.14(d,2H),6.95(d,2H),6.07(d,1H),5.23(d,1H),5.06(s,2H),4.63-4.50(m,2H),4.19-3.98(m,2H),3.02(d,1H),1.55(s,3H),1.37(s,3H)。步驟8(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-羥基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇1j在–78℃下，將硼氫化鈉(2.0g,53.0mmol)加入[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮1i(18.0g,36.4mmol)與三氯化鈰(11.0g,44.6mmol)的無水甲醇(600mL)溶液中，攪拌1.5小時(shí)。升溫至0℃，用飽和氯化銨(80mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取(700mL×3)，飽和食鹽水洗滌(500mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1j為無色油狀物(18.0g,99.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:520.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48-7.32(m,6H),7.28(dd,1H),7.23(d,1H),7.13(d,2H),6.95-6.90(m,2H),6.02(d,1H),5.17(d,1H),5.06(s,2H),4.51(d,1H),4.16-4.10(m,2H),4.07(d,2H),3.95(brs,1H),3.15(brs,1H),1.47(s,3H),1.32(s,3H)。步驟9(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇1k在室溫下，將醋酸(430mL)與水(250mL)加入到(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-羥基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇1j(60.0g,120.7mmol)中，升溫至100℃，攪拌9小時(shí)。減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到標(biāo)題化合物1k為白色固體(48.0g,87.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+Na]+。步驟10(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇1l在室溫下，將鹽酸(34.0mL,408mmol)與10％鈀/碳(4.0g,3.77mmol)加入(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-芐氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇1k(37.0g,81.0mmol)的無水甲醇/四氫呋喃(v/v＝2/1,600mL)溶液中，室溫下攪拌7小時(shí)。抽濾，濾液減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物1l為白色固體(28.0g,94.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+Na]+。步驟11[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1m在室溫下，將吡啶(61mL,759mmol)、醋酸酐(71mL,756mmol)與4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol)依次加入(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇1l(23.0g,62.7mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到標(biāo)題化合物1m為白色糖漿狀固體(29.1g,80.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:599.3[M+Na]+。步驟12[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲硫基-四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1n在室溫下，將硫脲(7.5g,98.5mmol)與三氟甲磺酸三甲基硅酯(53mL,292.8mmol)加入[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1m(28g,48.5mmol)的1,4-二氧六環(huán)(300mL)溶液中，升溫至80℃攪拌3小時(shí)，降至室溫，加入N,N-二異丙基乙胺(40mL,242mmol)和碘甲烷(8.0mL,129mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，殘留物用乙酸乙酯(500mL)溶解，飽和食鹽水洗滌(200mL×3)，分出有機(jī)層，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到標(biāo)題化合物1n為淺黃色油狀物(6.0g,21.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:565.2[M+H]+。步驟13(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇1o在室溫下，將一水合氫氧化鋰(5.0g,119mmol)的水溶液(3mL)加入[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲硫基四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1n(5.0g,8.8mmol)的無水甲醇/四氫呋喃(v/v＝1/1,100mL)溶液中，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到標(biāo)題化合物1o(2.5g,63.6％,HPLC純度:89.3％)為淺黃色固體。MS(ESI,pos.ion)m/z:419.0[M+Na]+。步驟14(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇1在室溫下，將(2R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(2.5mL,32mmol)和碳酸鉀(0.1g,0.72mmol)加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇1o(0.4g,1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中，升溫至73℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1為淺黃色固體(0.48g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+Na]+。實(shí)施例2(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羥基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇2在室溫下，將剪碎的金屬鈉(195mg，8.48mmol)加入無水乙醇(20mL)中，攪拌至鈉塊完全消失。將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇1(0.48g，1.1mmol)的乙醇(10mL)溶液加入上述反應(yīng)液中，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。加入冰醋酸(1mL)淬滅，減壓濃縮除去溶劑，殘留物中加入乙酸乙酯(20mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，靜置分層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10mL×3)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物2為淺黃色固體(0.21g，36.4％，HPLC純度：91.7％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：521.3[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.11(d，2H)，6.86(d，2H)，4.38(d，1H)，4.13(d，1H)，4.07-3.97(m，4H)，3.93(dd，1H)，3.56(m，4H)，3.45(t，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.12(s，3H)，1.19(t，3H)。實(shí)施例3(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇3在室溫下，將化合物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-烴基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇1o(見實(shí)施例1步驟13，58mg，0.15mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入(2S)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(0.4mL，5mmol)和碳酸鉀(15mg，0.11mmol)，升溫至73℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物3為白色固體(12mg，16.4％，HPLC：90.5％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：475.2[M+Na]+；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.38(d，1H)，7.26(d，2H)，7.14(d，2H)，6.88(d，2H)，4.40(d，1H)，4.29(dd，1H)，4.16(d，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.85(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.38(t，1H)，3.35(m，1H)，2.88(t，1H)，2.75(dd，1H)，2.14(s，3H)。實(shí)施例4(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2R)-3-乙氧基-2-羥基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇4在室溫下，將剪碎的金屬鈉(80mg，3.48mmol)加入無水乙醇(15mL)中，攪拌至鈉塊完全消失。將(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇3(80mg，0.18mmol)加入上述反應(yīng)液中，升溫至80℃，攪拌6小時(shí)。加入冰醋酸(0.2mL)淬滅，減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯(10mL)和飽和食鹽水(10mL)，靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)制備薄層色譜純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物4為淺黃色粘稠固體(36mg，35％，HPLC：83.8％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：521.4[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.38(d，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，6.88(d，2H)，4.40(d，1H)，4.15(d，1H)，4.05(m，3H)，4.01(d，1H)，3.95(dd，1H)，3.57(m，4H)，3.46(t，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.14(s，3H)，1.21(t，3H)。實(shí)施例5(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇5在室溫下，將[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(108mg，0.38mmol)與碳酸銫(82mg，0.25mmol)加入到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-烴基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇1o(見實(shí)施例1步驟13，50mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，升溫至80℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)。冷卻，加入乙酸乙酯(10mL)與飽和食鹽水(10mL)，靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物5為白色固體(47mg，70.2％，HPLC純度：96.1％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：533.3[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，6.85(d，2H)，4.45(m，1H)，4.38(d，1H)，4.14(m，2H)，4.04(d，2H)，3.98(dd，2H)，3.86(dd，1H)，3.45(t，1H)，3.37(d，1H)，3.34(m，1H)，2.12(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)。實(shí)施例6(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇6在室溫下，將[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(205mg，0.72mmol)與碳酸銫(156mg，0.48mmol)加入到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3，4，5-三醇1o(見實(shí)施例1步驟13，95mg，0.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加熱至80℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。冷卻，加入乙酸乙酯(10mL)與飽和食鹽水(10mL)，靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10mL×2)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物6為白色固體(78mg,56.4％,HPLC純度:88.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.36(d,1H),7.24(d,2H),7.12(d,2H),6.85(d,2H),4.44(m,1H),4.38(d,1H),4.14(m,2H),4.03(d,2H),3.98(dd,2H),3.86(dd,1H),3.45(t,1H),3.39-3.32(m,2H),2.12(s,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)。實(shí)施例7(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-硫雜環(huán)丙基-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇7在室溫下，將硫脲(100mg,1.33mmol)與分子篩(150mg)加入到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇1(150mg,0.33mmol)的乙醇(3mL)溶液中，加熱至70℃攪拌40分鐘。冷卻，加入乙酸乙酯(10mL)和飽和食鹽水(10mL)，靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(5mL)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)制備薄層色譜純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物7，為白色固體(25mg,14.7％,HPLC純度:90.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.26(d,2H),7.14(d,2H),6.87(d,2H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),4.12-3.99(m,4H),3.47(t,1H),3.41-3.34(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.59(d,1H),2.33(d,1H),2.14(s,3H)。實(shí)施例8(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-硫雜環(huán)丙基-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇8在室溫下，將硫脲(50mg,0.67mmol)與分子篩(100mg)加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇3(75mg,0.17mmol)的乙醇(1mL)溶液中，加熱至70℃攪拌50分鐘。冷卻，加入乙酸乙酯(5mL)和飽和食鹽水(5mL)，靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(5mL)，減壓濃縮，經(jīng)制備薄層色譜純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物8為白色固體(9mg,10.4％,HPLC純度:89.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.26(d,2H),7.14(d,2H),6.87(d,2H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),4.12-3.99(m,4H),3.47(t,1H),3.41-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.60(d,1H),2.34(d,1H),2.14(s,3H)。實(shí)施例9(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基]-3-氟苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇9步驟15-溴-2-氯苯甲酰氯9b將5-溴-2-氯苯甲酸9a(120g,0.51mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，氮?dú)夥諊吕鋮s至-5℃，滴加草酰氯(86mL,1000mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL,32mmol),所得混合物移至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9b為黃色油狀物(131g，100％)。步驟2(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮9c將5-溴-2-氯苯甲酰氯9b(124g,0.49mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，冷卻至-5℃，加入2-氟苯甲醚(61.8g,0.49mol)，再分批加入無水三氯化鋁(133g,1.0mol)，所得的混合物移至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。反應(yīng)液倒入碎冰中，用二氯甲烷(400mLx2)萃取，合并的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物中加入無水乙醇(500mL)并在0℃下攪拌30分鐘，抽濾收集固體物，得到標(biāo)題化合物9c為白色固體(129g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64-7.52(m,3H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.02(t,1H),3.99(s,3H)。步驟3(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲醇9d將(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮9c(129g,375mmol)溶于四氫呋喃(400mL)中，加入甲醇(100mL)，混合物冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(15g,0.40mol)，加完后，繼續(xù)攪拌20分鐘。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(500mL)，飽和食鹽水(300mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物9d為淡黃色油狀物(131g，100％)。步驟44-溴-1-氯-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯9e將(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲醇9d(131g,0.38mol)和三乙基硅烷(74mL,0.45mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，冷卻至0℃，滴加三氟化硼乙醚(65mL,0.53mol)，加完后，混合物移至室溫?cái)嚢?0分鐘。緩慢加入至飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)中，有機(jī)相用飽和食鹽水(200mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物中加入無水乙醇(200mL)并在0℃下攪拌2小時(shí)，抽濾收集固體物，得到標(biāo)題化合物9e為白色固體(46g,34％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(m,1H),7.27(m,2H),6.95-6.89(m,3H),4.00(s,2H),3.90(s,3H)。步驟54-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9f將4-溴-1-氯-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯9e(41.7g,126mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，冷卻至-25℃，滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(205mL,205mmol,1.0M)，滴完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入碎冰中，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)洗滌和飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物中加入石油醚(200mL)并在0℃下攪拌3小時(shí)，抽濾收集固體物，得到標(biāo)題化合物9f為白色固體(32.7g,82％)。步驟61-芐氧基-4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9g將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9f(32.7g,104mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入碳酸鉀(21.5g,156mmol)和溴化芐(14.5mL,122mmol)，所得的混合物加熱至80℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液倒入水(500mL)中，乙酸乙酯(300mL)萃取，飽和食鹽水(300mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％石油醚]，得到標(biāo)題化合物9g為淡黃色油狀物(29.6g，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,2H),7.40(t,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27(dd,2H),6.97-6.91(m,2H),6.85(d,1H),5.14(s,2H),3.99(s,2H)。步驟7[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮9h將1-芐氧基-4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9g(29.6g,73.0mmol)溶于四氫呋喃(200mL)中，并在氮?dú)夥諊吕鋮s至-78℃，滴入正丁基鋰的正己烷溶液(28mL,67mmol,2.4M)，滴完后繼續(xù)攪拌40分鐘，然后向其中滴加[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-嗎啉-甲酮1e(見實(shí)施例1步驟4，6.29g,23.0mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，滴加完后繼續(xù)攪拌2小時(shí)。滴加水(5mL)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，飽和食鹽水(300mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]，得到標(biāo)題化合物9h為白色固體(7.78g，66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.82(d,2H),7.60(d,1H),7.46-7.32(m,5H),7.19(t,1H),7.09(d,1H),6.97(d,1H),5.99(d,1H),5.56(d,1H),5.47(d,1H),5.14(s,2H),4.46(d,1H),4.43-4.39(m,1H),4.09(s,2H),1.46(s,3H),1.27(s,3H)。步驟8(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[4-氯-3-[(3-氟-4-羥基-苯基)甲基]苯基]-羥基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇9i將[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-5-基]-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮9h(7.78g,15.2mmol)溶于甲醇(70mL)中，加入三氯化鈰(4.59g,18.6mmol)，冷卻至-78℃，分批加入硼氫化鈉(0.71g,18.8mmol)，攪拌2小時(shí)，升溫至0℃，加入飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100mL)，飽和食鹽水(100mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9i為白色固體(7.4g,95％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:537.1[M+Na]+。步驟9(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇9j將(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[4-氯-3-[(3-氟-4-羥基-苯基)甲基]苯基]-羥基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜戊環(huán)-6-醇9i(7.4g,14mmol)溶于冰乙酸(42mL)中，再加入水(30mL)，混合物加熱至100℃攪拌過夜。減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9j為黃色油狀物(6.8g，100％)。步驟10[(2S,3S,4R,5S)-4,5,6-三乙酰氧基-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-3-基]乙酸酯9k將(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-2,3,4,5-四醇9j(6.8g,14mmol)溶于吡啶(33mL)中，并冷卻至0℃，然后加入醋酸酐(11mL,117mmol)，混合物移至室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用水(100mL)洗滌、稀鹽酸(100mL,1M)洗滌和飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9k為淡黃色泡沫狀固體(9.4g，100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:665.1[M+Na]+。步驟11[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯9l將[(2S,3S,4R,5S)-4,5,6-三乙酰氧基-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氫吡喃-3-基]乙酸酯9k(9.4g,15mmol)溶于無水二氧六環(huán)(80mL)中，依次加入硫脲(2.23g,29.3mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.9mL,22mmol)，混合物在氮?dú)夥諊录訜嶂?0℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，加入N,N-二異丙基乙胺(11mL,66.4mmol)和碘甲烷(2.4mL,39mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到標(biāo)題化合物9l為白色固體(2.5g,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:653.1[M+Na]+。步驟12(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9m將[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯9l(2.5g,4.0mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，加入甲醇(20mL)和氫氧化鋰(0.57g,24mmol)的水(10mL)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用稀鹽酸(1M)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為7，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，乙酸乙酯(20mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9m為白色固體(1.37g,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:527.0[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.48-7.37(m,5H),7.32(dd,2H),7.23(dd,1H),7.16(t,1H),7.05(dd,1H),6.95(d,1H),5.22(d,1H),5.14(s,3H),4.97(d,1H),4.35(d,1H),4.11(d,1H),4.01(s,2H),3.30-3.25(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.04(s,3H)。步驟13(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(3-氟-4-羥基-苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9n將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-芐氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9m(1.07g,2.12mmol)溶于四氫呋喃(3mL)中，加入甲醇(12mL)和10％鈀/碳(2.4g,2.3mmol)和濃鹽酸(1mL,12mmol)，混合物在氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濾液減壓濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，依次飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9n為淡黃色固體(0.69g,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:437.0[M+Na]+。步驟14(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9o將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(3-氟-4-羥基-苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9n(104mg,0.25mmol)溶于乙醇(11mL)中，加入(2R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(0.6mL,8mmol)和碳酸鉀(23mg,0.17mmol)，混合物加熱至75℃攪拌5小時(shí)。抽濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物9o為淺黃色固體(119mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+Na]+。步驟15(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羥基-丙氧基]-3-氟苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇9在室溫下，將剪碎的金屬鈉(0.60g,26mmol)加入無水乙醇(20mL)中，攪拌至鈉塊完全消失。將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9o(0.68g,1.4mmol)的乙醇(10mL)溶液加入上述反應(yīng)液中，混合物在氮?dú)夥諊录訜嶂?0℃，攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫，加入冰醋酸(2mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和飽和食鹽水洗滌(20mL)洗滌，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[100％乙酸乙酯]，得到標(biāo)題化合物9為白色固體(0.17g,24％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.39(d,1H),7.29(d,2H),7.03(t,1H),6.95(d,2H),4.42(d,1H),4.18(d,1H),4.11–3.99(m,5H),3.63-3.52(m,4H),3.51-3.34(m,3H),2.16(s,3H),1.20(t,3H)。實(shí)施例10(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羥基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇10步驟1[(2S，3S，4R，5S，6R)-4，5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯10b將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10a(3.00g,7.06mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(70mg,0.57mmol)、吡啶(6.8mL,84mmol)和乙酸酐(7.9mL,84mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于甲基叔丁基醚(100mL)中，依次用稀鹽酸(80mLx2,1M)、飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物10b為白色固體(3.98g,100％)。步驟2[(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯10c將[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯10b(3.98g,7.22mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，并在氮?dú)夥諊吕鋮s至-78℃。滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(72mL,72mmol,1.0M)，約50分鐘滴加完畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后升溫至-30℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入至冰水(100mL)中，分離出的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到標(biāo)題化合物10c為黃色固體(3.85g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:545.1[M+Na]+。步驟3(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10d將[(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3-基]乙酸酯10c(3.85g,7.36mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入甲醇鈉(2.00g,37.0mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入冰乙酸(2mL)，減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，減壓濃縮，殘留物經(jīng)HPLC制備純化，得到標(biāo)題化合物10d為白色固體(0.47g,16％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1[M+Na]+。步驟4(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10e將(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10d(0.47g,1.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入(2R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(3mL,38.3mmol)和碳酸鉀(95mg,0.68mmol)后，混合物于氮?dú)夥諊录訜嶂?5℃攪拌過夜，冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物10e為黃色油狀物(0.56g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+Na]+。步驟5(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羥基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氫吡喃-3,4,5-三醇10在室溫下，將剪碎的金屬鈉(0.18g,7.8mmol)加入無水乙醇(20mL)中，攪拌至鈉塊完全消失后，加入(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10e(0.56g,1.2mmol)，混合物加熱至70℃于氮?dú)夥諊聰嚢?小時(shí)。冷卻至室溫，加入冰乙酸(0.5mL)淬滅，減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯(20mL)，飽和食鹽水(20mLx2)洗滌，減壓濃縮，殘留物經(jīng)HPLC制備純化，得到標(biāo)題化合物10(0.13g,白色固體)。產(chǎn)率：22％。MS(ESI,pos.ion)m/z:521.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.31-7.24(m,2H),7.13(d,2H),6.88(d,2H),5.30(d,J＝5.5Hz,1H),4.79(d,1H),4.08-4.00(m,4H),3.95(dd,1H),3.87(dd,1H),3.67-3.53(m,5H),3.36(d,1H),2.03(s,3H),1.21(t,3H)。測試?yán)?SGLT-2和SGLT-1抑制活性測定測試目的：下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物對SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。試驗(yàn)材料：14C-AMG溶液購于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；α-甲基葡萄糖苷購于Sigma，Cat.No.M9376-100G；N-甲基-D-葡萄糖胺購于Sigma，Cat.No.M2004-100G；根皮甙購于Sigma，Cat.No.P3449-1G；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購于Corning，Cat.No.3903。試驗(yàn)方法：將3×104個(gè)Mock-轉(zhuǎn)染的FIP-inCHO細(xì)胞和表達(dá)人SGLT-1/SGLT-2基因的CHO細(xì)胞分別接種至96孔細(xì)胞培養(yǎng)板；培養(yǎng)12小時(shí)后，每孔加入150μL無鈉緩沖液洗滌細(xì)胞1次；每孔加入50μL含有不同濃度化合物的含鈉緩沖液和0.5μM[14C]-AMG，并在37℃培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)，每孔加入150μL的預(yù)冷的無鈉緩沖液以終止反應(yīng)；繼續(xù)用無鈉緩沖液洗滌細(xì)胞3次并清除孔內(nèi)殘留液體；每孔加入20μL預(yù)冷的100mMNaOH，在900rpm下震蕩5分鐘；每孔加入80μL閃爍液，在600rpm下震蕩5分鐘后，用液閃儀讀板，其結(jié)果如表1所示：表1：本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物的SGLT-1和SGLT-2抑制活性NT:未測試試驗(yàn)結(jié)果顯示：本發(fā)明化合物對SGLT1和SGLT-2同時(shí)具有明顯的抑制活性。二.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和促尿糖排泄試驗(yàn)測定目的：下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物對改善口服葡萄糖耐量及促進(jìn)尿糖排泄的作用。試驗(yàn)材料：葡萄糖：成都市科龍化工試劑廠羅氏生化儀：用于尿糖檢測羅氏卓越型血糖檢測儀：用于血糖檢測試驗(yàn)方法：雄性SD大鼠隔夜禁食15小時(shí)后稱重、檢測空腹血糖濃度，根據(jù)體重及空腹血糖分組，然后各給藥組分別單次灌胃給予相應(yīng)受試化合物，給藥劑量為1mg/kg，10mg/kg，空白對照組給予溶媒，于給藥30min后檢測血糖值(即0時(shí)血糖)，檢測0時(shí)血糖后各組小鼠立即單次灌胃給予葡萄糖(4.0g/kg)，于給糖后15min、30min、60min利用尾靜脈取血，血糖儀連續(xù)檢測SD大鼠血糖濃度，計(jì)算糖負(fù)荷后60min內(nèi)血糖曲線下面積(AUCGlu0-60min)的下降率。檢測完60min血糖后將每組動(dòng)物分別放入一個(gè)代謝籠中，以代謝籠為單位收集給藥后1.5-24小時(shí)、24-48小時(shí)，48-72小時(shí)，72-96小時(shí)的尿液，并記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)尿量，并利用全自動(dòng)生化儀檢測SD大鼠尿糖濃度，尿液收集過程中自由飲食、飲水。試驗(yàn)結(jié)果如下表2、表3和表4所示：表2：本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物對SD大鼠血糖的影響試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果顯示：本發(fā)明化合物在降低血糖水平方面效果顯著。表3：本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物在1mg/kg劑量時(shí)對SD大鼠的促尿糖排泄試驗(yàn)結(jié)果表4：本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物在10mg/kg劑量時(shí)對SD大鼠的促尿糖排泄試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果顯示：本發(fā)明化合物在促進(jìn)尿糖排泄方面的效果顯著，尤其重要的是，促尿糖排泄效果持久，在給藥72-96小時(shí)仍然具有顯著的促尿糖排泄效果。三.靜脈注射和口服定量本發(fā)明化合物后的的藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)測定目的：下面的試驗(yàn)是對本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。試驗(yàn)方法：將SD大鼠隔夜禁食15小時(shí)后稱重，根據(jù)體重進(jìn)行隨機(jī)分組，受試化合物溶于5％DMSO+5％KoliphorHS15+90％Saline溶媒進(jìn)行給藥。對于靜脈注射給藥的試驗(yàn)組，對試驗(yàn)動(dòng)物給予1mg/kg、2mg/kg或5mg/kg的劑量；對于口服給藥的試驗(yàn)組，對試驗(yàn)動(dòng)物給予5mg/kg的劑量。然后，在給藥前0.083小時(shí)及給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0.083(僅靜脈注射組)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時(shí)取靜脈血(約0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。測定各時(shí)間點(diǎn)血漿中藥物濃度，采用WinNonlin6.3軟件非房室模型法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，繪制藥時(shí)曲線。試驗(yàn)結(jié)果如下表5所示：表5：本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代特征試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果顯示，將本發(fā)明提供的化合物靜脈注射給藥或口服給藥時(shí)，其表現(xiàn)出優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括，較高的暴露量(AUClast)，合適的半衰期(T1/2)和理想的口服生物利用度(F)，表明本發(fā)明化合物吸收較好，生物利用度高，作用時(shí)間較長。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3