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吡喃葡萄糖基衍生物及其在醫(yī)藥上的應用的制作方法

文檔序號:12707129閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種化合物,其具有如式(I)所示的結構或如式(I)所示結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物及藥學上可接受的鹽或前藥,

其中,R1為H、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基,其中,所述各烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、雜芳基、芳基氧基或雜芳基氧基的取代基所取代;

各R2和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或雜烷基,其中,所述各烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基和雜烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代;

X為O、S、S(=O)或S(=O)2;

R3為H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,其中,所述各烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或雜芳基的取代基所取代,且當X為S(=O)或S(=O)2時,R3不為H;

R4

其中,R5為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,其中,所述R5任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、雜芳基、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-OC(=O)OR7、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-S(=O)2NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2R7或-S(=O)R7的取代基所取代;

或者,R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成3-7個原子組成的雜環(huán)基,其中,所述3-7個原子組成的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羥烷基的取代基所取代;

各R6獨立地為H、F或-OR6a

各R6a獨立地為H或烷基,其中,所述烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羥烷基、芳基或雜芳基的取代基所取代;

各R7獨立地為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,其中,所述各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巰基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或雜芳基的取代基所取代;和

p為0、1、2、3或4。

2.根據(jù)權利要求1所述的化合物,其具有如式(II)所示的結構:

3.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,

R1為H或C1-C4烷基,其中,所述的C1-C4烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、巰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代;

各R2和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4個原子組成的雜烷基,其中,所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4個原子組成的雜烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代。

4.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,R1為H、甲基、乙基、正丙基或異丙基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基和異丙基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥甲基、甲基、乙基、正丙基或異丙基的取代基所取代;

各R2和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代。

5.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基或4-7個原子組成的雜環(huán)基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基和4-7個原子組成的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、巰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或苯基的取代基所取代;且當X為S(=O)或S(=O)2時,R3不為H。

6.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,R5為C1-C4烷基、2-6個原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基,其中,所述R5任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巰基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-OC(=O)OR7、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-S(=O)2NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2R7或-S(=O)R7的取代基所取代。

7.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-4個原子組成的雜烷基、C3-C6環(huán)烷基或4-7個原子組成的雜環(huán)基,其中,所述R5任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、羧基、巰基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-OC(=O)OR7、-NHC(=O)R7或-C(=O)NHR7的取代基所取代。

8.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基或四氫噻喃基,其中,所述各環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基和四氫噻喃基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羥甲基或三氟甲基的取代基所取代。

9.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,各R6獨立地為H、F或羥基。

10.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,各R7獨立地為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基,其中,所述各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、4-7個原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10個原子組成的雜芳基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巰基、C1-C3羥烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基或苯基的取代基所取代。

11.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中,

R1為甲基、乙基、正丙基或異丙基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基或異丙基任選地被1、2或3個獨立地選自F、Cl或Br的取代基所取代;

各R2和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代;

R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個原子組成的雜烷基,其中,所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個原子組成的雜烷基任選地被1、2或3個獨立地選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基或氨基的取代基所取代,且當X為S(=O)或S(=O)2時,R3不為H;

R4

其中,R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基或2-4個原子組成的雜烷基,其中,所述R5任選地被1、2或3個獨立地選自F、Cl、Br、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、巰基、羥甲基、甲氧基、乙氧基或甲硫基的取代基所取代;

或者,R3、R4和與他們相連的-CH-X-一起形成環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基或四氫噻喃基,其中,所述各環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、四氫噻吩基和四氫噻喃基任選地被1、2、3或4個獨立地選自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羥甲基或三氟甲基的取代基所取代;

各R6獨立地為F或羥基;

p為0或1。

12.根據(jù)權利要求1或2任一項所述的化合物,其中所述的化合物具有以下其中之一的結構:

或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物及藥學上可接受的鹽或前藥。

13.一種藥物組合物,其包含如權利要求1~12任一項所述的化合物及藥學上可接受的輔料。

14.根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物,其還包含附加治療劑,其中所述的附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。

15.根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物,其中,所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物分別獨立地選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙激活劑、二肽酰肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合,所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節(jié)物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合;或所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。

16.權利要求1~12任一項所述的化合物或權利要求13~15任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途,其中,所述藥物用于抑制SGLT-2;或用于抑制SGLT-1;或用于升高高密度脂蛋白的水平;或用于預防或治療疾病、減輕所述疾病癥狀或者延緩所述疾病的發(fā)展或發(fā)作,其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病,胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥如高甘油三酯血癥、肥胖癥、X綜合癥、動脈粥樣硬化或者高血壓。

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