本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備含有兩個手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物的方法。

背景技術(shù)：

含氟有機化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，因此發(fā)展有效的方法來構(gòu)建含氟有機化合物具有重要的意義。這其中，手性含氟有機化合物的合成更是其中的難點和熱點之一。[(a)O’Hagan,D.；Harper,D.B.Nat.Prod.Rep.1994,11,123；(b)Hiyama,T.Organofluorine Compounds,Chemistry and Applications；Springer-Verlag:Berlin Heidelberg,2000；(c)Kirsch,P.Modern Fluoroorganic Chemistry；Wiley-VCH:Weinheim,2013；(d)Wang,J.；Snnchez-Roselló,M.；J.L.；del Pozo,C.；Sorochinsky,A.E.；Fustero,S.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Chem.Rev.2013,114,2432.]。手性α-氟化酮化合物，特別是其中的手性α-三級氟化酮化合物是一類重要的含氟化合物，在過去十多年里人們進行了很多研究。目前主要有以下兩個合成策略：1)通過酮化合物α位與氟源發(fā)生不對稱親電氟化反應(yīng)[(a)Ma,J.-A.；Cahard,D.Chem.Rev.2004,104,6119；(b)Ibrahim,H.；Togni,A.Chem.Commun.2004,1147；(c)Lectard,S.；Hamashima,Y.；Sodeoka,M.2010,352,2708；(d)Yang,X.-Y.；Wu,T.；Phipps,R.J.；Toste,F.D.Chem.Rev.2015,115,826.]。2)通過氟化酮化合物或其類似物中酮羰基α位與烷基化試劑發(fā)生不對稱烷基化反應(yīng)[(a)Mohr,J.T.；Behenna,D.C.；Harned,A.M.；Stoltz,B.M.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,6924；(b)Nakamura,M.；Hajra,A.；Endo,K.；Nakamura,E.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7248；(c)Bélanger,；Cantin,K.；Messe,O.；Tremblay,M.；Paquin,J.J.Am.Chem.Soc.2007,129,1034.]。目前第二種策略研究相對較少，這其中通過氟化酮化合物或其類似物的不對稱炔丙基取代反應(yīng)來構(gòu)建手性α-氟-β-乙炔基酮化合物更是未見報道。手性α-氟-β-乙炔基酮化合物不僅含有氟原子，而且存在一個很容易進行多種衍生化的炔基，因此通過不對稱炔丙基取代反應(yīng)合成該類化合物具有重要意義。本發(fā)明首次利用手性銅催化劑催化的氟化烯醇硅醚與炔丙基類化合物間的不對稱炔丙基取代反應(yīng)，高非對映選擇性及高對映選擇性地合成了含有兩個手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，為手性α-氟-β-乙炔基酮化合物提供了一條操作簡單，反應(yīng)條件溫和，非對映選擇性以及對映選擇性高的合成路線。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種通過銅催化的氟化烯醇硅醚與炔丙基類化合物通過不對稱炔丙基反應(yīng)來合成含有兩個手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物的方法。本發(fā)明具有原料易得，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，非對映選擇性和對映選擇性高等特點。

本發(fā)明提供了一種制備含有兩個手性中心手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的方法，在堿添加劑存在或不加堿條件下，手性銅催化劑在反應(yīng)介質(zhì)中催化氟化烯醇硅醚與炔丙基類化合物通過不對稱炔丙基取代反應(yīng)合成，具體步驟為：

(1)手性銅催化劑的制備：氮氣保護下，將銅鹽與P,N,N-配體按摩爾比1:0.1-10在反應(yīng)介質(zhì)中攪拌0.5-2小時制得手性銅催化劑；

(2)手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的制備：將氟化烯醇硅醚、炔丙基類化合物溶于反應(yīng)介質(zhì)中,加入或不加入堿添加劑，然后將該溶液在氮氣保護下加入到上述攪拌好的手性銅催化劑的溶液中，一定溫度下攪拌反應(yīng)1-36小時；反應(yīng)完畢，減壓旋蒸，柱分離，得到含有兩個手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物；

所述手性銅催化劑與氟化烯醇硅醚的摩爾比為0.01-100％：1；

所述堿添加劑與氟化烯醇硅醚的摩爾比為0-10：1；

所述炔丙基類化合物與氟化烯醇硅醚的摩爾比為1-10：1。

所述反應(yīng)介質(zhì)為甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯中的至少一種，。

所述含有兩個手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

式中：R¹，R²，R³為C1-C40的烷基、C3-C12的環(huán)烷基或帶有取代基的C3-C12環(huán)烷基、苯基及取代苯基、芐基及取代芐基、含一個或二個以上氧、硫、氮原子的五元或六元雜環(huán)芳香基團或酯基；

C3-C12環(huán)烷基的取代基、苯基上取代基、或芐基的取代基分別為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基。

所述氟化烯醇硅醚具有以下結(jié)構(gòu)：

式中：R¹，R²為與上述結(jié)構(gòu)式I中R¹，R²相同基團；R⁴，R⁵，R⁶為C1-C40的烷基、C3-C12的環(huán)烷基或帶有取代基的C3-C12環(huán)烷基、C2-C40的烯基或帶有取代基的C2-C40烯基、苯基及取代苯基、芐基及取代芐基、鹵素；

C3-C12環(huán)烷基的取代基、C2-C40烯基的取代基、苯基上取代基、或芐基的取代基分別為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基。

所述炔丙基類化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

式中：R³為與結(jié)構(gòu)式上述I中R³相同基團；X為氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯；取代苯基上的取代基為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或二種以上，取代基個數(shù)為1-5個。

所述銅鹽為水合醋酸銅、水合硫酸銅、無水醋酸銅、無水硫酸銅、三氟甲磺酸酮、氯化銅、醋酸亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅、高氯酸亞銅、三氟甲磺酸亞酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一種。優(yōu)選水合醋酸銅、三氟甲磺酸酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一種。

所述手性P,N,N-配體結(jié)構(gòu)式為：

式中：R⁷，R⁸為H、C1-C10內(nèi)的烷基、C3-C8內(nèi)的環(huán)烷基、苯基及取代苯基或芐基及取代芐基；取代苯基或取代芐基上的取代基為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或二種以上，取代基個數(shù)為1-5個；

R⁹，R¹⁰為H、鹵素、C1-C40的烷基和C3-C12的環(huán)烷基、苯基及取代苯基、C1-C40的烷氧基、苯氧基，?；蛳趸?；取代苯基上的取代基為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或二種以上，取代基個數(shù)為1-5個；

R¹¹為C1-C40的烷基、C3-C12的環(huán)烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一個或以上氧、硫、氮原子中的一種或二種以上的五元或六元雜環(huán)芳香基團；取代苯基或取代萘基上的取代基為C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基或氰基中的一種或二種以上，取代基個數(shù)為1-5個。

所述堿添加劑為各種無機堿或有機堿，優(yōu)選N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇鉀、磷酸鉀、KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或NaHCO₃等。

所述步驟(2)催化反應(yīng)條件優(yōu)選為：溫度為-20℃；反應(yīng)介質(zhì)為甲醇；壓力為常壓；時間為12小時。

所述手性銅催化劑與氟化烯醇硅醚的摩爾比優(yōu)選為1-10％；

所述堿添加劑與氟化烯醇硅醚的摩爾比優(yōu)選為2.5:1；

所述炔丙基類化合物與氟化烯醇硅醚的摩爾比優(yōu)選為2.5:1。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1、起始原料廉價易得。

2、手性配體合成簡便，催化劑廉價易得，用量少。

3、反應(yīng)活性好、非對映選擇性和對映選擇性高、反應(yīng)條件溫和。

4、該方法可以方便地合成出含有兩個手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，并且其中一個是季碳含氟手性中心。

附圖說明

圖1化合物syn-I-1的核磁共振氫譜

圖2化合物syn-I-1的核磁共振碳譜；

圖3化合物syn-I-1的核磁共振氟譜；

圖4化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氫譜

圖5化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振碳譜；

圖6化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氟譜。

具體實施方式

下面的實施例將對本發(fā)明予以進一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。核磁共振是通過Bruker核磁共振儀測定，高效液相色譜(HPLC)是通過Agilent 1100系列高效液相色譜測定。

實施例1

Cu(CH₃CN)₄BF₄和L-1-1絡(luò)合作為催化劑催化反應(yīng)，生成手性α-氟-β-乙炔基酮產(chǎn)物I-1。

在反應(yīng)瓶中加入金屬前體Cu(CH₃CN)₄BF₄(0.015mmol，5mol％)及手性配體L-1-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮氣保護下加入1.0毫升無水甲醇，室溫攪拌1小時。將氟化烯醇硅醚II-1(0.30mmol，1.0equiv)，炔丙醇酯Ⅲ-1(0.75mmol，2.5equiv)和N,N-二異丙基乙胺(0.75mmol，2.5equiv)溶于2.0毫升無水甲醇，然后將該溶液在氮氣保護下加入到上述攪拌好的催化劑溶液中，-20℃攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢，減壓旋蒸，殘留物沖硅膠短柱，旋蒸后殘留物送核磁確定dr值，然后將核磁粗樣柱分離，得到化合物I-1。白色固體，88％收率，93/7dr(syn/anti),99％ee(syn),>99％ee(anti).

化合物syn-I-1的核磁共振氫譜，核磁共振碳譜和核磁共振氟譜分別如圖1、圖2、圖3所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,syn-I-1):δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.32–7.18(m,5H),4.65(dd,J＝16.0,2.5Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),2.96–2.89(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.37(d,J＝2.3Hz,1H),2.09–2.00(m,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,syn-I-1):δ191.3(d,J＝18.8Hz),142.9,134.7(d,J＝ 4.2Hz),134.4,131.2,130.0,130.0,128.8,128.6,128.1,127.3,95.0(d,J＝189.3Hz),81.1(d,J＝4.0Hz),73.4,41.4(d,J＝22.4Hz),29.6(d,J＝21.9Hz),25.2(d,J＝7.7Hz.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,syn-I-1):δ-158.0(m,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(syn,major)＝18.2min,t_R(syn,minor)＝20.3min,t_R(anti,major)＝28.2min,t_R(anti,minor)＝32.6min。

II-1，III-1，Ⅰ-1，L-1-1的結(jié)構(gòu)式如下：

實施例2

L-2-1作為配體反應(yīng)生成手性α-氟-β-乙炔基酮產(chǎn)物I-1

將實施例1中的配體L-1-1用配體L-2-1代替，其余同實施例1。反應(yīng)得到化合物I-1，70％收率，75/25dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti).

L-2-1的結(jié)構(gòu)式如下：

實施例3

L-2-2作為配體反應(yīng)生成產(chǎn)物α-氟-β-乙炔基酮產(chǎn)物I-1

將實施例2中的配體L-2-1用配體L-2-2代替，其余同實施例1。反應(yīng)得到化合物Ⅰ-1，60％收率，67/33dr(syn/anti),88％ee(syn),94％ee(anti).

L-2-2的結(jié)構(gòu)式如下：

實施例4

Cu(OAc)₂·H₂O和L-1-1絡(luò)合作為催化劑催化反應(yīng)生成產(chǎn)物α-氟-β-乙炔基酮產(chǎn)物Ⅰ-1

將實施例1中Cu(CH₃CN)₄BF₄用Cu(OAc)₂·H₂O代替。其余同實施例1，得到化合物Ⅰ-1，82％收率，92/8dr(syn/anti),98％ee(syn),99％ee(anti).

實施例5

沒有堿添加劑反應(yīng)生成產(chǎn)物Ⅰ-1

將實施例1中的N,N-二異丙基乙基胺去掉，其余同實施例1，得到化合物Ⅰ-1，8％收率，87/13dr(syn/anti),58％ee(syn),63％ee(anti).

實施例6

三乙胺作為堿添加劑反應(yīng)生成產(chǎn)物Ⅰ-1

將實施例1中的N,N-二異丙基乙基胺替換為三乙胺。其余同實施例1，得到化合物Ⅰ-1，70％收率，86/14dr(syn/anti),98％ee(syn),98％ee(anti)。

實施例7

III-2作為底物反應(yīng)生成產(chǎn)物Ⅰ-2

將實施例1中的炔丙醇酯III-1替換為III-2，其余同實施例1，得到產(chǎn)物Ⅰ-2，90％收率，91/9dr(syn/anti),99％ee(syn),>99％ee(anti)。

化合物syn-Ⅰ-2的核磁共振氫譜，核磁共振碳譜和核磁共振氟譜為分別如圖4、圖5、圖6所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,syn-I-2):δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),3.21–3.13(m,1H),2.95–2.88(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.39(d,J＝2.4Hz,1H),2.12–1.98(m,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,syn-I-2):δ190.9(d,J＝18.9Hz),143.0,134.5,134.1,133.4(d,J＝4.7Hz),131.4(d,J＝1.0Hz),131.1,128.8,128.8,128.7,94.7(d,J＝188.7Hz),80.7(d,J＝3.5Hz),73.8,40.9(d,J＝22.9Hz),29.5(d,J＝22.0Hz),25.1(d,J＝7.3Hz).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃,syn-I-2):δ-158.0(s,1F).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8mL/min,254nm,40℃):t_R(syn,major)＝17.5min,t_R(syn,minor)＝19.6min,t_R(anti,major)＝27.1min,t_R(anti,minor)＝31.2min。

III-2，Ⅰ-2的結(jié)構(gòu)式如下：

實施例8-28

反應(yīng)底物適用性

本發(fā)明具有廣泛的底物適用性，按照實施例1中的反應(yīng)條件，許多底物都能參與該反應(yīng)，高收率、高非對映選擇性和高對映選擇性的獲得含有兩個手性中心的α-氟-β-乙炔基酮產(chǎn)物，其反應(yīng)式為：

實施例里8～28中，當R¹,R²,’R³被替換，其產(chǎn)率，非對映體過量和對映體過量值如表1所示：

表1

本發(fā)明可以方便地合成帶有各種取代基團含有兩個手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，對映體過量百分數(shù)更是高達大于99％。本發(fā)明具有原料易得，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，非對映選擇性和對映選擇性高等特點。