專利名稱：帕羅西汀的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及光學活性化合物的合成。這里描述了帕羅西汀高度立體特異性的合成方法。
帕羅西汀被廣泛用于治療抑郁癥。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下式(I) 式(I)分子在哌啶環(huán)的3和4位上分別含有兩個手性中心。在四種可能的異構(gòu)體中，已知僅有具有絕對構(gòu)型的3S，4R，又稱為4R-反式-4-(對-氟苯基)-3-{[3，4-(亞甲基二氧基)苯氧基]甲基}哌啶具有藥理活性。因此帕羅西汀的合成方法必須生成前述的3S，4R(或4R-反式)4-(對-氟苯基)-3-{[3，4-(亞甲基二氧基)苯氧基]甲基}哌啶結(jié)構(gòu)。一些已知的帕羅西汀的合成方法是基于中間體式(II)的形成 其中的R代表烷基。由此中間體開始，通過以下步驟得到式(I)化合物(i)還原哌啶的雙鍵，(ii)使羥甲基基團上的氧烷基化，并且(iii)，除去連接到氮原子上的烷基R。為了獲得具有藥理學活性構(gòu)型的產(chǎn)物(I)，該方法需要從相應的外消旋混合物中分離出特定的異構(gòu)體，對其進行處理直至得到具有所需構(gòu)型的式(I)衍生物。
例如專利申請WO-A-9636636公開了4-芳基哌啶的合成，其中的式(II)衍生物通過與光學活性的鹽進行結(jié)晶被拆分成兩個光學異構(gòu)體。然后將兩個光學異構(gòu)體分別轉(zhuǎn)化為帕羅西汀。因此此過程需要分離及異構(gòu)體處理的獨立合成路線，所以其規(guī)模很難上升為商業(yè)化生產(chǎn)。
根據(jù)另一個方法(J.Labelled Compounds Radiopharm.，1993，8，785)，按照上述方案使式(II)衍生物進行氫化和烷基化；然后通過層析分離非對映異構(gòu)體，同時用與L-(+)酒石酸進行結(jié)晶分離對映體。(-)-反式異構(gòu)體通過N-去烷基化反應最終轉(zhuǎn)化為帕羅西汀。在這種情況下需要兩種專門的異構(gòu)體分離過程，其結(jié)果導致產(chǎn)物以不需要的異構(gòu)體形式有相當量的損失。因此此方法很難應用于商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。
在專利申請WO-A-9322284中公開的方法是基于酯酶催化反應的立體專一反應。在這種情況下，酶帶來了反式羧酸前體的形成，并且可用常規(guī)的方法分離出(+)-反式和(-)反式形式。后者進一步進行還原和烷基化反應，得到帕羅西汀。這個方法的優(yōu)點是具有高度的立體專一性；它的缺點是酶的費用及其不穩(wěn)定性。所述的反應速度較慢，并且必須在精確的pH和溫度條件下進行。
簡而言之，已知的分離方法可以引起產(chǎn)物以不需要的異構(gòu)體形式有相當量的損失或者所述的異構(gòu)體轉(zhuǎn)化需要的分離過程。具體講，已知的方法必須進行外消旋混合物的拆分，其中的右旋和左旋存在的比例實際上非常接近，結(jié)果大約半數(shù)的拆分產(chǎn)品被丟棄或獨立地轉(zhuǎn)化為需要的形式。
因此仍有需要開發(fā)具有高度立體專一性的帕羅西汀的合成方法，其中能以較高的產(chǎn)率得到需要的異構(gòu)體。尤其緊迫的是需要開發(fā)出不涉及異構(gòu)體拆分過程以及不需要單獨處理單一異構(gòu)體的方法。
得自步驟(a)的式(III)化合物在哌啶環(huán)的3和4位上分別含有兩個不對稱的手性中心。所述產(chǎn)物以富含4R-對映體的順式(IIIa)和反式(IIIb)異構(gòu)體混合物的形式得到，其中每一種異構(gòu)體(順式和反式)主要以哌啶環(huán)4-位碳原子具有R絕對構(gòu)型的形式存在。術語“富含4R-對映體”的含義是指總對映過量(又稱總“ee”)至少為80％。按照J.March“高等有機化學第3版，第4章，p.107(John Wiley&Sons)(1985)中所描述的方法，計算了對映過量。
在氫化反應(步驟a)中使用的催化劑屬于手性二膦酸配體的過渡金屬復合物。所述的催化劑負責反應的立體專一性，并且可以獲得富含4R-對映體的式(III)衍生物。這一類的成員均為手性二膦酸配體的過渡金屬復合物。在所述復合物中，金屬與手性配體協(xié)調(diào)，得到能夠催化雙鍵高度立體專一氫化的手性復合物。優(yōu)選的過渡金屬為釕、銥和銠。
手性二膦酸配體的實施例是那些具有

圖1中所示通式的化合物。
手性二膦酸配體的過渡金屬復合物的實施例是在專利申請EP-A-366390中所描述的具有式RuX1(L)m[BINAP]Yn的化合物，或在EP-A-245959中所描述化合物。優(yōu)選的復合物有{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[-BINAP]}Cl；RuHCl[BINAP]2；Ru2Cl4[BINAP]2NEt3；Ru[BINAP](OAc)2；Ru[BINAP](CF3CO2)2以及下式化合物 以及{Ru(對-鄰異丙基苯甲烷)X[BINAP]}+X-，其中X代表鹵原子，例如化合物{Ru(對-鄰異丙基苯甲烷)Cl[BINAP]}+Cl-。
如上所述，所有這些復合物均是手性的；根據(jù)每個復合物的情況不同，其中僅有一個手性形式，例如(S)BINAP或(R)-BINAP產(chǎn)生富含4R的產(chǎn)物這種構(gòu)型事先不可以測定，但可以很容易地通過以下方法來選擇使用一種對映形式的配體(例如(S)-BINAP)與式(II)化合物進行篩選氫化實驗，檢查氫化產(chǎn)物是否為富含4R還是4S的對映形式。在帕羅西汀的合成中，將采用導致富含4R對映形式的對映配體。
手性二膦酸配體的過渡金屬復合物可以其本身形式使用或采用支持形式，例如連接到聚合物基質(zhì)上。
典型地，氫化反應于1-150大氣壓、60-150℃下，于醇性溶劑和/或鹵代溶劑中進行。更優(yōu)選的是在5-15大氣壓、100-130℃下進行，最優(yōu)選的是在10大氣壓、120℃下進行。上述溶劑非限定性的實例有乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、環(huán)己醇、二氯甲烷、三氯乙烷和四氯化碳。
根據(jù)本發(fā)明更特定的實施方案，可以獲得實質(zhì)上不含4S-形式的氫化產(chǎn)物(III)這個表達的含義是每一個(IIIa)和(IIIb)異構(gòu)體的4R構(gòu)型對映過量至少達到95％；(IIIa)＋(IIIb)的總對映過量也大于等于95％。這種結(jié)果是最優(yōu)選的，原因是它使產(chǎn)物以不需要形式異構(gòu)體存在的損失降至最小或?qū)嵸|(zhì)上基本可以避免損失，因此提高了方法的簡便性、選擇性及經(jīng)濟性。反應條件如上所述，即1-150大氣壓和60-150℃，更優(yōu)選的是在5-15大氣壓和100-130℃，最優(yōu)選的是在10大氣壓和120℃。然而為了獲得上述大于95％的對映過量，所選擇的溶劑如下二氯甲烷、正丙醇、異丙醇、異丁醇、環(huán)己醇以及它們的混合物。所選擇的復合物如下{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl；RuHCl[(S)-BINAP]2；Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3)。作為進一步的優(yōu)勢，當氫化反應以異丙醇作為溶劑，由{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl進行催化時，前述的實質(zhì)對映純度與非常好的產(chǎn)品(II)向產(chǎn)品(III)的轉(zhuǎn)化速率有關[5小時內(nèi)達到100％]，這一因素進一步顯著地增加了上述討論的優(yōu)勢。
在下一步反應中，采用得自步驟a)的式(III)化合物的順-反混合物(IIIa＋IIIb)。步驟b)首先需要通過與合適的試劑反應，將式(III)化合物的-OH基團轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團。優(yōu)選地用于此反應的試劑是甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯。在-20℃至+25℃(優(yōu)選的是0-5℃)的溫度范圍內(nèi)，于惰性溶劑(例如芳香或脂肪烴，如甲苯)和堿性化合物(例如有機堿，如三乙胺，或無機堿或堿性鹽)存在下，將所述的試劑加到式(III)化合物中。此反應可以獲得下式的活性中間體 在堿性介質(zhì)中加入芝麻酚(3，4-亞甲基二氧基苯酚)，上述產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為富含4R對映體的式(IV)化合物，主要以反式存在。作為與醇性溶劑(優(yōu)選的是4-甲基戊-2-醇)的液體混合物，相對于苯磺酰氯或甲磺酰氯或甲苯磺酰氯而言，需要以1∶1的當量比例加入芝麻酚。優(yōu)選地，混合物加熱回流2-4小時得到富含4R對映體的反式非對映異構(gòu)體(IV)以及小量的順式非對映異構(gòu)體，其可以通過結(jié)晶消除掉。
主要得到反式的產(chǎn)物(IV)，正如實驗部分中HPLC分析數(shù)據(jù)所顯示的，前述得到的富含4R對映體的產(chǎn)物幾乎完全被保留。
步驟c)包括與氮原子相連的烷基R的消除。反應可用本領域已知的技術進行。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，產(chǎn)物(IV)與氯甲酸苯酯在二氯甲烷中進行混合，并使之在室溫下反應1-6小時。反應結(jié)束時，得到下式的氨基甲酸衍生物 其接著進行水解在步驟c)結(jié)束時，得到式(V)化合物 其富含4R對映體(帕羅西汀)。如果存在小量的4S構(gòu)型產(chǎn)物，可以通過結(jié)晶消除，從而得到純的帕羅西汀(I)。
在這里所述的步驟a)中所采用的作為試劑的化合物(II)可以通過本領域各種已知的方法很容易地獲得，例如按照WO-A-9636636所述的方法，使1-甲基-氟苯乙烯與甲醛和乙胺鹽酸鹽進行反應。
另外，還可以按照下列路線所示方法得到式(II)化合物 使4-氟代溴苯和鎂進行反應，得到4-氟苯基溴化鎂(VI)，向其中加入1-烷基-4-哌啶酮。生成的產(chǎn)物為1-乙基-4-(對-氟苯基)-4-羥基哌啶(VII)，后者與硫酸水溶液加熱回流在哌啶環(huán)的3-4位脫水，得到1-烷基-4-(對-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(VIII)。通過在相同的反應介質(zhì)中加入甲醛水溶液可以使上述產(chǎn)物最終轉(zhuǎn)化為式(II)產(chǎn)品(Prins’s反應)。
在本發(fā)明方法中，催化氫化a)大大提高了可用于制備(4R)構(gòu)型帕羅西汀的對映體的百分數(shù)量，反應b)允許使用順式和反式的化合物(III)。其結(jié)果是所丟棄的不需要的異構(gòu)體的量非常之低，從而使得帕羅西汀的產(chǎn)率提高。
進一步地，本發(fā)明的優(yōu)點在于其避免了隨后的順式和反式異構(gòu)體的獨立合成途徑，正如前述已知方法中所需要的。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于可在中等壓力下(5-15大氣壓)獲得前述的對映過量，在這些條件下方法很容易達到商業(yè)化的規(guī)模。
本發(fā)明更進一步的優(yōu)勢在于即使采用較低的催化劑/底物比例(例如1/200至1/1000)，也能獲得較高的對映過量。較低量催化劑的使用可以降低方法的投資。
下列實施例僅僅是為了說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明。實驗部分A)1-乙基-4-(對-氟苯基)-4-羥基-哌啶(VII)[R＝Et]的合成將按照通常方法，從鎂和4-氟代溴苯制備得到的大約0.9M 4-氟苯基溴化鎂(1.0當量，0.31mole)的THF溶液進行研制，冷卻至0℃，在大約45分鐘內(nèi)滴加有市售的1-乙基-4-哌啶酮(1當量，0.31mole)的THF澄清溶液(60ml)。加入完畢后，反應在室溫下保持1小時。
將混合物冷卻至5℃，加入360ml 20％的氯化銨溶液。加入完畢，溶液分相，將有機相蒸發(fā)至干。水相用兩份250ml的甲苯提取。蒸發(fā)殘余物，合并甲苯層，并用420ml 20％的氯化銨溶液洗滌。濃縮并冷卻有機相。過濾所得到的沉淀，得到40.9g淺黃色固體產(chǎn)品。其HPLC分析(柱子Symmetry Shield RP8，洗脫液乙腈∶緩沖液＝90∶10(磷酸二氫鉀0.025M，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.5)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)顯示，含量為98％，純度大于98％，產(chǎn)率為58％。
反應粗產(chǎn)品可就此用于下一步反應。
對粗產(chǎn)品進行了下列GLC/MS和H1-NMR分析。下列為化合物(VII)的參數(shù)1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.55-7.44(2H，m，aromatic H)7.01(2H，m，aromatic H)；4.4-3.6(1H，br s，-OH)；3-1.75(8H，br m，H piperidinic ring)；2.59(2H，q，J＝7.3Hz，ethylic -CH2)；1.18(3H，t，J＝7.3Hz，ethylic -CH3).MS，m/z(％)223(M+，19)，208(85)，190(43)，122(34)，109(26)，95(35)，94(20)，84(100)，71(16)，57(26)，56(26).B)1-乙基-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1.2.3.6-四氫吡啶(II)[R＝Et]的合成向化合物(VII)[R＝Et](10.0g，44.8mmol)的硫酸水溶液(40ml水和29.7g硫酸)中加入4.0g(49.3mmol)甲醛溶液(37％的水溶液)，在磁力攪拌下加熱回流6小時。冷卻至室溫，用60.9ml 30％的氫氧化鈉水溶液進行堿化，重復提取。合并的有機提取物用水洗滌一次并進行濃縮。
用75ml異丙醇稀釋以黃色粘稠油狀物存在的殘余物，加入氣態(tài)HCl，以使化合物(II)的鹽酸鹽沉淀。過濾得到的懸浮液，用異丙醇洗滌，將所得固體溶于水中，加入30％的氫氧化鈉水溶液，直至達到pH＝12。用甲苯提取得到的混合物，蒸發(fā)有機相。再次得到6.32g化合物(II)，HPLC純度大于96％(柱子Symmetry Shield RP8，洗脫液乙腈∶緩沖液＝90∶10(磷酸二氫鉀0.025M，pH2.5，帶有磷酸)，流速1ml/分鐘，檢測器UV215nm)，化合物(II)的產(chǎn)率為60％。
化合物(II)的特征如下m.p.58-60℃；1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.37-7.29(2H，m，aromatic H)；7.01(2H，t，J＝8.6Hz，aromatic H)；6.07(1H，d，J＝3Hz，olephinic H)；5.2(1H，br s，-OH)；3.89and2.60(7H，m)；2.53(2H，q J＝7Hz，ethylic CH2)；1.16(3H，t，J＝7Hz，CH3).MS，m/z(％)235(M+，29)，204(100)，202(36)，176(21)，160(21)，149(25)，135(37)，133(39)，109(85)，84(17)，56(68).C)在{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-存在下，4R順-和4R反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)的合成在{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-存在下，在10個工作大氣壓和120℃下，于300ml異丙醇中對四氫吡啶(II)[R＝Et](35.5g，150.9mmol)進行氫化，所述的{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-是事先用(S)-BINAP(0.378mmol，0.235g)的21ml二氯甲烷∶甲醇＝1∶1溶液與[RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)]2(0.188mmol，0.115g)混合得到，混合物加熱回流2小時。用連續(xù)樣品的GLC分析控制反應(毛細柱AT-35)，在120℃下反應2小時后終止反應。使生成的混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到33.2g產(chǎn)品(產(chǎn)率88％)。
得到的粗品用HPLC進行分析(Chiradex β-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液15∶85(磷酸二氫鈉138g/l，與磷酸氫二鈉一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)，對順式和反式非對映異構(gòu)體測定了對映體過量情況，得到下列結(jié)果反式，ee大于等于99％；順式，ee大于等于99％。
順/反比例55∶45；總ee大于等于99％。將順和反式非對映異構(gòu)體分離，為了進行分析，在硅膠上進行MPLC純化，其特性如下4R-順式非對映異構(gòu)體具有m.p.50-53℃，并且1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.44-7.20(2H，m，aromatic H)；7.15-6.90(2H，m，aromatic H)；5.8-4.5(1H，br s，-OH)；3.9-1.6(10H，m，piperidinic ring＋hexocyclic CH2)；2.25(2H，q，J＝7.2Hz，ethylicCH2)；1.13(3H，t，J＝7.2Hz，ethylic CH3).MS，m/z(％)237(M+，23)，222(43)，206(17)，133(11)，114(29)，109(20)，84(16)，72(17)，58(100).4R-反式非對映異構(gòu)體具有m.p.90-92℃，并且1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.3-7.1(2H，m，aromatic H)；7.1-6.85(2H，m，aromatic H)；3.5-3.0(4H，m，piperidinicring)；2.7-2.2(4H，m，piperidinic ring＋hexocyclic CH2)；2.15-1.65(5H，m，piperidinic ring＋ethylic CH2)；1.14(3H，t，J＝7.2Hz，ethylic CH3).MS，m/z(％)237(M+34)，222(76)，206(16)，133(14)，114(34)，109(27)，84(21)，72(22)，58(100).D)在Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)存在下，4R順-和4R反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成在Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)存在下，在10個工作大氣壓和120℃下，于40ml異丙醇中對四氫吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)進行氫化，所述的Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)是事先將(S)-BINAP和Et3N(0.032mmol)加到[RuCl2(COD)]n(14.9mg，0.0531mmol)的2ml甲苯懸浮液中得到的，混合物加熱回流12小時，然后將混合物蒸發(fā)至干。在120℃下反應5小時后終止反應。使生成的混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到4.3g產(chǎn)品(產(chǎn)率84％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非對映異構(gòu)體的對映過量情況(Chiradexβ-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液15∶85(磷酸二氫鈉138g/l，與磷酸氫二鈉一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)，得到下列結(jié)果反式，ee大于等于99％；順式，ee大于等于99％。
順/反比例50∶50；總ee大于等于99％。E)在RuHCl[(S)-BINAP]2存在下，4R順-和4R反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成在RuHCl[(S)-BINAP]2存在下，在10個工作大氣壓和120℃下，于40ml異丙醇中對四氫吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)進行氫化，所述的RuHCl[(S)-BINAP]2是事先將(S)-BINAP(74.0mg，0.120mmol)和Et3N(0.017mmol)加到[RuCl2(COD)]n(14.9mg，0.0531mmol)的3ml乙醇溶液中得到的，混合物加熱回流6小時，然后將混合物蒸發(fā)至干。在120℃下反應5小時后終止反應。使生成的混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到4.2g產(chǎn)物(產(chǎn)率83％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非對映異構(gòu)體的對映過量情況(Chiradexβ-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液15∶85(磷酸二氫鈉138g/l，與磷酸氫二鈉一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)，得到下列結(jié)果反式，ee大于等于99％；順式，ee大于等于99％。
順/反比例50∶50；總ee大于等于99％。F)在Ru[(S)-BINAP](OAc)2存在下，4R-順-和4R-反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成在Ru[(S)-BINAP](OAc)2(48.0mg，0.057mmol)存在下，在10個工作大氣壓和120℃下，于40ml異丙醇中對四氫吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)進行氫化，所述的Ru[(S)-BINAP](OAc)2是根據(jù)無機化學27，1988，566-569中所述的方法，從[RuCl2(COD)]n和(S)-BINAP制備得到的。在120℃下反應18小時后終止反應。使生成的混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到3.6g產(chǎn)物(產(chǎn)率71％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非對映異構(gòu)體的對映過量情況(Chiradexβ-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液15∶85(磷酸二氫鈉138g/l，與磷酸氫二鈉一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)，得到下列結(jié)果
反式，ee大于等于43％；順式，ee大于等于94％。
順/反比例10∶90；總ee大于等于89％。G)在Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2存在下，4R-順-和4R-反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成在Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2(50.0mg，0.031mmol)存在下，在10個工作大氣壓和120℃下，于40ml異丙醇中對四氫吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)進行氫化，所述的Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2如下制備將Ru[(S)-BINAP](OAc2)2溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，攪拌12小時，蒸發(fā)，再次溶解于甲苯和己烷中，使之結(jié)晶。繼續(xù)反應20小時后終止反應。使生成的混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到3.7g產(chǎn)物(產(chǎn)率73％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非對映異構(gòu)體的對映過量情況(Chiradexβ-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液15∶85(磷酸二氫鈉138g/l，與磷酸氫二鈉一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 215nm)，得到下列結(jié)果反式，ee大于等于69％；順式，ee大于等于93％。
順/反比例34∶66；總ee大于等于85％。
通過對映選擇氫化得到的結(jié)果總結(jié)于下表中
由表可見，在所有的實驗中，總ee不低于85％；特別地，在采用優(yōu)選的配體和溶劑的實施例C，D，E中，總ee和特定的(IIIa)和(IIIb)的ee為98-99％。
為了考察溶劑對對映選擇性的作用，用不同的醇或鹵代溶劑重復實施例C。氫化反應的溫度為120℃，反應5小時后終止反應。結(jié)果總結(jié)于下表中
如上所見，所有溶劑給出的ee至少為95％。在使用異丙醇的情況下，除了ee為99％之外，還觀察到非常高的轉(zhuǎn)化率(在5小時內(nèi)達到100％)。H)4R-順-和4R-反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基-3-(3.4-亞甲基二氧基苯氧甲基)哌啶(IV)[R＝Et]的合成室溫并攪拌下，將由前述實施例得到的240ml對映體(IIIa)和(IIIb)的混合物(40.0g，169mmol)的甲苯溶液與三乙胺(1.7當量，286mmol，21.0ml)進行混合，然后在1小時之內(nèi)，將甲磺酰氯(1.2當量，202mmol)的甲苯(40ml)溶液滴加到其中。
混合物在25℃下攪拌3小時并過濾。液相用水洗滌，有機相減壓濃縮。將殘余物(47.2g)溶于甲苯(240ml)中，依次用芝麻酚溶液(1.0當量，就(IIIa)和(IIIb)的混合物而言，169mmol，23.3g)的4-甲基戊-2-醇(100ml)溶液、10M NaOH水溶液(1.2當量，就(IIIa)和(IIIb)的混合物而言，201mmol，20.3ml)進行處理。生成的多相混合物加熱回流3小時，混合物用水洗滌3次直至達到中性為止，分出有機相。水相再次用甲苯提取。合并有機相，減壓濃縮。對粘性油狀殘余物(55.0g)的GLC分析(SE-30毛細柱)表明，存在順式和反式非對映異構(gòu)體(IV)，其比例為10∶90。
將殘渣溶于異丙醇中，加入氣體HCl。僅4R-反式非對映異構(gòu)體(鹽酸鹽)有沉淀，產(chǎn)率74％(125mmol；49.1g)。
通過溶解于水，將鹽酸鹽再轉(zhuǎn)化為游離堿，用30％NaOH堿化，用甲苯提取水相。蒸發(fā)有機相，得到4R-反式非對映異構(gòu)體游離堿(44.1g)。產(chǎn)率99％。
由HPLC(Chiradex β-環(huán)糊精，Merck，洗脫液甲醇∶緩沖液40∶60(1％三乙胺，用AcOH使之pH達到4.1)，流速1ml/分鐘，檢測器UV290nm)測定得到的上述非對映異構(gòu)體的對映純度大于99％。
借助AMX-600 BRUKER光譜儀進行NMR分析，包括1H和13C光譜的記錄，1H-1H COSY，雜核位移相關，雜核位移相關長范圍以及NOESY實驗，允許為兩個反應產(chǎn)物指定校正的立體化學。產(chǎn)物4R-反式游離堿(淺黃色漿狀物)具有如下的吸收1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.16(2H，m，H fluorophenyl)；6.96(2H，m，H fluorophenyl)；6.62(1H，d，J＝8.8Hz，H sesamol)；6.34(1H，d，J＝2.4Hz，H sesamol)；6.13(1H，dd，J＝8.8and2.4Hz，H sesamol)；5.87(2H，s，O-CH2-O)；3.58(1H，dd，J＝9.5 and 2.8Hz，CH2-O)；3.45(1H，dd，J＝9.5 and 6.8Hz，CH2-O)；3.31(1H，m，CH-N)；2.45(3H，m，ethylic CH2＋piperidinic CH)；2.20(1H，m，piperidinic CH)；2.1-1.7(4H，m，piperidinic CH)；1.17(3H，t，J＝7.2Hz，CH3).MS，m/z(％)357(M+，2)，220(13)，205(16)，137(7)，109(14)，98(10)，82(12)，72(100)，58(23).I)帕羅西汀鹽酸鹽(I)的合成將4R-反-4-(對-氟苯基)-3-羥甲基-1-乙基-3-(3，4-亞甲基二氧基苯氧甲基)哌啶(IV)[R＝Et]的二氯甲烷(135ml)溶液冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)滴加氯代甲酸苯酯(22.6g，144mmol)的二氯甲烷溶液(22ml)。澄清的黃色溶液在室溫下保持3小時，然后用150ml 1M NaOH以及兩份150ml 6M HCl進行洗滌。有機相蒸發(fā)至干，將殘余物再次溶于甲苯(190ml)中。過濾生成的混合物，加入19.2g(343mmol)固體KOH，回流2小時。將混合物冷卻至室溫，加入150ml水。分出有機相，水相用兩份100ml水進行再提取，蒸發(fā)至干。
將殘余物溶于異丙醇中(85ml)，加入37％HCl。沉淀出帕羅西汀鹽酸鹽，過濾，洗滌并干燥，分離出21.9g(59.3mmol)帕羅西汀鹽酸鹽。該產(chǎn)品經(jīng)HPLC(柱子Symmetry Shield RP8，洗脫液乙腈∶緩沖液＝70∶30(磷酸二氫鉀0.025M，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.5)，流速1ml/分鐘，檢測器UV 290nm)分析顯示，含量為99％，純度為99.9％，產(chǎn)率為80％。光譜數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù)一致。
權利要求
1.帕羅西汀的制備方法，其包括以下步驟a)化合物(II)的氫化，其中R為選自(C1-C5)烷基、(C1-C5)羧基烷基、任意取代的苯基、任意取代的芐基，所述的氫化反應通過手性二膦酸復合物的過渡金屬復合物來催化，生成了富含4R-對映體的化合物(III) b)使化合物(III)與能將-OH基團轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團的試劑進行反應，接著用芝麻酚(3，4-亞甲基二氧基苯酚)進行親核取代，生成富含4R-對映體的(IV)衍生物 c)化合物(IV)的N-去烷基化，生成帕羅西汀(I)
2.權利要求1中所述的方法，其中的R為乙基。
3.權利要求1和2中所述的方法，其中在所述的手性二膦酸配體的過渡金屬復合物中，過渡金屬選自釕、銥和銠。
4.權利要求1-3任意一項中所述的方法，其中所述的手性二膦酸配體的過渡金屬復合物為選自下式化合物的釕復合物 或式{RuX(對-鄰異丙基苯甲烷)[BINAP]}X-，其中的X為鹵原子；或為選自RuHCl[BINAP]2；Ru2Cl4[BINAP]2(NEt3)；Ru[BINAP](OAc)2；Ru[BINAP](CF3CO2)2的化合物，或為相應于下式之一的化合物
5.權利要求1-4任意一項中所述的方法，其中所述的手性二膦酸配體的過渡金屬復合物可就地在步驟a中的氫化混合物中制備。
6.權利要求1-5任意一項中所述的方法，其中所述的氫化反應于1-150大氣壓、60-150℃下，于醇性溶劑或鹵代溶劑或它們的混合物中進行。
7.權利要求6中所述的方法，其中所述的氫化反應于5-15大氣壓、100-130℃下進行。
8.權利要求7中所述的方法，其中所述的氫化反應于10大氣壓、120℃下進行。
9.權利要求1-8任意一項中所述的方法，其中所述的在步驟a中所采用的醇性溶劑或鹵代溶劑選自二氯甲烷、正丙醇、異丙醇、異丁醇、環(huán)己醇及它們的混合物，所述的手性二膦酸配體的過渡金屬復合物為選自下列的釕復合物{RuCl(對-鄰異丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-，RuHCl[(S)-BINAP]2；Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3)。
10.權利要求1-9任意一項中所述的方法，其中所述的在步驟b中所采用的能將-OH基團轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團的試劑是在惰性溶劑及堿性化合物存在下，于-20℃至+25℃的溫度范圍內(nèi)加到化合物(III)中。
11.權利要求10中所述的方法，其中所述的惰性溶劑為甲苯，所述的堿性化合物為三乙胺。
12.權利要求1-11任意一項中所述的方法，其中所述的在步驟b中所采用的能將-OH基團轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團的試劑選自甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯。
13.權利要求1-12任意一項中所述的方法，其中所述的芝麻酚(3，4-亞甲基二氧基苯酚)是在堿性化合物存在下以與醇性溶劑混合物的形式加入的，生成的混合物加熱2-4小時。
14.權利要求1-13任意一項中所述的方法，其中所述的步驟c中的N-去烷基化反應通過使產(chǎn)品(IV)與氯代甲酸苯基酯進行反應，然后用堿處理生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)。
全文摘要
描述了制備帕羅西汀的方法,其中按照下列反應次序?qū)?－(對－氟苯基)－3－羥甲基－1,2,3,6－四氫吡啶(II)的N－取代衍生物進行處理:用手性二膦酸配體的過渡金屬催化氫化反應;(b)－OH衍生化反應及親核取代,取代劑為芝麻酚;(c)N－?；磻?。此過程具有高度的立體選擇性,可以導致富含所需異構(gòu)體成分中間體的形成,后者可以定量地轉(zhuǎn)化為帕羅西汀。
文檔編號C07D405/12GK1341113SQ00804187
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月22日 優(yōu)先權日1999年2月23日
發(fā)明者R·羅希, S·特查塔, M·唐納魯瑪 申請人:里科達蒂化學藥物公司