本發(fā)明涉及藥物的制備，具體的說是一種利福平原料藥的精制方法。

背景技術(shù)：

利福平(rifampicin,RIF)為利福霉素類半合成抗生素衍生物，是目前治療結(jié)核病最有效的藥物之一。該藥對(duì)結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌在宿主細(xì)胞內(nèi)外均有明顯的殺菌作用。

國(guó)內(nèi)利福平原料藥的年產(chǎn)量約為450噸。我國(guó)利福平制劑生產(chǎn)廠家較多，2000年生產(chǎn)企業(yè)為56家，隨著國(guó)家GMP認(rèn)證制度的實(shí)施，至2006年生產(chǎn)企業(yè)減少到24家。利福平作為防治結(jié)核病的一線用藥，是目前臨床用量較大的品種之一，近幾年在全國(guó)大城市樣本醫(yī)院利福類藥品都有較好的市場(chǎng)。

隨著在利福平年產(chǎn)量的擴(kuò)大以及原料藥出口需求增大，原料藥的制備過程中的弊端也逐漸顯現(xiàn)。

首先，傳統(tǒng)利福平原料藥制備過程中產(chǎn)生的污染物含量較高，成分復(fù)雜。廢水處理難度高，費(fèi)用昂貴。同時(shí)制備過程中對(duì)于丙酮的回收率為零，浪費(fèi)了大量的有機(jī)溶媒，造成間接的經(jīng)濟(jì)損失較大。制備過程中對(duì)于水、電的消耗大。產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，對(duì)于出口產(chǎn)品，在紅外線檢測(cè)的條件下多數(shù)為不合格產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種利福平原料藥的精制方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

一種利福平原料藥的精制方法，將利福平原料藥采用干式真空泵于60-70℃下、并通過高速轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)真空度進(jìn)行真空干燥，進(jìn)而獲得精制的利福平原料藥。

將利福平母液采用干式真空泵進(jìn)行減壓蒸餾，再于70-80℃下、并通過高速轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)真空度進(jìn)行真空干燥，得利福平粗品，粗品與上述利福平原料混合于干式真空泵中60℃-70℃下、并通過高速轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)真空度進(jìn)行真空干燥，進(jìn)而獲得精制的利福平原料藥。

將所述利福平原料藥濕料粉置于雙錐干燥機(jī)中，而后經(jīng)真空泵抽真空處理，使原藥濕粉中的溶媒得以蒸發(fā)，處理后使溶媒經(jīng)過冷凝器冷凝流入收集罐中回收，進(jìn)而于雙錐干燥機(jī)中獲得精制的原料藥。

將所述利福平原料藥濕料粉置于雙錐干燥機(jī)中，真空泵以3500m³/h-4500m³/h的抽氣速度，使系統(tǒng)真空度-0.098--0.1MPa的真空度下，通過干式真空泵抽真空0.5-1小時(shí)，而后緩慢升溫至60-70℃，保溫2.5-3小時(shí)，保溫處理后緩慢降溫至常溫后，再冷抽4-5小時(shí)后于雙錐干燥 機(jī)中獲得精制的原料藥粉。

將利福平原料藥母液置于濃縮罐內(nèi)，采用干式真空泵抽真空，使母液中的溶媒蒸發(fā)，溶媒氣體通過設(shè)于泵前和泵后的兩個(gè)冷凝器，冷凝后流入收集罐中，使得濃縮罐中析出原料藥粗品。

將利福平原藥母液經(jīng)蒸餾，母液置于蒸餾罐內(nèi)，使用干式真泵以3500m³./h-4500m³/h的抽氣速度，將系統(tǒng)真空度控制在-0.095MPa—-0.097MPa，濃縮罐加熱溫度至70℃-80℃，母液中的溶媒蒸發(fā)由設(shè)于泵前和泵后的兩個(gè)冷凝器，冷凝后流入收集罐中，使得濃縮罐中析出原料藥粗品。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明使用干式真空泵解決了傳統(tǒng)水環(huán)式真空泵或水噴射真空泵的污染物排放問題,通過使用干式真空泵達(dá)到回收有機(jī)溶媒，節(jié)能減排的目的，同時(shí)大幅降低了水處理費(fèi)用。通過干式真空泵的真空度反饋控制調(diào)節(jié)系統(tǒng)真空，使系統(tǒng)真空度與系統(tǒng)負(fù)載與溫度達(dá)到平衡點(diǎn)。降低了系統(tǒng)溫度，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)也降低真空泵的故障率。

具體，本發(fā)明在干燥工藝中使用高真空度的干式真空泵，在達(dá)到無排放的同時(shí)，可以降低干燥的加熱溫度。使原料藥質(zhì)量穩(wěn)定(大部分藥粉都有熱敏性，加熱溫度高和時(shí)間長(zhǎng)都會(huì)降低藥品質(zhì)量或者變質(zhì))。同時(shí)，在蒸餾工藝中通過調(diào)節(jié)真空泵來調(diào)節(jié)系統(tǒng)真空度，使母液中溶媒蒸發(fā)出。。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的干燥工藝布置圖；其中，1.雙錐干燥機(jī)，2.干式真空泵，3.緩沖罐，4.冷凝器，5.收集罐。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的蒸餾工藝布置圖；其中，2.干式真空泵，4.冷凝器，5.收集罐，6蒸餾罐，7第二冷凝器，8第二收集罐。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的真空度反饋信號(hào)原理圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不限于以下具體實(shí)施例。

本發(fā)明通過使用干式真空泵，增加泵后回收系統(tǒng)，提高溶媒回收效率；通過使用干式真泵調(diào)節(jié)工藝溫度，使原料藥產(chǎn)品加熱溫度降低、工藝時(shí)間縮短；通過使用干式真空泵，減少?gòu)U氣廢液排放。

實(shí)施例1

如圖1，將獲得的利福平原料藥濕料粉250kg放置于雙錐干燥機(jī)1中，開啟干式真空泵2抽真空，真空泵抽氣速度4200m³/h，系統(tǒng)真空度不低于-0.098MPa，使用干式真空泵抽真空0.5小時(shí)，進(jìn)而使體系緩慢升溫至70℃，保溫3小時(shí)，緩慢降溫至常溫后，冷抽3.5小時(shí)后雙錐干燥機(jī)中獲得精制原料藥粉。在整個(gè)抽氣過程中，濕料粉中含濕成分溶媒(丙酮、丁醇)以及濕料晶體結(jié)合的結(jié)晶水蒸發(fā)，蒸發(fā)后溶媒通過緩沖罐3和干式真空泵2， 進(jìn)入泵后冷凝器4，溶媒被冷凝后流入收集罐5中，實(shí)現(xiàn)了污染物的零排放，同時(shí)節(jié)省了污水處理以及購(gòu)置溶媒的費(fèi)用。經(jīng)干燥后的原料藥粉從雙錐干燥機(jī)收集。工藝結(jié)束后，從雙錐干燥機(jī)1中取出精制后原料藥，并對(duì)取出的原料藥進(jìn)行檢測(cè)，其含濕度達(dá)到0.3％。

采用干式真空泵的高真空度和大抽速，降低溶媒丙酮和丁醇的蒸發(fā)溫度，將干燥機(jī)的加熱溫度降低由原來的95℃降至70℃以下。將工藝時(shí)間由原來的12小時(shí)縮短至8小時(shí)。降低了利福平原料藥粉的受熱溫度和受熱時(shí)間，保證了原料藥品的質(zhì)量。藥品的紅外線濕度檢測(cè)中100％達(dá)到含濕度0.3％的合格標(biāo)準(zhǔn)。

所述利福平原料藥濕料分別為0.5g/ml、0.7g/ml規(guī)格的利福平原料。

實(shí)施例2

如圖2，將制備獲得的利福平母液6000L放置于蒸餾罐6內(nèi)，使用干式真泵2將系統(tǒng)真空度控制在-0.097MPa，蒸餾罐6加熱溫度不超過80℃。將母液中的DMF溶媒蒸發(fā)。DMF氣體被冷凝器4冷凝后流入收集罐5，未被冷凝下來的氣體通過干式真空泵2進(jìn)入第二冷凝器7，在第二冷凝器7中被完全冷凝后流入第二收集罐8。泵前和泵后的兩個(gè)冷凝器冷凝后流入收集罐中。蒸餾罐內(nèi)被蒸干后的母液呈黏稠狀，經(jīng)后續(xù)的溶解、洗滌、結(jié)晶、離心等工序最終獲得利福平粗品原料藥濕料粉。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，該工藝處理后母液蒸餾中使DMF的回收效率達(dá)到98.5％以上。

所述溶媒DMF為高沸點(diǎn)溶媒，常溫下沸點(diǎn)為153℃，不易蒸發(fā)，保證較高的真空度將母液中的DMF徹底蒸發(fā)。提高DMF回收效率，通時(shí)也保證利福平粗品不被溶解在DMF中被后續(xù)洗滌工藝中洗走，造成浪費(fèi)，提高粗品回收效率。

按前面所述，在真空干燥和減壓濃縮工藝，高真空度會(huì)有助于溶媒蒸發(fā)，工藝溫度降低。但是，在實(shí)際應(yīng)用過程中，并不能一味提高真空度。真空度過高也會(huì)對(duì)工藝造成不良影響：真空度越高，溶媒的沸點(diǎn)越低，則冷凝器需要的冷卻介質(zhì)溫度越低；真空度越高，同摩爾數(shù)的氣體體積約大，對(duì)系統(tǒng)的負(fù)載以及真空泵的抽氣效率影響越大。

故滿足工藝時(shí)間、產(chǎn)品質(zhì)量和能耗要求的前提下，盡量降低系統(tǒng)真空度。

如圖3，在系統(tǒng)(雙錐干燥機(jī)或蒸餾罐)的真空腔內(nèi)(此真空腔可以是蒸餾罐管路或干燥機(jī)管路)放置真空計(jì)，真空計(jì)測(cè)得系統(tǒng)真空度將反饋信號(hào)輸送至變頻器，變頻器控制真空泵變頻調(diào)速電機(jī)的轉(zhuǎn)速，從而調(diào)節(jié)系統(tǒng)真空度。如此反復(fù)，可以使系統(tǒng)真空度在不同的負(fù)載下保持固定值。

同時(shí)，采用本發(fā)明的精制干燥方式的經(jīng)濟(jì)計(jì)算見下表：