本發(fā)明涉及一種抗癌新藥貝沙羅汀關(guān)鍵中間體的制備方法

技術(shù)背景

貝沙羅汀(Bexarotene)是由美國(guó)Ligand制藥公司研制的新型抗癌藥，其商品名為于2000年1月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。2001年在歐洲市場(chǎng)獲準(zhǔn)上市。

該藥可選擇性地結(jié)合并激活維甲酸類X受體(RXR),促使RXR與多種受體[如:維甲酸受體(RAR)、維生素D受體(VDR)以及過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)等]形成異源二聚體,從而調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞的分化增生。目前,該藥在臨床上主要用于治療頑固性皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤。

貝沙羅汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名：4-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸

在國(guó)外專利US5466861及文獻(xiàn)J.Med.Chem.1994，37(18)：2930～2941、J.Med.Chem.1995，38(17)：3368～3383中均報(bào)道了貝沙羅汀的合成方法。以2,5-二甲基-2,5-己二醇2為起始原料，經(jīng)氯化反應(yīng)生成2,5-二氯-2,5-二甲基己烷3，與甲苯進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，得到1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氫化萘4，4與對(duì)甲氧羰基苯甲酰氯縮合反應(yīng)得到4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)甲氧基]苯甲酸甲酯5，然后通過(guò)Wittig反應(yīng)得到4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)乙烯基]苯甲酸甲酯6，再通過(guò)水解反應(yīng)得到4-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸1(貝沙羅汀)。

在文獻(xiàn)J.Org.Chm.2001，66(17)：5772～5782所報(bào)道的合成路線，僅對(duì)中間體5制備6時(shí)的方法有所改變，使用甲基格式試劑，通過(guò)對(duì)中間體5甲氧?；尿献饔?，再由對(duì)苯甲磺酸脫水得到6。其他反應(yīng)步驟未變。

中國(guó)專利CN1429807A的路線是將國(guó)外報(bào)道路線的最后二步互換順序，先將中間體5水解得到4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)羰基]苯甲酸甲酸，再與格式試劑反應(yīng)形成叔醇后脫水得到最終產(chǎn)物貝沙羅汀。

在以上三條合成路線中，作為關(guān)鍵中間體5的合成方法均采用中間體4與對(duì)甲氧羰基苯甲酰氯縮合反應(yīng)制得。

而對(duì)甲氧羰基苯甲酰氯化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡灰碎L(zhǎng)時(shí)間放置，因此無(wú)市售產(chǎn)品，一般采用現(xiàn)用現(xiàn)制，把對(duì)苯二甲酸單甲酯用劇毒品五氯化磷等氯化反應(yīng)制得。

由于對(duì)甲氧羰基苯甲酰氯的化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡诜磻?yīng)后處理或長(zhǎng)時(shí)間接觸空氣時(shí)造成分解變質(zhì)，使中間體4制備5時(shí)的副反應(yīng)較多，不但反應(yīng)收率低(70％)，而且產(chǎn)物5的純度差。由此可見(jiàn)，文獻(xiàn)方法不但需增加一步對(duì)甲氧羰基苯甲酰氯的制備，而且反應(yīng)收率低、產(chǎn)物純度差，所以會(huì)增加貝沙羅汀的生產(chǎn)成本和精制純化的難度，不利于工業(yè)大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)貝沙羅汀關(guān)鍵中間體4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)甲氧基]苯甲酸甲酯5制備工藝中存在的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)和反復(fù)的改進(jìn)研究，取得了驚人的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了一種原料易得、工藝路線簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)制備4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)甲氧基]苯甲酸甲酯5的方法。

本發(fā)明的方法將中間體4直接與市售化工原料對(duì)苯二甲酸單甲酯、氯化亞砜(SOCl₂)或草酰氯((COCl)₂)等氯化劑、三氯化鋁和二氯甲烷等溶劑，一步反應(yīng)即得到貝沙羅汀關(guān)鍵中間體4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘)甲氧基]苯甲酸甲酯5。

本發(fā)明的方法不僅簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟、原料易得、反應(yīng)條件溫和，而且反應(yīng)收率高達(dá)95％(原文獻(xiàn)方法收率70％)、產(chǎn)物純度≥98％，還割掉了文獻(xiàn)方法中用于穩(wěn)定反應(yīng)物的劇毒、易爆化學(xué)試劑硝基甲烷。降低了生產(chǎn)成本、簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，非常適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明方法中使用的氯化劑可以是氯化亞砜(SOCl₂)、草酰氯((COCl)₂)等。

本發(fā)明方法中使用的溶劑可以是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯等。

本發(fā)明方法中各反應(yīng)物的配料比(摩爾比)為中間體4:對(duì)苯二甲酸單甲酯:氯化劑:三氯化鋁＝1:0.8-1.5:0.8-1.5:1-4，優(yōu)選為1:1:1.2:2.7。

本發(fā)明方法中反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選為20～50℃。

本發(fā)明方法中反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，優(yōu)選為3～5小時(shí)。

具體實(shí)施例：

下面用實(shí)例更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)例的內(nèi)容。

實(shí)例1

將對(duì)苯二甲酸單甲酯120.0g(0.666mol)，氯化亞砜58.0ml(0.799mol)，二氯甲烷1500ml及134.5g(0.666mol)中間體4加入反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，然后加入三氯化鋁239.6g(1.798mol)，加完后室溫(20℃)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后加熱回流3小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液后冷卻并慢慢加入冰水?dāng)嚢枞芙?，加入乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，水洗二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)層減壓蒸干后用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾、干燥得白色結(jié)晶粉末231.0g，熔點(diǎn)：141-143℃，收率95.3％(文獻(xiàn)J.Med.Chem.1994，37(18)：2930～2941報(bào)道熔點(diǎn)：142-143℃，收率：72％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，s，CH₃×2)；1.31(6H，s，CH₃×2)；1.72(4H，s，CH₂×2)；3.95(3H，s，COCH₃)；7.29(1H，d，J＝8Hz，aromatic H)；7.46(1H，d-d，J＝2and 8Hz，aromatic H)；7.64(1H，d，J＝2Hz，aromatic H)；8.00(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)；8.13(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)。

實(shí)例2

將對(duì)苯二甲酸單甲酯180.0g(0.999mol)，草酰氯85.2ml(0.999mol)，三氯甲烷1500ml及134.5g(0.666mol)中間體4加入反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，然后加 入三氯化鋁355.2g(2.664mol)，加完后于30℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后加熱回流5小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液后冷卻并慢慢加入冰水?dāng)嚢枞芙?，加入乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，水洗二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)層減壓蒸干后用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾、干燥得白色結(jié)晶粉末217.0g，熔點(diǎn)：141-143℃，收率89.5％(文獻(xiàn)J.Med.Chem.1994，37(18)：2930～2941報(bào)道熔點(diǎn)：142-143℃，收率：72％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，s，CH₃×2)；1.31(6H，s，CH₃×2)；1.72(4H，s，CH₂×2)；3.95(3H，s，COCH₃)；7.29(1H，d，J＝8Hz，aromatic H)；7.46(1H，d-d，J＝2and 8Hz，aromatic H)；7.64(1H，d，J＝2Hz，aromatic H)；8.00(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)；8.13(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)。

實(shí)例3

將對(duì)苯二甲酸單甲酯96.3g(0.533mol)，氯化亞砜38.7ml(0.533mol)，甲苯1500ml及134.5g(0.666mol)中間體4加入反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，然后加入三氯化鋁88.8g(0.666mol)，加完后于50℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后加熱回流8小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液后冷卻并慢慢加入冰水?dāng)嚢枞芙猓尤胍宜嵋阴ポ腿?，分出有機(jī)層，水洗二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)層減壓蒸干后用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾、干燥得白色結(jié)晶粉末170.4g，熔點(diǎn)：141-143℃，收率70.3％(文獻(xiàn)J.Med.Chem.1994，37(18)：2930～2941報(bào)道熔點(diǎn)：142-143℃，收率：72％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，s，CH₃×2)；1.31(6H，s，CH₃×2)；1.72(4H，s，CH₂×2)；3.95(3H，s，COCH₃)；7.29(1H，d，J＝8Hz，aromatic H)；7.46(1H，d-d，J＝2and 8Hz，aromatic H)；7.64(1H，d，J＝2Hz，aromatic H)；8.00(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)；8.13(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)。

實(shí)例4

將對(duì)苯二甲酸單甲酯120.0g(0.666mol)，氯化亞砜58.0ml(0.799mol)，二氯乙烷1500ml及134.5g(0.666mol)中間體4加入反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，然后加入三氯化鋁239.6g(1.798mol)，加完后室溫(25℃)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后加熱回流10小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液后冷卻并慢慢加入冰水?dāng)嚢枞芙?，加入乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，水洗二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)層減壓蒸干后用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾、干燥得白色結(jié)晶粉末224.5g，熔點(diǎn)：141-143℃，收率92.6％(文獻(xiàn)J.Med.Chem.1994，37(18)：2930～2941報(bào)道熔點(diǎn)：142-143℃，收率： 72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，s，CH₃×2)；1.31(6H，s，CH₃×2)；1.72(4H，s，CH₂×2)；3.95(3H，s，COCH₃)；7.29(1H，d，J＝8Hz，aromatic H)；7.46(1H，d-d，J＝2 and 8Hz，aromatic H)；7.64(1H，d，J＝2Hz，aromatic H)；8.00(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)；8.13(2H，d，J＝8Hz，aromatic H)。