取代的雜芳基化合物及其組合物和用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一類作為激酶活性抑制劑的新化合物、制備它們的方法、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治療多種不同疾病中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明所述的化合物可以作為JAK激酶家族(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的活性或功能的抑制劑。發(fā)明背景細(xì)胞因子為低分子量的多肽或糖蛋白，其實(shí)質(zhì)上刺激各種細(xì)胞類型的生物學(xué)反應(yīng)。細(xì)胞因子不僅對(duì)正常細(xì)胞分化、增殖、激活和免疫調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用，也可刺激惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)，引發(fā)免疫介導(dǎo)的疾病。免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子包含大約60個(gè)主要類型，其均作用于I型和II型細(xì)胞因子受體。藥學(xué)上靶向這些細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體可用于治療免疫相關(guān)疾病、皮膚病、骨髓增生性疾病、癌癥及其它疾病(O'Sullivanetal.,Mol.Immunol,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623)。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，現(xiàn)在可清楚地知道大量的細(xì)胞因子控制著造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，并協(xié)調(diào)著免疫應(yīng)答的各個(gè)方面。與I型和II型細(xì)胞因子受體結(jié)合的細(xì)胞因子家族包括白介素，干擾素，集落刺激因子，和常見激素如促紅細(xì)胞生成素、催乳素和生長(zhǎng)激素。細(xì)胞因子與它的細(xì)胞表面受體結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核，最終導(dǎo)致基因表達(dá)的改變。該通路涉及蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶家族(JAKs)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STATs)(“Jakinibs:ANewClassofKinaseInhibitorsinCancerandAutoimmuneDisease.”CurrOpinPharmacol.2012August；12(4):464–470)。Janus激酶(JAK)是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)非受體型酪氨酸激酶家族，通過轉(zhuǎn)JAK-STAT通路，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)。JAK家族在細(xì)胞因子依賴的增殖調(diào)節(jié)和涉及免疫應(yīng)答的細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用。細(xì)胞因子與它們的受體結(jié)合，引起受體二聚，這樣能促使JAKs相互磷酸化，也能促使細(xì)胞因子受體內(nèi)特異性酪氨酸基序磷酸化。進(jìn)而，識(shí)別這些磷酸化基序的STATs被聚集到受體上，然后在JAK依賴的酪氨酸磷酸化過程中被活化。由于活化，STATs與受體解離，二聚，并移位到細(xì)胞核，與特定的DNA位點(diǎn)結(jié)合，并改變轉(zhuǎn)錄。目前，已知四種哺乳動(dòng)物JAK家族成員：JAK1(Janus激酶-1)，JAK2(Janus激酶-2)，JAK3(Janus激酶，白細(xì)胞；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。JAK1，JAK2和TYK2是泛表達(dá)的，而JAK3被報(bào)道優(yōu)先在自然殺傷(NK)細(xì)胞中表達(dá)，而不在其它的T細(xì)胞中表達(dá)(“BiologyandsignificanceoftheJAK/STATsignalingpathways.”GrowthFactors,April2012；30(2):88)。JAK1對(duì)某些I型和II型細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必要的。它與I型細(xì)胞因子受體的γ公共鏈(γc)相互作用，誘導(dǎo)IL-2受體家族，IL-4受體家族，gp130受體家族發(fā)出信號(hào)。它對(duì)I型(IFN-α/β)和II型(IFN-γ)干擾素的信號(hào)，以及通過II型細(xì)胞因子受體的IL-10家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也很重要。遺傳和生物學(xué)研究顯示，JAK1在功能上和生理上與I型干擾素(例如，IFNalpha)、II型干擾素(例如，IFNgamma)、IL-2和IL-6細(xì)胞因子受體復(fù)合物相關(guān)。更進(jìn)一步地，對(duì)來源于JAK1敲除小鼠的組織的表征證明了該激酶在IFN，IL-IO，IL-2/IL-4和IL-6通路中的關(guān)鍵作用。癌癥細(xì)胞中的JAK1表達(dá)能促使個(gè)體細(xì)胞萎縮，潛在地使它們逃離腫瘤，轉(zhuǎn)移至身體的其他部位。通過JAK1轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的細(xì)胞因子，其水平的提高牽涉到大量的免疫和炎癥疾病。JAK1或JAK家族激酶抑制劑可用于調(diào)節(jié)或治療這些疾病(Kisselevaetal.,2002,Gene285:1-24；Levyetal.,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.,3:651-662)。例如，靶向IL-6通路的人源單克隆抗體(托珠單抗Tocilizumab)被歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Scheineckeretal.,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273-274)。JAK2與II型細(xì)胞因子受體家族(例如干擾素受體)、GM-CSF受體家族、gp130受體家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)聯(lián)。JAK2信號(hào)在催乳素受體的下游被激活。研究表明在骨髓增生性疾病例如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化等疾病中，普遍存在獲得性激活的JAK2突變(JAK2V617F)。突變的JAK2蛋白能夠在沒有細(xì)胞因子刺激的情況下活化下游信號(hào)，導(dǎo)致自發(fā)增長(zhǎng)和/或?qū)?xì)胞因子的超敏反應(yīng)，其被認(rèn)為對(duì)這些疾病的過程起著促進(jìn)的作用。導(dǎo)致JAK2功能失調(diào)的更多突變或易位可見于對(duì)其他惡性腫瘤的描述中(IhleJ.N.andGillilandD.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8；SayyahJ.andSayeskiP.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。JAK2抑制劑已經(jīng)被描述為對(duì)增殖性疾病有作用(Santosetal,Blood,2010,115:1131；BarosiG.andRostiV.,Curr.Opin.Hematol,2009,16:129,AtallahE.andVersotvsekS.,Exp.Rev.AnticancerTher.2009,9:663)。JAK3僅與存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21細(xì)胞因子受體復(fù)合物中的公共γ細(xì)胞因子受體鏈相關(guān)。JAK3主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，并通過白介素受體的酪氨酸磷酸化活化，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。由于JAK3多限于在造血干細(xì)胞表達(dá)，相對(duì)于其他JAKs，它在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用更加嚴(yán)格。JAK3的突變會(huì)導(dǎo)致重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)(O'Sheaetal.,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)?；谄湓谡{(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞中的作用，靶向JAK3和JAK3介導(dǎo)的通路已被用于治療免疫抑制適應(yīng)癥(例如，移植排斥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)(Baslundetal.,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686-2692；Changelianetal.,2003,Science302:875-878)。TYK2與IFN-α，IL-6，IL-10和IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。生物化學(xué)研究和基因敲除小鼠揭示了TYK2在免疫方面的重要作用。TYK2缺陷小鼠能生長(zhǎng)繁殖，但表現(xiàn)出多種免疫缺陷，主要是對(duì)感染存在高敏感性和在腫瘤監(jiān)視方面存在缺陷。相反的，抑制TYK2可提高抵抗過敏、自體免疫和炎性疾病的能力。特別地，靶向TYK2似乎成為治療IL-12-，IL-23-或I型IFN-介導(dǎo)的疾病的創(chuàng)新策略。所述疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，狼瘡，銀屑病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，葡萄膜炎，結(jié)節(jié)病和癌癥(Shaw,M.etal,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.,andShevach,E.M.Clin.Immunol,2001,98,109-118；Watfordetal,Immunol.Rev.,2004,202:139).[“JanusKinase(JAK)InhibitorsinRheumatoidArthritis.”CurrentRheumatologyReviews,2011,7,306-312]。歐洲委員會(huì)最近批準(zhǔn)了靶向IL-12和IL-23細(xì)胞因子共有的p40亞單位的完全人源單克隆抗體(Ustekinumab)，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病(Kruegeretal.,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reichetal.,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗體已被用于治療克羅恩病的臨床試驗(yàn)(Mannonetal.,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。調(diào)節(jié)失常時(shí)，JAK-介導(dǎo)的響應(yīng)能夠正向或負(fù)向地影響細(xì)胞，分別導(dǎo)致過度活化惡性腫瘤，或者免疫和造血缺陷，這暗示了JAK激酶抑制劑的實(shí)用性。JAK/STAT信號(hào)通路牽涉到許多增殖和癌癥相關(guān)過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程，凋亡，血管生成，浸潤(rùn)，轉(zhuǎn)移和免疫系統(tǒng)逃避(Hauraetal.,NatureClinicalPracticeOncology,2005,2(6),315-324；Vernaetal.,CancerandMetastasisReviews,2003,22,423-434)。此外，JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)造血干細(xì)胞的生成和分化，促炎和抗炎雙重調(diào)節(jié)，以及免疫應(yīng)答有重要作用(O'Sullivanetal.,MolecularImmunology2007,44:2497)。因此，JAK/STAT通路，特別是JAK家族的全部四個(gè)成員，被認(rèn)為在哮喘反應(yīng)，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，以及其他相關(guān)的下呼吸道炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用。JAK/STAT通路同樣在眼部炎性疾病(diseases)/疾病(conditions)(包括，但不限于，虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎)和慢性過敏性反應(yīng)中起作用。由于細(xì)胞因子可以應(yīng)用各種不同形式的JAK激酶(O'Sullivanetal.,Mol.Immunol,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol,2007,178:2623)，拮抗家族內(nèi)不同選擇性的JAK激酶，來治療特定細(xì)胞因子相關(guān)的疾病或JAK/STAT通路中變異性或多態(tài)性相關(guān)的疾病可能是有用的。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性關(guān)節(jié)發(fā)炎為特征的自體免疫疾病。服用JAK抑制劑的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者表現(xiàn)出對(duì)多種細(xì)胞因子引發(fā)的JAK1和JAK3模塊信號(hào)的抑制，表明JAK抑制劑對(duì)淋巴細(xì)胞功能，包括白介素-2(IL-2)，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21是很重要的[Fleischmann,R.etal.“Placebo-controlledtrialoftofacitinibmonotherapyinrheumatoidarthritis.”N.Engl.J.Med.367,495–507(2012)]。據(jù)推測(cè)，直接使特定JAK亞型失活的小分子抑制劑不僅可以減輕RA的臨床癥狀，也可以抑制那些促使RA疾病惡化的許多促炎細(xì)胞因子的過分調(diào)節(jié)(“InhibitorsofJAKforthetreatmentofrheumatoidarthritis:rationaleandclinicaldata.”Clin.Invest.(2012)2(1),39–47)。STAT3或STAT5的持續(xù)激活已經(jīng)被證明存在于許多實(shí)體人腫瘤中，包括乳瘤，胰腺瘤，前列腺瘤，卵巢瘤和肝癌，同時(shí)其也存在于大量的血液瘤中，包括淋巴瘤和白血病。在這方面，血液腫瘤中的JAK/STAT信號(hào)的失活可抑制細(xì)胞增殖和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。盡管腫瘤細(xì)胞中的STAT3能夠被許多激酶活化，JAK2仍被看作是最重要的上游激活者，它可以活化源于各種實(shí)體腫瘤的人腫瘤細(xì)胞系內(nèi)的STAT3(MohamadBassamSonbol,BelalFirwana,AhmadZarzour,MohammadMorad,VishalRanaandRamonV.Tiu“ComprehensivereviewofJAKinhibitorsinmyeloproliferativeneoplasms.”TherapeuticAdvancesinHematology2013,4(1),15-35；HedvatM,HuszarD,HerrmannA,GozgitJM,SchroederA,SheehyA,etal.“TheJAK2inhibitorAZD1480potentlyblocksStat3signalingandoncogenesisinsolidtumors.”CancerCell2009；16(6):487–97.)。因此，抑制JAK激酶對(duì)這些疾病的治療發(fā)揮著有益的作用。目前，JAK抑制劑作為一類新的免疫抑制和抗炎雙重作用藥和抗癌癥藥聚集了眾多關(guān)注，抑制Janus激酶的新試劑或改進(jìn)試劑被長(zhǎng)期需要，它可作為器官移植的免疫抑制劑，也可用于預(yù)防和治療自體免疫疾病(例如，多發(fā)性硬化癥、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、I型糖尿病、炎癥性腸病、克羅恩病、自身免疫性甲狀腺病、阿爾茲海默病)，涉及過度活化炎癥反應(yīng)的疾病(例如，濕疹)，過敏，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，癌癥(例如，前列腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤)和其他治療引起的免疫反應(yīng)(例如，皮疹、接觸性皮炎或腹瀉)，等等。發(fā)明摘要本發(fā)明提供了一類抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控一種或多種JAK激酶活性的化合物，用于治療增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、以及它們的并發(fā)癥。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法，使用這些化合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的上述疾病的方法，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物及其組合物具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥理活性、藥代性質(zhì)、理化性質(zhì)和/或毒理特性。具體而言，本發(fā)明化合物對(duì)目標(biāo)激酶顯示出較好的抑制活性和優(yōu)化的激酶選擇性，在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中顯示出良好的吸收和較高的生物利用度。此外，本發(fā)明化合物還具有更優(yōu)良的膜通透性，適于局部給藥，并且溶解性較好，因此具有更優(yōu)良的成藥性。具體地說：一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Z、Z1、A、W和R1具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，Z為C7-C12環(huán)烷基或7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，Z任選地被1、2、3、4或5個(gè)R3基團(tuán)所取代；Z1為H、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基或3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基和3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R4基團(tuán)所取代；或者Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)或7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)，其中，上述7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)和7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R5基團(tuán)所取代；A為吡唑基、咪唑基、吲唑基或吡唑并吡啶基，其中，A任選地被1、2、3、4或5個(gè)R6基團(tuán)所取代；W為CR2或N；各R1和R2分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C12芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C12芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)nR7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，或者兩個(gè)相鄰的R3或相鄰的R5，和與它們相連的原子一起，形成C3-C12環(huán)烷基或3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)nR7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R7獨(dú)立地為H、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-12個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R8和R9分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，或者R8和R9，和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-12個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R0獨(dú)立地為F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、NH2、-NH(C1-C12烷基)、-NH(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、-NH(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)、-N(C1-C12烷基)2、-N[(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)]2、-N[(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)]2、OH、-O(C1-C12烷基)、-O(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)或-O(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)；各Ra、Rb和Rc分別獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、5-10個(gè)原子組成的雜芳基或-(C1-C4亞烷基)-(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)，或者Ra和Rb，和與它們相連的氮原子一起，形成3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、5-10個(gè)原子組成的雜芳基、-(C1-C4亞烷基)-(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)和3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各m獨(dú)立地為1或2；和各n獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在另一些實(shí)施方案中，Z為C7-C12螺雙環(huán)烷基、C7-C12稠合雙環(huán)烷基、7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基或7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基，其中，Z任選地被1、2或3個(gè)R3基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，Z1為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R4基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)或8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)，其中，上述8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)和8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R1和R2分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，各R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，或者兩個(gè)相鄰的R3或相鄰的R5，和與它們相連的原子一起，形成C3-C6環(huán)烷基或3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R7獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，各R8和R9分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，或者R8和R9，和與它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R0獨(dú)立地為F、Cl、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成雜環(huán)基)、-NH(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)、-N(C1-C4烷基)2、-N[(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)]2、-N[(CH2)n-苯基]2、-N[(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)]2、-N[(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)]2、OH、-O(C1-C6烷基)、-O(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)、-O(CH2)n-苯基、-O(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)或-O(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)。在另一些實(shí)施方案中，各Ra、Rb和Rc分別獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基)-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)，或者Ra和Rb，和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，所述各C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基和-(C1-C2亞烷基)-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，Z為以下子結(jié)構(gòu)式：或它們的立體異構(gòu)體，其中，各X和X′分別獨(dú)立地為CH2、NH或O；式(Z-1)～(Z-57)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R3基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成一個(gè)雜雙環(huán)基基團(tuán)，所述的雜雙環(huán)基基團(tuán)為以下子結(jié)構(gòu)式：或它們的立體異構(gòu)體，其中，各Y和Y′分別獨(dú)立地為CH2、NH或O；式(V-1)～(V-32)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，A為以下子結(jié)構(gòu)式：其中，式(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)或(Q)所示的子結(jié)構(gòu)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R6基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，W為N或CH。在一些實(shí)施方案中，Z1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。在另一些實(shí)施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R3、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-O(CR8R9)n-ORc、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-O(CR8R9)n-ORc、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb和-N(Rc)S(＝O)mR7獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。還在一些實(shí)施方案中，各R7獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開的化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料、載體、賦形劑、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步包含治療劑，所述治療劑選自化療劑、抗增殖劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇、非甾體類GR激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗組胺藥以及它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕JAK-介導(dǎo)的疾病。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的JAK-介導(dǎo)的疾病為增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述增殖性疾病為癌癥、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、急性髓細(xì)胞性白血病或慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述自體免疫疾病為慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病或I型糖尿病。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述過敏性疾病為呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏或昆蟲毒液過敏。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述炎性疾病為炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎或銀屑病性關(guān)節(jié)炎。還在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述移植排斥為器官移植排斥、組織移植排斥或細(xì)胞移植排斥。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于調(diào)節(jié)JAK激酶的活性。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的Janus激酶抑制劑。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細(xì)說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用得下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。“對(duì)映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中性并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過量，至少60％對(duì)映體過量，至少70％對(duì)映體過量，至少80％對(duì)映體過量，至少90％對(duì)映體過量，至少95％對(duì)映體過量，或至少99％對(duì)映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過不對(duì)稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。一般而言，術(shù)語“取代的”表示可被取代的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)可被取代的氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)取代的基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。術(shù)語“未取代的”，表示指定基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語“任選地被.......所取代”，可以與術(shù)語“未取代或被.....所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、OH、SH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)nR7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基等，其中，R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、m和n具有如本發(fā)明所述的定義。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1至20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。術(shù)語“烯基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”或“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。術(shù)語“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系。碳雙環(huán)基包括螺碳雙環(huán)基、稠合碳雙環(huán)基和橋碳雙環(huán)基，合適的碳環(huán)基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。碳環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例進(jìn)一步包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基，等等。術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-12個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含7-12個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子；在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子；還在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基為C7-C12環(huán)烷基，其包含C7-C12螺雙環(huán)烷基、C7-C12稠合雙環(huán)烷基和C7-C12橋雙環(huán)烷基；在又一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基為C8-C11環(huán)烷基，其包含C8-C11螺雙環(huán)烷基、C8-C11稠合雙環(huán)烷基和C8-C11橋雙環(huán)烷基。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的、非芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基包括飽和的雜環(huán)基(即：雜環(huán)烷基)和部分不飽和的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基(如，1,4-氧氮雜基、1,2-氧氮雜基)、二氮雜基(如，1,4-二氮雜基、1,2-二氮雜基)、二氧雜基(如，1,4-二氧雜基、1,2-二氧雜基)、硫氮雜基(如1,4-硫氮雜基、1,2-硫氮雜基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氮雜螺[5.5]十一烷基、八氫-1H-異吲哚基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氫異喹啉基，等。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代四氫噻吩基和1,1-二氧代四氫-2H-噻喃基，等。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含3-8個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的、非芳香性的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基，等。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基，等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含3-6個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基和噻噁烷基。所述的3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含7-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的螺雜雙環(huán)基、稠合雜雙環(huán)基或橋雜雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基(如2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基(如1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-9-基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-4-基)、2-氮雜螺[4.5]癸烷基(如，2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)、7-氮雜螺[4.5]癸烷基(如7-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基、7-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)、3-氮雜螺[5.5]十一烷基(如，3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)、2-氮雜螺[5.5]十一烷基(如，2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、2-氮雜螺[5.5]十一烷-8-基)、8-氮雜螺[4.5]癸烷基(如8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)、十氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基(如，八氫-1H-異吲哚-5-基、八氫-1H-異吲哚-7-基)、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基(如，八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-2-基)、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基(如，六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)和十二氫異喹啉基。所述的7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在又一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基，是指包含7-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的、非芳香性的螺雜雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基包含7-12個(gè)原子組成的飽和的螺雜雙環(huán)基(即：7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)烷基)和部分不飽和的螺雜雙環(huán)基。7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：2-氮雜螺[4.4]壬烷基(如2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基(如1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-9-基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-4-基)、2-氮雜螺[4.5]癸烷基(如，2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)、7-氮雜螺[4.5]癸烷基(如7-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基、7-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)、3-氮雜螺[5.5]十一烷基(如，3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)、2-氮雜螺[5.5]十一烷基(如，2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、2-氮雜螺[5.5]十一烷-8-基)、8-氮雜螺[4.5]癸烷基(如8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)，等。所述的7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。還在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基，是指包含8-11個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的、非芳香性的螺雜雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基包含8-11個(gè)原子組成的飽和的螺雜雙環(huán)基(8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)烷基)和部分不飽和的螺雜雙環(huán)基。8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：2-氮雜螺[4.4]壬烷基(如2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基(如1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-9-基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-4-基)、2-氮雜螺[4.5]癸烷基(如，2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)、7-氮雜螺[4.5]癸烷基(如7-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、7-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)、3-氮雜螺[5.5]十一烷基(如，3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)、2-氮雜螺[5.5]十一烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基，等。所述的8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。還在又一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基，是指包含7-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和或部分不飽和的、非芳香性的稠合雜雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基包含7-12個(gè)原子組成的飽和的稠合雜雙環(huán)基(即：7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基)和部分不飽和的稠合雜雙環(huán)基。7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：八氫環(huán)戊基并[c]吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基、六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基和十二氫異喹啉基。所述的7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“稠合雙環(huán)”，“稠環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”和“稠環(huán)基”在此處可交換使用，都是指單價(jià)或多價(jià)的，飽和或部分不飽和但非芳香性的環(huán)體系，所述環(huán)體系中的兩個(gè)環(huán)共用一個(gè)鍵。這樣的體系可以包含獨(dú)立的或共軛的不飽和體系，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族基團(tuán)可以作為其上的取代基)。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”或“螺雙環(huán)”在此處可交換使用，是指單價(jià)或多價(jià)的，飽和或部分不飽和但非芳香性的環(huán)體系，其中一個(gè)環(huán)起源于另一個(gè)環(huán)上特定的環(huán)碳原子。例如，像下面式a所描述的，一個(gè)飽和的環(huán)體系(環(huán)B和B′)被稱為“稠合雙環(huán)”，而環(huán)A′和環(huán)B在兩個(gè)飽和的環(huán)體系中共享一個(gè)碳原子，被稱為“螺環(huán)”或“螺雙環(huán)”。稠合雙環(huán)基和螺雙環(huán)基中的每個(gè)環(huán)都可以是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且每個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有3-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜雙環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、異惡唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基(如，1,4-氧氮雜基、1,2-氧氮雜基)、二氮雜基(如，1,4-二氮雜基、1,2-二氮雜基)、二氧雜基(如，1,4-二氧雜基、1,2-二氧雜基)、硫氮雜基(如，1,4-硫氮雜基、1,2-硫氮雜基)、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氮雜螺[5.5]十一烷基、八氫環(huán)戊基并[c]吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基、六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基和十二氫異喹啉基。所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基為7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，是指含有7-12個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的，飽和的螺雜雙環(huán)烷基、稠合雜雙環(huán)烷基或橋雜雙環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基為3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，是指含有3-6個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的，飽和的雜環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、異惡唑烷基、異噻唑烷基和六氫噠嗪基。所述的3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基為7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)烷基，是指含有7-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和的螺雜雙環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：2-氮雜螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基和2-氮雜螺[5.5]十一烷基，等。所述的7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基為7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基，是指含有7-12個(gè)環(huán)原子的、單價(jià)或多價(jià)的、飽和的稠合雜雙環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：八氫-1H-異吲哚基(如，八氫-1H-異吲哚-5-基、八氫-1H-異吲哚-7-基)、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基(如，八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-2-基)、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基(如，六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)、六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基和十二氫異喹啉基。所述的7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基為8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基，是指含有8-10個(gè)環(huán)原子的，單價(jià)或多價(jià)的，飽和的稠合雜雙環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于：八氫-1H-異吲哚基(如，八氫-1H-異吲哚-5-基、八氫-1H-異吲哚-7-基)、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基(如，八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-2-基)、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃基(如，六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)、六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基和十二氫異喹啉基。所述的8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“n個(gè)原子組成的”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫萘基是10個(gè)原子組成的碳環(huán)基基團(tuán)。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示基團(tuán)中含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術(shù)語“疊氮基”或“N3”表示一個(gè)疊氮結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接，例如，可與一個(gè)甲基相連形成疊氮甲烷(MeN3)，或者與一個(gè)苯基相連形成疊氮苯(PhN3)。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少一個(gè)芳香環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含5-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。在一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-12個(gè)原子組成的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-10個(gè)原子組成的雜芳基。還在一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6個(gè)原子組成的雜芳基。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶酮基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。術(shù)語“唑基”是指包含至少兩個(gè)雜原子且其中至少有一個(gè)為氮原子的，由5個(gè)或9個(gè)原子組成的雜芳環(huán)體系。唑基的實(shí)例包括，但并不限于吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、三唑基、吲唑基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基和1H-苯并[d]咪唑基。術(shù)語“羧基”，無論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H；術(shù)語“羰基”，無論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。術(shù)語“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代。其中一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基連接到氮原子上形成的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基連接到氮原子上形成的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。術(shù)語“芳氨基”表示氨基基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)芳基基團(tuán)所取代，這樣的實(shí)例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些實(shí)施例是，芳氨基上的芳環(huán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語“氨基烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，氨基烷基是被一個(gè)或多個(gè)氨基基團(tuán)所取代的C1-C6“較低級(jí)的氨基烷基”，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如式b所示)代表取代基在該環(huán)體系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表C環(huán)和D環(huán)上任何可能被取代的位置，如式c～式g所示。像本發(fā)明所描述的，一個(gè)連接鍵連接到環(huán)的中心上形成的環(huán)體系(如式h所示，其中，X和X’分別獨(dú)立地為CH2、NH或O)代表連接鍵可以在環(huán)體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式h代表E環(huán)和F環(huán)上任何可能連接的位置均可與分子其余部分相連。像本發(fā)明所描述的，兩個(gè)連接鍵連接到環(huán)的中心上形成的環(huán)體系(如式i示)代表兩個(gè)連接鍵均可以在環(huán)體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式i代表G環(huán)上任何兩個(gè)可能連接的位置均可與分子其余部分相連。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-C4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。本發(fā)明所使用的“炎性疾病”是指由于過度或失控的炎性響應(yīng)所導(dǎo)致的過度的炎性癥狀、宿主組織損害或組織功能喪失的任何疾病，紊亂或癥狀?！把仔约膊　边€指受白細(xì)胞流入和/或嗜中性粒細(xì)胞趨化性介導(dǎo)的病理學(xué)狀態(tài)。本發(fā)明所使用的“炎癥”是指由組織受損或破壞引起的局部保護(hù)性響應(yīng)，它用于破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質(zhì)和受損的組織。炎癥與白細(xì)胞流入和/或嗜中性粒細(xì)胞趨化性有顯著的聯(lián)系。炎癥可以產(chǎn)生于病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風(fēng)后的創(chuàng)傷或再灌注，對(duì)外來抗原的免疫應(yīng)答和自身免疫應(yīng)答。因此，可以用本發(fā)明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防御系統(tǒng)反應(yīng)以及非特異性防御系統(tǒng)反應(yīng)相關(guān)的疾病?！疤禺愋苑烙到y(tǒng)”是指免疫系統(tǒng)的組分對(duì)特定抗原的存在起反應(yīng)。產(chǎn)生于特異性防御系統(tǒng)反應(yīng)的炎癥的實(shí)例包括對(duì)外來抗原的經(jīng)典應(yīng)答、自身免疫疾病和遲發(fā)性超敏反應(yīng)應(yīng)答(由T-細(xì)胞介導(dǎo)的)。慢性炎性疾病、移植實(shí)體組織和器官的排斥(如腎臟和骨髓移植的排斥)以及移植物抗宿主疾病(GVHD)是特異性防御系統(tǒng)炎性反應(yīng)的其它實(shí)例。本發(fā)明所使用的“自體免疫疾病”是指與體液或細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)身體自身組分應(yīng)答相關(guān)的組織損傷的任意疾病的集合。本發(fā)明所使用的“過敏”是指產(chǎn)生過敏的任意癥狀、組織損害或組織功能喪失。如本發(fā)明所使用的“關(guān)節(jié)炎疾病”是指以可歸因于各種病因?qū)W的關(guān)節(jié)炎性損傷為特征的任意疾病。如本發(fā)明所使用的“皮炎”是指以可歸因于各種病因?qū)W的皮膚炎癥為特征的皮膚疾病的大家族中的任意一種。如本發(fā)明所使用的“移植排斥”是指以移植或周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細(xì)胞增多和血小板減少為特征的對(duì)抗移植組織，如器官或細(xì)胞(如骨髓)的任意免疫反應(yīng)。本發(fā)明的治療方法包括用于治療與炎性細(xì)胞活化相關(guān)的疾病的方法。術(shù)語“癌癥”和“癌的”是指或描述患者通常以失控的細(xì)胞生長(zhǎng)為特征的生理學(xué)病癥?！澳[瘤”包含一種或多種癌細(xì)胞。癌癥的實(shí)例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病，或惡性淋巴增殖性疾病(lymphoidmalignancies)。此類癌癥的更具體的實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌(如上皮鱗狀細(xì)胞癌)、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細(xì)胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌(kidneyorrenalcancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌(hepaticcarcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。本發(fā)明的化合物的描述本發(fā)明公開了一類新穎的化合物，可作為激酶活性，特別是JAK激酶活性的抑制劑。作為JAK激酶抑制劑的化合物可用于治療與不適當(dāng)?shù)募っ富钚裕貏e是不適當(dāng)?shù)腏AK激酶活性相關(guān)的疾病，例如治療和預(yù)防涉及信號(hào)通路的JAK激酶介導(dǎo)的疾病。這樣的疾病包括增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、以及它們的并發(fā)癥。特別地，本發(fā)明化合物可以用來治療下列疾病，例如癌癥、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病、呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、器官移植排斥、組織移植排斥、細(xì)胞移植排斥，等等。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物可顯示對(duì)JAK激酶的選擇性。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Z、Z1、A、W和R1具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案中，Z為C7-C12環(huán)烷基或7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，Z任選地被1、2、3、4或5個(gè)R3基團(tuán)所取代；Z1為H、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基或3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基和3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R4基團(tuán)所取代；或者Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)或7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)，其中，上述7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)和7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R5基團(tuán)所取代；A為吡唑基、咪唑基、吲唑基或吡唑并吡啶基，其中，A任選地被1、2、3、4或5個(gè)R6基團(tuán)所取代；W為CR2或N；各R1和R2分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C12芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C12芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)nR7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，或者兩個(gè)相鄰的R3或相鄰的R5，和與它們相連的原子一起，形成C3-C12環(huán)烷基或3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-OC(＝O)R7、-O(CR8R9)nR7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)ORc、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R7獨(dú)立地為H、C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-12個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R8和R9分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，或者R8和R9，和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-12個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R0基團(tuán)所取代；各R0獨(dú)立地為F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、NH2、-NH(C1-C12烷基)、-NH(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、-NH(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)、-N(C1-C12烷基)2、-N[(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)]2、-N[(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)]2、OH、-O(C1-C12烷基)、-O(CH2)n-(C3-C12環(huán)烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基)或-O(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基)；各Ra、Rb和Rc分別獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、5-10個(gè)原子組成的雜芳基或-(C1-C4亞烷基)-(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)，或者Ra和Rb，和與它們相連的氮原子一起，形成3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、5-10個(gè)原子組成的雜芳基、-(C1-C4亞烷基)-(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)和3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各m獨(dú)立地為1或2；和各n獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在另一些實(shí)施方案中，Z為C7-C12螺雙環(huán)烷基、C7-C12稠合雙環(huán)烷基、7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基或7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)基，其中，Z任選地被1、2或3個(gè)R3基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，Z1為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R4基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)或8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)，其中，上述8-11個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基基團(tuán)和8-10個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R1和R2分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，各R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，或者兩個(gè)相鄰的R3或相鄰的R5，和與它們相連的原子一起，形成C3-C6環(huán)烷基或3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-O(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mR7和3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基基團(tuán)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R7獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，各R8和R9分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，或者R8和R9，和與它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R0獨(dú)立地為F、Cl、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成雜環(huán)基)、-NH(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)、-N(C1-C4烷基)2、-N[(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)]2、-N[(CH2)n-苯基]2、-N[(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)]2、-N[(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)]2、OH、-O(C1-C6烷基)、-O(CH2)n-(C3-C6環(huán)烷基)、-O(CH2)n-苯基、-O(CH2)n-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)或-O(CH2)n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)。在另一些實(shí)施方案中，各Ra、Rb和Rc分別獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基)-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)，或者Ra和Rb，和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，所述各C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基和-(C1-C2亞烷基)-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，Z為以下子結(jié)構(gòu)式：或它們的立體異構(gòu)體，其中，各X和X′分別獨(dú)立地為CH2、NH或O；式(Z-1)～(Z-57)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R3基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，Z、Z1和與它們相連的氮原子一起，形成一個(gè)環(huán)狀基團(tuán)，所述的環(huán)狀基團(tuán)為以下子結(jié)構(gòu)式：或它們的立體異構(gòu)體，其中，各Y和Y′分別獨(dú)立地為CH2、NH或O；式(V-1)～(V-32)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，A為以下子結(jié)構(gòu)式：其中，式(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)或(Q)所示的子結(jié)構(gòu)獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R6基團(tuán)所取代。在另一些實(shí)施方案中，W為N或CH。在一些實(shí)施方案中，Z1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。在另一些實(shí)施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb或-S(＝O)2NRaRb，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb和-S(＝O)2NRaRb獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，各R3、R5和R6分別獨(dú)立地為H、F、Cl、CN、N3、NO2、OH、NH2、-NHC(＝O)CH2CN、-N(CH3)C(＝O)CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-O(CR8R9)n-ORc、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb或-N(Rc)S(＝O)mR7，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR8R9)n-ORc、-(CR8R9)n-NRaRb、-C(＝O)R7、-O(CR8R9)n-R7、-O(CR8R9)n-ORc、-N(Rc)C(＝O)R7、-(CR8R9)nC(＝O)NRaRb、-S(＝O)mR7、-S(＝O)2NRaRb和-N(Rc)S(＝O)mR7獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。還在一些實(shí)施方案中，各R7獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基和5-6個(gè)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)R0基團(tuán)所取代。還在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，但絕不限于這些化合物：除非另作說明，式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明公開化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明旨在使式(I)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發(fā)明的組成部分。在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實(shí)楔形線(solidwedge)或虛線指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。式(I)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些如本發(fā)明所述的互變異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一些實(shí)施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對(duì)映體的中間體。可藥用的酸加成鹽可與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、磺基水楊酸等?？伤幱脡A加成鹽可與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成?？梢杂善溲苌玫禁}的無機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實(shí)施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機(jī)胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設(shè)計(jì)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對(duì)PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來使用過的未標(biāo)記試劑來制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼矶x該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的輔料、賦形劑、載體、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。另一方面，本發(fā)明涉及治療受一種或多種受JAK激酶調(diào)節(jié)的疾病或紊亂的方法，所述治療方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明公開化合物或藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或紊亂選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。另一方面，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明公開的本發(fā)明化合物或藥物組合物治療疾病或紊亂，所述疾病或紊亂選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或藥物組合物在制備治療疾病或紊亂的藥品的用途，所述疾病選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開化合物，或表1所列化合物；和藥學(xué)上可接受的輔料、載體、賦形劑、溶媒或它們的組合。本發(fā)明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測(cè)到抑制生物樣本或患者體內(nèi)蛋白激酶的量。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受衍生物的一些非限制性的實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者?；蛘撸景l(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個(gè)物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，本發(fā)明公開的藥物組合物通?？珊?，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的輔料”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料、混合物或溶媒。每種輔料在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種輔料必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的輔料會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的輔料。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的輔料?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的輔料。可選擇對(duì)患者給藥時(shí)有助于將本發(fā)明公開化合物從身體的一個(gè)器官或部分?jǐn)y帶或運(yùn)輸?shù)缴眢w的另一個(gè)器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的輔料。可選擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的輔料。合適的藥學(xué)上可接受的輔料包括以下類型：稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的輔料可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該輔料和制劑中存在哪些其他輔料。技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的輔料。此外，還存在大量其他技術(shù)人員可獲得的資源，能夠用于描述藥學(xué)上可接受的輔料，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的輔料。實(shí)例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明公開化合物不相容的任何常用載體外，關(guān)于其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學(xué)上可接受的輔料、載體、賦形劑、溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對(duì)患者給藥的劑型，例如，包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、顆粒劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和凍干粉末劑；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片的形式來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中可溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過超過一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨(dú)的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時(shí)特別有用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟彈性膠囊或硬明膠膠囊的形式來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預(yù)防微生物生長(zhǎng)。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以通過如在美國(guó)專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的方法來制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發(fā)明提供的活性成分和二級(jí)化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。適當(dāng)時(shí)，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長(zhǎng)或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑劑型來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤(rùn)濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水運(yùn)載體、抗微生物劑或抗微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的含水運(yùn)載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運(yùn)載體包括，但不限于，植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運(yùn)載體包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發(fā)明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發(fā)明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價(jià)螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7-β-環(huán)糊精(,CyDex,Lenexa,KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的，所有的腸胃外制劑都必須是無菌的。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一些實(shí)施方案中，藥物組合物以無干燥可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運(yùn)載體重構(gòu)。在又一些實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一些實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運(yùn)載體重構(gòu)的無菌干燥不可溶性產(chǎn)品。還在一些實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配置成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫(kù)給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外部聚合膜所包圍。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯。適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯(lián)聚合物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對(duì)患者吸入給藥的劑型。在又一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對(duì)患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀的本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、以及單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測(cè)量的)來定義。氣霧劑可以通過將本發(fā)明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進(jìn)劑中配制。適合的推進(jìn)劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進(jìn)劑包括：三氯氟甲烷(推進(jìn)劑11)、二氯氟甲烷(推進(jìn)劑12)、二氯四氟乙烷(推進(jìn)劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發(fā)明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計(jì)量劑量吸入器(MDI)對(duì)患者給藥。這樣的裝置為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩(wěn)定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長(zhǎng)的時(shí)間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油，例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇?？梢愿鶕?jù)基質(zhì)性質(zhì)選擇使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。洗劑可以用水或油基質(zhì)配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用粉劑可以在任意適合的粉基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質(zhì)配制而成。局部制劑可以通過在患處每天應(yīng)用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優(yōu)先被使用。粘附性儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)或延長(zhǎng)的給藥。治療眼睛，或其它器官如嘴巴和皮膚時(shí)，可局部施用，以油膏劑或乳膏劑形式存在的藥物組合物。當(dāng)配制為油膏劑時(shí)，本發(fā)明所公開的化合物可與石蠟或水溶的油膏劑基質(zhì)一起使用?；蛘撸景l(fā)明所公開的化合物可以與水包油乳膏劑基質(zhì)或水包油基質(zhì)一起配制成乳膏劑。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明提供使用本發(fā)明所公開的化合物和藥物組合物治療、預(yù)防，或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種癥狀的方法。JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突變。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化合物的藥物組合物，用于治療、預(yù)防或改善由不適當(dāng)?shù)腏AK1激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由不適當(dāng)?shù)腏AK1激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種癥狀。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種癥狀與不適當(dāng)?shù)腏AK2激酶行為相關(guān)。還在一些實(shí)施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種癥狀與不適當(dāng)?shù)腏AK3激酶行為相關(guān)?！安贿m當(dāng)?shù)腏AK激酶行為”是指發(fā)生在特定患者身上偏離正常JAK激酶行為的JAK激酶行為。不適當(dāng)?shù)腏AK激酶行為可以表現(xiàn)為例如活性的不正常增長(zhǎng)、或JAK激酶行為時(shí)間點(diǎn)和控制上的偏差的形式。這種不適當(dāng)?shù)募っ感袨樵从?，例如，蛋白激酶的過度表達(dá)或突變而導(dǎo)致的不適當(dāng)或不受控的行為。因此，本發(fā)明提供治療這些疾病和紊亂的方法。同上面的描述相一致，這樣的疾病或紊亂包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性紅細(xì)胞增多癥(PCV)、特發(fā)性血小板增多癥、特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊馬替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亞型、急性成巨核細(xì)胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌癥包括頭頸部癌、前列腺癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、腦腫瘤、胰腺癌和腎癌；和與免疫功能紊亂、免疫缺陷、免疫調(diào)節(jié)有關(guān)的炎癥性疾病或紊亂、自身免疫性疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口愈合、腎病、多發(fā)性硬化、甲狀腺炎、I型糖尿病、結(jié)節(jié)病、銀屑病、變應(yīng)性鼻炎、炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼綜合征(或干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS))。一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化合物的藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療罹患或有風(fēng)險(xiǎn)罹患本文所公開疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療病癥量或有效預(yù)防病癥量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在另一方面，本文提供一種治療罹患或有風(fēng)險(xiǎn)罹患增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳動(dòng)物的方法。在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有增殖性疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實(shí)例中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實(shí)體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預(yù)防增殖性疾病。在特定的實(shí)施方案中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實(shí)體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預(yù)防增殖性疾病的藥品。在特定實(shí)例中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實(shí)體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。在另一方面，本文提供治療和/或預(yù)防易患或患有自體免疫疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實(shí)例中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預(yù)防自體免疫疾病。在特定的實(shí)施方案中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預(yù)防自體免疫疾病的藥品。在特定的實(shí)施方案中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。在另一方面，本文提供治療和/或預(yù)防易患或患有過敏性疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定的實(shí)施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹、食物過敏和昆蟲毒液過敏。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預(yù)防過敏性疾病。在特定的實(shí)施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹、食物過敏和昆蟲毒液過敏。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預(yù)防過敏性疾病的藥品。在特定的實(shí)施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹，食物過敏和昆蟲毒液過敏。在另一方面，本文提供治療和/或預(yù)防易患或患有炎性疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定的實(shí)施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預(yù)防炎性疾病。在特定的實(shí)施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥品。在特定的實(shí)施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。在另一方面，本文提供治療和/或預(yù)防易患或患有移植排斥的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實(shí)例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細(xì)胞移植排斥。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預(yù)防移植排斥。在特定的實(shí)施方案中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細(xì)胞移植排斥。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預(yù)防移植排斥的藥品。在特定實(shí)例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細(xì)胞移植排斥。在另一方面，本文提供一類用作藥物尤其用作治療和/或預(yù)防前面所述疾病藥物的本文公開的化合物。也提供使用本文公開化合物制造治療和/或預(yù)防前面所述疾病的藥物。本方法的一個(gè)特別方案包括給予患有炎癥的受試對(duì)象有效量的本發(fā)明公開化合物一段時(shí)間，所述時(shí)間足以降低受試對(duì)象的炎癥水平，并且優(yōu)選終止所述炎癥的進(jìn)程。該方法的特別實(shí)施方案包括給予患有或易患骨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試患者有效量的本發(fā)明公開化合物一段時(shí)間，所述時(shí)間足以分別降低或預(yù)防所述患者的關(guān)節(jié)炎癥，并且優(yōu)選終止所述炎癥的進(jìn)程。本方法的另一個(gè)特別方案包括給予患有增殖性疾病的受試對(duì)象有效量的本發(fā)明公開化合物一段時(shí)間，所述時(shí)間足以降低受試對(duì)象的增殖疾病水平，并且優(yōu)選終止所述增殖性疾病的進(jìn)程。該方法的特別實(shí)施方案包括給予患有癌癥的受試患者有效量的本文公開化合物一段時(shí)間，所述時(shí)間足以分別降低或預(yù)防所述患者的癌癥病征，并且優(yōu)選終止所述癌癥的進(jìn)程。聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的活性試劑給藥，或者可以與其它治療劑聯(lián)合給藥，包括具有相同或相似治療活性并且對(duì)于此類聯(lián)合給藥確定為安全且有效的其它化合物。一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發(fā)明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。在一些實(shí)施方案中，聯(lián)合藥物包含一種或兩種其他治療劑。其它治療劑的實(shí)例包括包括但不限于：抗癌劑，包括化療劑和抗增殖劑；抗炎劑；和免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑。另一方面，本發(fā)明提供包括本發(fā)明化合物和至少一種其它治療劑的產(chǎn)品，可制備成在治療中同時(shí)、分別或順序施用的組合。在一些實(shí)施方案中，治療是針對(duì)由JAK激酶活性介導(dǎo)的疾病或病征的治療。聯(lián)合制備提供的產(chǎn)品包括存在于同一藥物組合物中包含本文公開化合物和其他治療劑的組合物，或者以不同形式存在的本文公開化合物和其他治療劑，例如，藥盒。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本文公開化合物和另外一種或多種治療劑的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含如上所述的藥學(xué)上可接受的輔料、載體、賦形劑、溶媒或它們的組合。另一方面，本發(fā)明提供包含兩種或以上的單獨(dú)藥物組合物的藥盒，其中至少一種藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物。在一些實(shí)施方案中，藥盒包括單獨(dú)保持所述組合物的工具，例如容器、分開的瓶或分開的箔盒。這類藥盒的實(shí)例是泡罩包裝，其通常用于包裝片劑、膠囊劑等。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在治療JAK激酶活性介導(dǎo)的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小時(shí)內(nèi))已經(jīng)用其他治療劑進(jìn)行了治療；或者患者先前(例如在24小時(shí)內(nèi))已經(jīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行了治療，然后再用其他治療劑進(jìn)行治療。本文公開化合物可以作為單一活性組分施用或作為例如輔料，與其它藥物共同施用。所述其它藥物包括，免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、其它抗炎劑，例如用于治療或預(yù)防同種異體或異種移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的藥物；或化療劑，例如惡性細(xì)胞抗增殖劑。例如，本發(fā)明公開化合物可以與如下活性組分聯(lián)合：鈣神經(jīng)素抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO02/38561或WO03/82859中所述的，例如實(shí)施例56或70的化合物；免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重組結(jié)合分子或其突變體，例如與非CTLA4蛋白質(zhì)序列相連的CTLA4的至少胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑，ICAM-1或-3拮抗劑，VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。在本發(fā)明公開化合物與其它免疫治療劑/免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化學(xué)治療或抗感染治療聯(lián)合給藥的情況下，聯(lián)合給藥的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化學(xué)治療劑或抗感染化合物的劑量當(dāng)然會(huì)根據(jù)所用的聯(lián)合藥物的類型，例如其是否是甾體或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，所用的具體藥物，待治療的病癥等而變化。一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的聯(lián)合。β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、沙甲胺醇、非諾特羅、卡莫特羅、伊坦特羅、那明特羅、克倫特羅、吡布特羅、氟丁特羅、茶丙特羅、頒布特羅、茚達(dá)特羅、特布他林，以及它們的鹽，例如沙美特羅的昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽)、沙丁胺醇的硫酸鹽或游離堿、或福莫特羅的富馬酸鹽。在一些實(shí)施方案中，長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如提供有效支氣管擴(kuò)張達(dá)12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的化合物，是優(yōu)選的。β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以與藥學(xué)上可接受的酸形成鹽的形式。所述藥學(xué)上可接受的酸選自硫酸、鹽酸、富馬酸、羥萘甲酸(如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合。合適的皮質(zhì)類固醇是指那些口服和吸入的皮質(zhì)類固醇，及其有抗炎活性的前藥。實(shí)例包括甲基潑尼松龍、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-乙基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、羅氟萘德(rofleponide)、環(huán)索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-環(huán)己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和非甾體類GR激動(dòng)劑的聯(lián)合。對(duì)轉(zhuǎn)錄抑制具有選擇性(與轉(zhuǎn)錄激活相比)、可用于聯(lián)合治療的具有糖皮質(zhì)激素激動(dòng)活性的非甾體化合物包括那些被涵蓋在下列專利中的化合物：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。更多的非甾體化合物在WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中被涵蓋。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和非甾體抗炎藥物(NSAID's)的聯(lián)合。NSAID's的實(shí)例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromilsodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶堿、PDE4抑制劑、或混合型PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(如孟魯司特)、iNOS抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷受體激動(dòng)劑或拮抗劑(如，腺苷2a受體激動(dòng)劑)、細(xì)胞因子拮抗劑(如趨化因子受體拮抗劑，包括CCR3拮抗劑)、細(xì)胞因子合成抑制劑、或5-脂氧化酶抑制劑。其中，iNOS(誘導(dǎo)性一氧化氮合酶)抑制劑優(yōu)選口服給藥。iNOS抑制劑的實(shí)例包括那些在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中公開的化合物。CCR3抑制劑包括那些在WO02/26722中公開的化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開化合物在與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合中的應(yīng)用，尤其是在吸入劑型中的應(yīng)用。用于本發(fā)明該方面的PDE4特異性抑制劑可以是已知的抑制PDE4酶或被發(fā)現(xiàn)用作PDE4抑制劑的任何化合物，它們僅僅是PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族中其他成員，如PDE3和PDE5?；衔锇樖?4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]；也包括順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)丙氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸(也稱西洛司)及其鹽，酯，前藥或物理形式，其在1996年09月03號(hào)授予的美國(guó)專利US5,552,438中公開，這篇專利和其公開的化合物通過引用整體并入本文。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和抗膽堿能劑的聯(lián)合。抗膽堿能劑的實(shí)例是那些用作毒蕈堿受體拮抗劑的化合物，特別是那些作為M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3受體雙重拮抗劑或M1/M2/M3受體泛拮抗劑的化合物。吸入給藥的示例化合物包括異丙托銨(例如，作為溴化物，CAS22254-24-6，以為商品名售賣)，氧托銨(例如，作為溴化物，CAS30286-75-0)和噻托銨(例如，作為溴化物，CAS136310-93-5，以為商品名售賣)；同樣感興趣的還有瑞伐托酯(例如，作為氫溴酸鹽，CAS262586-79-8)和在WO01/04118中公開的LAS-34273?？诜o藥的示例化合物包括哌侖西平(CAS28797-61-7)，達(dá)非那新(CAS133099-04-4，或其氫溴酸鹽CAS133099-07-7，以為商品名售賣)，奧昔布寧(CAS5633-20-5，以為商品名售賣)，特羅地林(CAS15793-40-5)，托特羅定(CAS124937-51-5，或其酒石酸鹽CAS124937-52-6，以為商品名售賣)，奧替銨(例如，作為溴化物，CAS26095-59-0，以為商品名售賣)，曲司氯銨(CAS10405-02-4)和索非那新(CAS242478-37-1，或其琥珀酸鹽CAS242478-38-2，即化合物YM-905，以為商品名售賣)。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和H1拮抗劑的聯(lián)合。H1拮抗劑的實(shí)例包括，但不限于，氨來呫諾(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾伯斯汀(noberastine)、敏克靜(meclizine)、諾爾阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、哌西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、異丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，優(yōu)選西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和H3拮抗劑(和/或反激動(dòng)劑)的聯(lián)合。H3拮抗劑的實(shí)例包括那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公開的化合物?？捎糜谂c本發(fā)明公開化合物聯(lián)合的其他組胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(和/或反激動(dòng)劑)，例如在Jablonowskietal.,J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)中公開的化合物。又一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物，與PDE4抑制劑和β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的聯(lián)合。再一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物，與抗膽堿能藥和PDE-4抑制劑的聯(lián)合。以上所述的聯(lián)合可以方便地制備成藥物組合物來使用，因此，包括以上定義的組合與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。這些聯(lián)合的各化合物可以以單獨(dú)的或組合的藥物制劑形式順序給藥或同時(shí)給藥。在一些實(shí)施例中，各化合物組分是以組合的藥物制劑形式同時(shí)給藥的。已知治療劑的適合劑量易于為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明公開的化合物與其他治療活性劑的聯(lián)合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的聯(lián)合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與非甾體類GR激動(dòng)劑的聯(lián)合。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與抗膽堿能藥的聯(lián)合。在又一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與抗組胺藥的聯(lián)合。在內(nèi)科腫瘤學(xué)領(lǐng)域，使用不同治療形式的聯(lián)合來治療癌癥患者是常用手段。在內(nèi)科腫瘤學(xué)中，加入到本發(fā)明組合物的一種或多種其它共同治療形式可以是，例如，手術(shù)、放療、化療、單轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或調(diào)節(jié)劑(例如，激酶抑制劑或調(diào)節(jié)劑)和/或單抗。本發(fā)明公開化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合，或與其他治療劑，尤其是抗增殖劑的組合中。這樣的抗增殖劑包括，但不限于，芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白去乙酰化酶抑制劑；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林類激動(dòng)劑；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖抗體；乙酰肝素酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；治療血液腫瘤的藥劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺和亞葉酸鈣。本發(fā)明所用術(shù)語“芳香酶抑制劑”，是指抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。福美坦(formestane)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。來曲唑(letrozole)可以以市售的，如商標(biāo)為或的形式給藥。氨魯米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。本發(fā)明包括芳香酶抑制劑化療藥的組合特別用于治療激素受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。本發(fā)明所用術(shù)語“抗雌激素”，是指在雌激素受體水平拮抗雌激素效用的化合物。該術(shù)語包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifenehydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifenehydrochloride)可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。氟維司群(fulvestrant)可以以美國(guó)專利US4,659,516中公開的劑型，或者市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。本發(fā)明包括抗雌激素化療藥的組合特別用于治療雌激素受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。本發(fā)明所用術(shù)語“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物學(xué)作用的物質(zhì)，它包括，但不限于，比卡魯胺(bicalutamide，商品名)，其劑型可以按照美國(guó)專利US4,636,505來制備。本發(fā)明所用術(shù)語“戈那瑞林類激動(dòng)劑”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美國(guó)專利US4,100,274中被公開，可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美國(guó)專利US5,843,901中公開的方法制備劑型。本發(fā)明所用術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”，包括，但不限于拓?fù)涮婵?topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹堿(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecin)和大分子喜樹堿共軛化合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。拓?fù)涮婵悼梢砸允惺鄣?，如商?biāo)為的形式給藥。本發(fā)明所用術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括，但不限于蒽環(huán)類化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂質(zhì)體劑型，商品名為道諾霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達(dá)比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌類米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素類依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。替尼泊苷可以以市售的，如商標(biāo)為VM的形式給藥。多柔比星可以以市售的，如商標(biāo)為或的形式給藥。表柔比星可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。伊達(dá)比星可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。米托蒽醌可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。術(shù)語“微管活性劑”是指微管穩(wěn)定劑，微波失穩(wěn)劑和微管聚合抑制劑。其包括，但不限于紫杉烷類，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng)春堿(vinblastine)，尤其是硫酸長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，尤其是硫酸長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙堿；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。多西紫杉醇可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。硫酸長(zhǎng)春堿可以以市售的，如商標(biāo)為VINBLASTIN的形式給藥。硫酸長(zhǎng)春新堿可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。Discodermolide可以按照美國(guó)專利US5,010,099中公開的方法得到。還包括在WO98/10121、美國(guó)專利6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公開的埃博霉素類衍生物，尤其優(yōu)選埃博霉素A和/或B。本發(fā)明所用術(shù)語“烷化劑”包括，但不限于，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。環(huán)磷酰胺可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。異環(huán)磷酰胺可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。術(shù)語“組蛋白去乙酰化酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”是指抑制組蛋白去乙?；?，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO02/22577中公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。術(shù)語“抗腫瘤的抗代謝藥”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化試劑，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他濱(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依達(dá)曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，如培美曲塞(pemetrexed)?？ㄅ嗨麨I可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。吉西他濱可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。本術(shù)語還包括單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。本發(fā)明所用術(shù)語“鉑化合物”包括，但不限于卡鉑(carboplatin)、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑(oxaliplatin)?？ㄣK可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。奧沙利鉑可以以市售的，如商標(biāo)為的形式給藥。本發(fā)明所用術(shù)語“靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性、或蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸抑制劑，或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如a)靶向，降低或抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；b)靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受體活性的化合物包括那些在專利WO02/092599中公開的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；h)靶向、降低或者抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，包括伊馬替尼(imatinib)等；i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它們基因融合產(chǎn)物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成員及它們基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410、來自ParkeDavis的PD173955j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和絲/蘇氨酸激酶中Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員，Pl(3)激酶家族成員，或Pl(3)激酶相關(guān)激酶家族成員，和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物；特別是那些在美國(guó)專利US5,093,330中公開的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物實(shí)例還包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY43-9006；苔蘚抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如在WO00/09495中被公開的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一種P13K抑制劑)；k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物包括伊馬替尼甲磺酸鹽或酪氨酸磷酸化抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選低分子量(Mr<1500)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其選自芐烯丙二睛類或S-芳基本丙二睛類或雙底物喹啉類的化合物，更進(jìn)一步選自酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG99，酪氨酸磷酸化抑制劑AG213，酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748，酪氨酸磷酸化抑制劑AG490，酪氨酸磷酸化抑制劑B44，酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對(duì)映體，酪氨酸磷酸化抑制劑AG555、AG494，酪氨酸磷酸化抑制劑AG556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷酯、NSC680410、adaphostin)；和I)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶中表皮生長(zhǎng)因子受體家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或雜二聚體)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子受體家族的化合物尤其是指能抑制EGF受體家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以與EGF或EGF相關(guān)配體結(jié)合的物質(zhì))的化合物，蛋白或抗體，特別是在下列文獻(xiàn)中被概括或具體公開的化合物、蛋白或單抗：WO97/02266(如實(shí)施例39)，EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688和WO97/38983，WO96/30347(如CP358774)，WO96/33980(如化合物ZD1839)，WO95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠單抗(赫賽汀)，西妥昔單抗，易瑞沙，特羅凱，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO03/013541中被公開的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性機(jī)制(例如，與蛋白或脂質(zhì)激酶抑制不相關(guān))的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制劑，磷酸酶2A抑制劑，PTEN抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物為維甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。本發(fā)明所用術(shù)語“環(huán)氧合酶抑制劑”包括，但不限于，Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或蘆米考昔本發(fā)明所用術(shù)語“雙膦酸鹽”包括，但不限于，依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。氯膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。替魯膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；帕米膦酸(Pamidronicacid)可以以市售的，如商品名為阿可達(dá)TM(AREDIATM)的形式給藥；阿侖膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；伊班膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；利塞膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；唑來膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。術(shù)語“mTOR抑制劑”是指抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(sirolimus，)，依維莫司(CERTICANTM)，CCI-779和ABT578。本發(fā)明所用術(shù)語“乙酰肝素酶抑制劑”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本術(shù)語包括，但不限PI-88。本發(fā)明所用術(shù)語“生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。本發(fā)明所用術(shù)語“Ras致癌亞型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制劑”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。本發(fā)明所用術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒霉素。本發(fā)明所用術(shù)語“蛋氨酸氨肽酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。本發(fā)明所用術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括PS-341和MLN341。本發(fā)明所用術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMPinhibitor”包括，但不限于，膠原蛋白肽類和非肽類抑制劑，四環(huán)素衍生物，如氧肟酸肽類抑制劑巴馬司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物馬立馬司他(marimastat、BB-2516)，普馬司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC683551)，BMS-279251，BAY12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。本發(fā)明所用術(shù)語“用來治療血液腫瘤的試劑”包括，但不限于，F(xiàn)MS-樣酪氨酸激酶抑制劑。靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制劑，如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受體激酶家族成員的化合物，蛋白或抗體，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。本發(fā)明所用術(shù)語“HSP90抑制劑”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物；通過泛素蛋白體酶途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，其他格爾德霉素相關(guān)的化合物，赤殼菌素和HDAC抑制劑。本發(fā)明所用術(shù)語“抗增殖抗體”包括，但不限于，曲妥珠單抗(HERCEPTINTM)，曲妥珠單抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVATM)，貝伐單抗(AVASTINTM)，利妥昔單抗，PR064553(anti-CD40)和2C4抗體?？贵w意指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整的抗體形成的多特異性抗體和抗體片段(只要它們具有期望的生物活性)。對(duì)于急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)的治療來講，可以將本發(fā)明公開化合物與標(biāo)準(zhǔn)的白血病療法聯(lián)合使用，尤其是與用于AML治療的療法聯(lián)合使用。具體來講，可以將本發(fā)明公開化合物與例如法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其他用于AML治療的藥物如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412聯(lián)合給藥。本發(fā)明公開的化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合、或與其他治療劑的組合中，尤其是其他抗瘧劑。這樣的抗瘧劑包括，但不限于氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧芐啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、本芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)、鹵泛群(halofantrine)、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONO酯(NOdonor)、羅格列酮(PPARy激動(dòng)劑)、活性炭、促紅細(xì)胞生成素、左旋咪唑、和咯萘啶。本發(fā)明公開的化合物也可以有利地用于與其他化合物的組合、或其他治療劑的組合中，例如治療利什曼病、錐蟲病、弓形體病和腦囊蟲病的其他治療劑。這樣的藥劑包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎寧、青蒿琥酯、奎寧、強(qiáng)力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺銻(meglumineantimoniate)、葡萄糖酸銻鈉(sodiumstibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、噴他脒(pentamidine)、兩性霉素B(AmB)、AmB脂質(zhì)體、巴龍霉素(paromomycine)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、蘇拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、潑尼松龍(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基異惡唑、新諾明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯達(dá)唑(albendazole)、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮類藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥、氨基糖苷類藥、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。由代號(hào)、通用名或商品名所確定的活性成分的結(jié)構(gòu)及其制備可以從標(biāo)準(zhǔn)著作“TheMerckIndex(默克索引)”的現(xiàn)行版本(例如M.J.O’Neil等人編.‘TheMerckIndex’，第13版，MerckResearchLaboratories，2001)或者從數(shù)據(jù)庫(kù)(例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications))中獲知。以上所述的、可以與本發(fā)明公開化合物組合使用的化合物，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員，按照上述文獻(xiàn)所記載的方法制備和給藥。本發(fā)明公開的化合物還可以與治療過程聯(lián)合，提高療效。例如，給予激素治療或者特殊的放射治療。本發(fā)明公開的化合物尤其被用作放射增敏劑，特別用于對(duì)那些放射治療敏感性弱地腫瘤治療?！奥?lián)合”表示在單個(gè)劑量單位形式中的固定聯(lián)合或用于聯(lián)合給藥的部分的藥盒，其中本發(fā)明公開的化合物和聯(lián)合伴侶可以在同一時(shí)間獨(dú)立施用或者可以在一定的時(shí)間間隔內(nèi)分別施用，特別是使聯(lián)合伴侶表現(xiàn)出合作、例如協(xié)同作用。如本文所用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等意欲囊括將所選的聯(lián)合伴侶施用于需要其的單個(gè)個(gè)體(例如患者)，并且意欲包括其中物質(zhì)不必通過相同給藥途徑或同時(shí)給藥的治療方案。如本文所用的術(shù)語“藥物聯(lián)合”表示將一種以上活性成分混合或聯(lián)合所得到的產(chǎn)品，并且既包括活性成分的固定聯(lián)合也包括非固定聯(lián)合。術(shù)語“固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)施用于患者。術(shù)語“非固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶均作為單獨(dú)實(shí)體同時(shí)、共同或無特定時(shí)間限制地先后對(duì)患者給藥，其中該給藥方式在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用三種或更多種活性成分。治療方法在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實(shí)施方案包括通過對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實(shí)施例中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一些實(shí)施方案中，每天給藥一次。在又一些實(shí)施方案中，每天給藥兩次?？梢越o藥直至達(dá)到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如稀釋、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測(cè)定。此外，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整適宜的給藥方案。本發(fā)明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同一藥物組合物形式給藥。對(duì)于約50-70kg的個(gè)體，本發(fā)明公開藥物組合物和聯(lián)合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式?；衔?、藥物組合物或其聯(lián)合藥物的治療有效量取決于用藥個(gè)體的物種、體重、年齡及個(gè)體情況、被治療的紊亂(disorder)或疾病(disease)或其嚴(yán)重程度。具備常用技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易決定預(yù)防、治療或抑制紊亂(disorder)或疾病(disease)發(fā)展過程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標(biāo)本的體外及體內(nèi)試驗(yàn)中證實(shí)。本發(fā)明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內(nèi)的腸內(nèi)，胃腸外，尤其是靜脈內(nèi)使用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應(yīng)當(dāng)提供約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本發(fā)明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明公開化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明公開的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是眾所周知的。一般合成步驟為描述本發(fā)明，以下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測(cè)定條件是：Agilent6120四級(jí)桿HPLC-M(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測(cè)。純的化合物的使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型號(hào)：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV檢測(cè)。下面簡(jiǎn)寫詞的使用貫穿本發(fā)明：AcOH、HOAc、CH3COOH乙酸Ac2O乙酸酐BOC、Boc叔丁氧基羰基(Boc)2O、Boc2O二碳酸二叔丁酯BH3·DMS硼烷二甲硫醚n-BuOH正丁醇CH2Cl2、DCM二氯甲烷CDC13氘代氯仿DIEA、DIPEA、i-Pr2NEt二異丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMP酞酸二甲酯DMAP4-二甲氨基吡啶DMSO二甲基亞砜DHP3,4-二氫吡喃Dess-Martin戴斯-馬丁試劑PPTS4-甲基苯磺酸吡啶Et3N、TEA三乙胺EtOAc、EA乙酸乙酯EtOH乙醇Et2O乙醚EDCIEDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽g克h小時(shí)HATU2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯HCl鹽酸HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑KOH氫氧化鉀KMnO4高錳酸鉀LiCl氯化鋰LiHMDS,LHMDS二(三甲基硅基)氨基鋰LiAlH4氫化鋰鋁LDA二異丙基氨基鋰MeCN、CH3CN乙腈MsCl甲烷磺酰氯(NH4)2SO4硫酸銨NH4Cl氯化銨NaH氫化鈉NaBH3CN氰基硼氫化鈉Na2CO3碳酸鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉Na2S2O3硫代硫酸鈉NaOAc乙酸銨Ti(Oi-Pr)4鈦酸四異丙脂NBS溴代琥珀酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮MeOH甲醇mL、ml毫升Pd/C鈀/碳PE石油醚(60～90℃)PTSA對(duì)甲苯磺酸RT、rt、r.t.室溫Rt保留時(shí)間RaneyNi,Raneynickel雷尼鎳THF四氫呋喃制備本發(fā)明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案1到合成方案4所示。除非另外說明，各Z、Z1、W、R1、R3、R5和R6具有如本發(fā)明所述的定義；R10具有和R5相同的定義；環(huán)A為唑基；環(huán)V為含氮的7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基或含氮的7-12個(gè)原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基；U和U1各自獨(dú)立地為CH2、NH或O；PG為保護(hù)基團(tuán)；p為0、1、2、3、4或5；q為0、1、2或3；r、t和s分別獨(dú)立地為0、1或2。合成方案1：具有如式(5)所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明公開化合物可以通過合成方案1描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例。合成方案1中，取代的雜芳基化合物(1)與任選取代的氨基吡唑化合物(2)在堿，如三乙胺的作用下，生成雜芳基化合物(3)?；衔?3)與任選取代的雜環(huán)化合物(4)在堿，如二異丙基乙基胺的作用下，在較高溫度下反應(yīng)，得到JAK激酶抑制劑(5)。合成方案2：具有如式(7)或式(8)所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明公開化合物可以通過合成方案2描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例。合成方案2中，取代的雜芳基化合物(3)與任選取代的雜環(huán)化合物(6)在堿，如二異丙基乙基胺的作用下，在較高溫度下反應(yīng)，得到JAK激酶抑制劑(7)。在合適的條件下向化合物(7)中引入不同的取代基，可以得到具有式(8)所示結(jié)構(gòu)的JAK激酶抑制劑。合成方案3：具有如式(13)或式(14)所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明公開化合物可以通過合成方案3描述的一般合成方法制備得到。合成方案3中，取代的雜芳基化合物與任選取代的氨基唑類化合物(9)或其鹽酸鹽，在堿，如三乙胺的作用下，反應(yīng)生成取代的雜芳基化合物(10)?；衔?10)與帶有保護(hù)基的任選取代的雜環(huán)化合物(11)在堿，如二異丙基乙基胺、三乙胺或者在合適的Pd催化劑的催化作用下，生成任選取代的化合物(12)?；衔?12)中的保護(hù)基團(tuán)可在酸性條件下，如三氟乙酸、氯化氫的乙酸乙酯溶液，或者在其他適當(dāng)條件下脫除，得到JAK激酶抑制劑(13)。在合適的條件下向化合物(13)中引入不同的取代基，可以得到具有式(14)所示結(jié)構(gòu)的JAK激酶抑制劑合成方案4：具有如式(16)或式(17)所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明公開化合物可以通過合成方案4描述的一般合成方法制備得到，具體步驟可參考實(shí)施例。合成方案4中，化合物(10)與取代的雜環(huán)化合物(15)在堿，如二異丙基乙基胺、三乙胺或者在合適的Pd催化劑的催化作用下，反應(yīng)生成JAK激酶抑制劑(16)。在合適的條件下向化合物(16)中引入不同的取代基，可以得到具有式(17)所示結(jié)構(gòu)的JAK激酶抑制劑實(shí)施例實(shí)施例1N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)N-芐基-3-氧代丁酰胺將4-亞甲基氧雜環(huán)丁烷-2-酮(60.00g,713.69mmol)溶于DCM(600mL)中，然后將溶液置于0℃下，向其中滴加苯甲胺(91.76g,856.43mmol)，得到反應(yīng)體系。將反應(yīng)體系移至室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將所得殘留物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(10/1(v/v),200mL)打漿1小時(shí)，過濾，并將濾餅以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(10/1(v/v),100mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(136.38g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:192.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.43(s,1H),7.27(m,5H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,2H),2.21(s,3H)。步驟2)1-乙?；?N-芐基環(huán)戊烷甲酰胺將N-芐基-3-氧代丁酰胺(100.00g,522.93mmol)和K2CO3(216.50g,1568.79mmol)混懸于DMF(1L)中，并于常溫下向溶液中滴加1,4-二溴丁烷(169.36g,784.4mmol)，得到反應(yīng)體系。然后，將反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，所得殘留物加水(500mL)稀釋，并用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(500mLx3)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(69.50g,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:246.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.24(m,5H),6.12(s,1H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),2.23-2.03(m,7H),1.60(m,4H)。步驟3)N-芐基-1-(2-溴乙?；?環(huán)戊烷甲酰胺將1-乙?；?N-芐基環(huán)戊烷甲酰胺(44g,179.36mmol)溶于EtOH(700mL)中，并向溶液中加入NBS(70.22g,394.59mmol)和PTSA(3.5g,17.94mmol)，得到反應(yīng)體系。然后，將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，所得殘留物加水(500mL)稀釋，并用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相依次用飽和的硫代硫酸鈉水溶液(500mLx3)、飽和食鹽水(500mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(39.5g,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:324.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.28(m,5H),6.29(s,1H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),4.13(s,2H),2.20(ddd,J＝11.9,8.2,4.1Hz,4H),1.66(m,4H)。步驟4)2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-1,4-二酮將NaH(60％懸浮于礦物油中,7.40g,185.00mmol)懸浮于DMF(450mL)中，然后將溶液置于0℃下，向其中滴加N-芐基-1-(2-溴乙?；?環(huán)戊烷甲酰胺(50.00g,154.22mmol)的DMF(100mL)溶液，得到反應(yīng)體系。將反應(yīng)體系移至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加水(200mL)淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(300mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(300mLx3)洗滌，并依次進(jìn)行無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘余物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(21.00g,56.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:244.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.22(m,5H),4.56(s,2H),3.62(s,2H),1.84(m,8H)。步驟5)2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇將2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-1,4-二酮(20.00g,82.2mmol)溶于無水THF中，然后將溶液冷卻至0℃并向其中分次加入LiAlH4(20.93g,550.8mmol)，得到反應(yīng)體系。接著，將反應(yīng)體系升溫至80℃，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著向其中依次緩慢加入EtOAc(200mL)、15％KOH水溶液(40mL)和水(100mL)，并將所得混合物于常溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后，將混合物進(jìn)行硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(1L)洗滌，濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(19.02g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.35(dt,J＝14.9,7.5Hz,4H),7.28(m,1H),3.81(dd,J＝4.4,1.9Hz,1H),3.73(s,2H),2.96(m,1H),2.78(d,J＝9.4Hz,1H),2.74(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.46(d,J＝9.3Hz,1H),1.96(m,1H),1.64(m,3H),1.56(m,3H),1.45(m,1H)。步驟6)2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇將2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇(20.00g,86.5mmol)溶于MeOH(200mL)中，然后向溶液中加入Pd/C(10％wt,3.00g)，得到混懸液。將所得混懸液升溫至45℃，于氫氣氛圍中攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將濾餅以EtOAc(50mLx3)洗滌，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(12.21g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:142.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.22(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.99(m,2H),2.84(m,2H),1.95(m,1H),1.66(m,4H),1.48(m,2H),1.40(m,1H)。步驟7)4-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇(12.45g,88.2mmol)溶于THF(150mL)中，然后向溶液中加入Na2CO3(18.70g,176.4mmol)的水溶液(50mL)和Boc2O(38.49g,176.4mmol)，得到反應(yīng)體系。接著，將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(12.07g,56.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.87(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),3.53(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),3.36(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),3.27(q,J＝10.4Hz,2H),1.87(m,3H),1.67(m,4H),1.47(s,10H)。步驟8)4-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將4-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(10.82g,44.8mmol)溶于DCM(225mL)中，并向溶液中加入分子篩(22.00g)，然后再緩慢加入PDC(42.17g,112.1mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將濾餅以EtOAc(50mLx3)洗滌，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(5.92g,55.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.84(br.s,2H),3.58(br.s,2H),1.90(br.s,2H),1.80(m,2H),1.71(m,2H),1.62(br.s,2H),1.50(s,9H)。步驟9)4-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將4-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.92g,24.7mmol)加入甲胺的乙醇溶液(33％[w/w]的乙醇溶液,11.70g,124.3mmol)中，得到反應(yīng)體系，將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜。然后，將NaBH3CN(4.69g,74.6mmol)分次加入上述反應(yīng)體系中，并將加入了NaBH3CN后的反應(yīng)體系于常溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(6.28g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:255.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.13(dd,J＝10.1,4.5Hz,1H),3.02(m,2H),2.72(dt,J＝20.9,5.2Hz,1H),2.51(m,1H),2.27(s,3H),1.72(m,1H),1.54(m,5H),1.39(dd,J＝12.7,4.5Hz,10H),1.26(m,1H)。步驟10)1H-吡咯-2-甲腈將1H-吡咯-2-甲醛(27.50g,0.29mol)溶于NMP(300mL)中，向溶液中加入鹽酸羥胺(24.11g,0.35mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至125℃，攪拌過夜后冷卻至室溫。然后，將反應(yīng)混合物加水(600mL)稀釋，并用乙酸乙酯(1Lx8)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(26.71g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:93.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.27(br.s,1H),6.99(td,J＝2.7,1.4Hz,1H),6.90(ddd,J＝3.8,2.4,1.4Hz,1H),6.30(dt,J＝3.6,2.6Hz,1H)。步驟11)1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈將1H-吡咯-2-甲腈(26.71g,0.29mol)溶于無水四氫呋喃(600mL)中，然后將溶液置于0℃下，向其中分次加入NaH(60％[w/w]懸浮于礦物油中，13.91g,0.35mol)，并于常溫下攪拌1小時(shí)。接著，將混合溶液再次冷卻至0℃，然后向其中分次加入O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(80.61g,0.40mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加水(300mL)淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(300mLx6)進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(19.50g,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:108.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.94(m,1H),6.71(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),6.07(dd,J＝4.1,2.9Hz,1H),5.07(s,2H)。步驟12)1-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺將1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈(18.00g,0.17mol)溶于水(90mL)中，然后將溶液置于0℃下，向其中加入氫氧化鉀(47.14g,0.84mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜，然后冷卻至–15℃，并在此溫度下攪拌2小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，收集濾餅，并將濾液以二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(10/1(v/v),200mLx10)進(jìn)行萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后將所得殘留物和濾餅合并，并用硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/10)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(13.12g,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:126.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.91(s,1H),7.08(s,1H),6.83(s,1H),6.65(m,1H),6.57(s,2H),5.90(m,1H)。步驟13)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮將1-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺(14.00g,0.11mol)和吡啶(9.90mL,0.12mol)懸浮于無水1,4-二氧六環(huán)(120mL)中，然后向懸浮液中加入氯甲酸乙酯(11.70mL,0.12mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至回流攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物升溫至155℃繼續(xù)攪拌17小時(shí)，然后冷卻至室溫，并加甲醇(50mL)稀釋，得到反應(yīng)混合物。將所得反應(yīng)混合物于–15℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行過濾，并將產(chǎn)物于60℃下進(jìn)行真空干燥過夜，得標(biāo)題化合物為灰色固體(12.70g,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:152.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.96(s,1H),11.17(s,1H),7.13(m,1H),6.75(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),6.34(dd,J＝4.3,2.6Hz,1H)。步驟14)2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪將吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(12.70g,84.04mmol)懸浮于甲苯(150mL)中，然后向懸浮液中加入DIPEA(21.70g,0.17mol)和三氯氧磷(38.50mL,0.42mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至125℃，封管反應(yīng)24小時(shí)，然后冷卻至室溫。接著，將反應(yīng)體系慢慢傾入碳酸鈉的水溶液(150mL)和冰(200g)的混合物中，分出有機(jī)層，水層以二氯甲烷(200mLx5)萃取，然后合并有機(jī)層。接著，將合并的有機(jī)層依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/PE(v/v)＝1/10)純化，得黃色油狀物(11.50g,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:188.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.87(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),7.06(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),6.99(dd,J＝4.7,2.5Hz,1H)。步驟15)2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(999.5mg,5.3mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(516.3mg,5.3mmol)溶于EtOH(20mL)中，然后向溶液中加入三乙胺(1.08g,10.7mmol)，得到反應(yīng)體系。將反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。接著，于常溫下，向所得殘留物中加入水和乙醇的混合溶劑(5/1(v/v),12mL)，打漿0.5小時(shí)，然后進(jìn)行過濾，并將濾餅以石油醚(20mLx3)洗滌，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(1.25g,94.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:249.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.33(s,1H),11.01(s,1H),7.74(s,1H),7.34(s,1H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),2.27(s,3H)。步驟16)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(373mg,1.5mmol)和4-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.93g,7.6mmol)，懸浮于n-BuOH(5mL)中，然后向懸液中加入DIPEA(400mg,3.1mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至180℃，封管反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(140mg,25.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)9.15(s,1H),8.04(s,1H),7.20(s,1H),6.69(d,J＝3.5Hz,1H),6.31(s,1H),6.24(s,1H),3.69(m,2H),3.52(m,2H),3.46(d,J＝10.2Hz,1H),3.35(d,J＝10.2Hz,1H),3.28(s,2H),3.11(s,1H),2.17(s,3H),1.58(m,8H)。實(shí)施例2N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(9-(甲基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-7-烯-3-甲酸叔丁酯將4-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯(10g,46.9mmol)和KOH(1.3g,23.5mmol)溶于EtOH(200mL)中，然后向溶液中加入丁-3-烯-2-酮(3.9g,56.3mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至70℃攪拌16小時(shí)。然后，將所得反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得的殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)純化，得標(biāo)題化合物為棕色油狀物(5.2g,41.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:210.2[M–55]+。步驟2)9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯將9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-7-烯-3-甲酸叔丁酯(5.2g,19.6mmol)溶于DCM(80mL)中，然后向溶液中加入Pd/C(10％wt,0.5g)，得到混懸體系。將所得混懸體系于常溫下，氫氣氛圍中攪拌16小時(shí)。然后，將所得反應(yīng)混合物依次進(jìn)行過濾，減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝(4/1)純化，得標(biāo)題化合物為棕色油狀物(3.1g,59％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1[M–55]+。步驟3)9-(甲基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯將9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(2.15g,8.05mmol)溶于EtOH(20mL)中，然后向溶液中加入甲胺(33％[w/w]的乙醇溶液,3.7g,40.3mmol)，并于常溫下攪拌1.5小時(shí)，得到反應(yīng)體系。然后，將NaBH3CN(1.5g,24.2mmol)加入上述反應(yīng)體系中，并于常溫下繼續(xù)攪拌過夜。接著，將所得反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)純化，得標(biāo)題化合物為棕色油狀物(1.05g,46.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.3[M+H]+。步驟4)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(9-(甲基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.05g,0.2mmol)和9-(甲基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(0.068g,0.24mmol)溶于n-BuOH(2mL)中，然后向溶液中加入DIPEA(0.052g,0.4mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至180℃，攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(0.024g,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.17(s,1H),10.20(s,1H),8.62(s,1H),7.37(s,1H),7.06(s,1H),6.45(s,1H),6.41(m,1H),3.58(m,4H),2.91(t,J＝11.2Hz,1H),2.52(s,3H),2.26(s,3H),1.82(m,4H),1.55(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.15(m,2H)。實(shí)施例3N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺步驟1)2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-亞基)乙酸乙酯將NaH(60％懸浮于礦物油中，33.3g,832.38mmol)混懸于無水THF(1L)中，然后將懸液置于0℃下，向其中加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(100g,640.29mmol)的無水THF(500mL)溶液，1小時(shí)內(nèi)滴完，得到混懸體系。然后，在–20℃下，將磷?；宜崛阴?203.23g,832.38mmol)滴加至上述混懸體系中，1小時(shí)內(nèi)滴完，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系移至室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加水(1L)淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(1Lx3)萃取。合并有機(jī)相，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(1L)洗滌，接著依次進(jìn)行無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮，并將所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(157g,100％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.64(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,4H),2.97(m,2H),2.36(m,2H),1.74(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H)。步驟2)2-(8-(硝甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯將2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-亞基)乙酸乙酯(157g,693.86mmol)溶解到THF(800mL)中，然后將溶液置于常溫下，向其中滴加硝基甲烷(55.8mL,1.04mmol)，接著，再滴加TBAF的四氫呋喃溶液(1M,763.25mL,763.25mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液加熱至回流，并攪拌20小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，接著將所得殘留物用水(800mL)稀釋，并用乙酸乙酯(800mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(1Lx3)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾及減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(165g,82.9％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)4.66(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,4H),2.49(s,2H),1.64(m,8H),1.21(t,J＝7.2Hz,4H)。步驟3)1,4-二氧-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷基-9-酮將2-(8-(硝甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(109g,379.38mmol)溶解在乙醇(600mL)中，然后向溶液中加入雷尼鎳(10g)，得到反應(yīng)液。接著，于常溫下，將所得反應(yīng)液于氫氣氛圍中攪拌72小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將濾餅以DCM/MeOH(1/1(v/v),500mL)的混合溶液洗滌。合并濾液，并進(jìn)行減壓濃縮。然后將所得殘留物用石油醚和乙酸乙酯(10/1(v/v),800mL)的混合溶劑洗滌，過濾得到標(biāo)題化合物為白色固體(67g,83.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)6.60(s,1H),3.95(s,4H),3.20(s,2H),2.23(s,2H),1.72(m,4H),1.65(m,4H)。步驟4)1,4-二氧-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷基將LiAlH4(21g,558.56mmol)混懸于無水四氫呋喃(500mL)中，然后將懸液置于0℃下，向其中加入1,4-二氧-10-氮雜螺[4.2.4.2]十四烷基-9-酮(59g,279.28mmol)的無水四氫呋喃(400mL)溶液，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至回流，反應(yīng)2小時(shí)，然后，于0℃下向反應(yīng)體系中滴加水至不再產(chǎn)生氣泡以淬滅反應(yīng)。接著，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將濾餅以MeOH/DCM(1/1(v/v),500mL)混合溶劑洗滌。合并濾液，并減壓濃縮，然后將所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(52g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.88(s,4H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.65(s,3H),1.56(ddd,J＝29.3,13.4,6.9Hz,10H)。步驟5)2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮將1,4-二氧-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷基(10g,50.69mmol)溶解于甲醇(100mL)中，然后于常溫下，向溶液中加入2M鹽酸水溶液(30mL,60mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液于常溫下攪拌過夜，并將反應(yīng)混合物減壓濃縮。然后，將所得殘留物溶解于水(100mL)中，并加入飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至pH＝10，然后，以二氯甲烷(200mLx3)萃取，并合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(10g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:154.2[M+H]+。步驟6)8-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮(10g,65.26mmol)溶解于水和四氫呋喃的混合溶液(1/3(v/v),200mL)中，然后于常溫下向溶液中加入(Boc)2O(28.48g,130.53mmol)和碳酸鈉(13.83g,130.53mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液于常溫下攪拌2小時(shí)，然后，加水(200mL)淬滅反應(yīng)。接著，將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(300mLx3)進(jìn)行萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(9g,54.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198.1[(M–C4H8)+H]+。步驟7)8-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將8-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(4g,15.80mmol)加入甲胺(33％[w/w]的乙醇溶液,7.42g,79.0mmol)中，然后將溶液于室溫下攪拌過夜，再向其中加入NaBH3CN(2.98g,47.4mmol)，然后繼續(xù)在常溫下攪拌2小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。然后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物用水(50mL)稀釋，然后用二氯甲烷(80mLx3)萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(3.2g,75.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.2[M+H]+。步驟8)8-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(267.4mg,1.08mmol)和8-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(395.0mg,1.47mmol)溶于n-BuOH(5mL)中，然后向溶液中加入DIPEA(278.0mg,2.15mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至160℃，封管反應(yīng)50小時(shí)，然后冷卻至室溫。接著，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/4)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(70mg,13.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:481.3[M+H]+。步驟9)N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺將8-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL,20mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘留物溶于水(20mL)中，并向其中加入飽和的碳酸鈉水溶液，以將該溶液調(diào)至pH＝10，然后以DCM(50mLx3)萃取，并合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(50mLx3)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/10)純化，得標(biāo)題化合物為淺褐色固體(38.4mg,69.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:381.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.73(m,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.33(m,1H),3.51(m,4H),3.00and2.89(m,3H),2.34(m,2H),2.02(m,11H)。實(shí)施例4N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-(甲基氨基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯將哌啶-2-酮(0.97g,9.78mmol)溶于DCM(20mL)中，然后依次向溶液中加入Et3N(1.36mL,9.78mmol)、DMAP(0.12g,0.978mmol)和Boc2O(3.20g,14.7mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌3小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/7)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(1.78g,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:144.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.65(t,J＝6.1Hz,2H),2.50(t,J＝9.6,7.2Hz,2H),1.82(m,4H),1.52(s,9H)。步驟2)3,3-二烯丙基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯將2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.22g,41.3mmol)溶于無水四氫呋喃(80mL)中，然后將溶液降溫至–78℃，并于氮?dú)夥諊拢蚱渲械渭覮iHMDS(1.0M的THF溶液,103mL,103mmol)，接著進(jìn)行攪拌20分鐘，再加入3-溴丙-1-烯(10.7mL,124mmol)，并將所得反應(yīng)體系維持此溫度攪拌15分鐘，然后移至室溫，加水(15mL)淬滅反應(yīng)。接著，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物加水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接下來，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(50mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/50)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(3.95g,35％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:224.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.72(ddt,J＝16.5,10.5,7.0Hz,2H),5.06(d,J＝10.5Hz,2H),5.03(d,J＝16.5Hz,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.46(dd,J＝13.6,7.0Hz,2H),2.21(dd,J＝13.6,7.0Hz,2H),1.75(m,4H),1.48(s,9H)。步驟3)6-氧代-7-氮雜螺[4.5]癸烷-2-烯-7-甲酸叔丁酯將3,3-二烯丙基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.74g,16.9mmol)溶于DCM(20mL)中，然后向溶液中加入Grubbs第一代催化劑(711mg,0.85mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌4小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮。接著將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/9)純化，得標(biāo)題化合物為白色固體(3.61g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:196.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.62(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(d,J＝14.0Hz,2H),2.30(d,J＝14.2Hz,2H),1.87(m,4H),1.50(m,9H)。步驟4)2-羥基-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯將6-氧代-7-氮雜螺[4.5]癸烷-2-烯-7-甲酸叔丁酯(0.61g,2.44mmol)溶于無水四氫呋喃(5mL)中，接著將溶液置于0℃下，向其中加入硼烷二甲硫醚的絡(luò)合物(10.0M,2.45mL,24.5mmol)，并維持此溫度攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)體系移至室溫，并于氮?dú)夥諊袛嚢柽^夜。接著，將反應(yīng)體系再次冷卻至0℃，然后向其中依次加入氫氧化鈉水溶液(3M,3mL,9mmol)、雙氧水(30％,3mL)，得到混合體系。將所得混合體系攪拌5分鐘后，升溫至回流，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并進(jìn)行減壓濃縮。接下來，將所得殘留物加水(10mL)稀釋，并用二氯甲烷(15mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(50mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)純化，得標(biāo)題化合物為無色油狀物(252mg,41％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:200.1[(M–C4H8)+H]+。步驟5)2-氧代-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯將2-羥基-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(252mg,1.0mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向溶液中加入戴斯-馬丁試劑(0.84g,1.99mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(197mg,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.41(s,2H),3.26(s,2H),2.32(s,2H),2.15(s,1H),1.93(d,J＝6.6Hz,1H),1.63(m,4H),1.45(s,9H),1.26(s,2H)。步驟6)2-(甲基氨基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯向甲胺(33％[w/w]的乙醇溶液,2mL)中加入2-氧代-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(197mg,0.78mmol)，并將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜，然后向其中加入NaBH3CN(74mg,1.17mmol)，再將所得混合物于常溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)純化，得標(biāo)題化合物為無色油狀物(208mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.3[M+H]+。步驟7)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-(甲基氨基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(278.5mg,1.12mmol)和2-(甲基氨基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(0.30g,1.12mmol)懸浮于正丁醇(6mL)中，然后向懸浮液中加入DIPEA(289.5mg,2.24mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至180℃，封管反應(yīng)53.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/3)純化，得標(biāo)題化合物為淺褐色固體(140mg,25.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.38(m,1H),7.02(d,J＝3.2Hz,1H),6.55(m,1H),6.51(m,1H),5.95(s,1H),5.37(m,1H),4.43(d,J＝15.2Hz,1H),3.53(m,1H),3.39(m,1H),2.91(m,1H),2.73(m,1H),2.48(s,3H),2.41(m,1H),2.37(s,3H),2.24(m,1H),2.05(m,5H),1.89(m,3H)。實(shí)施例5N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(8-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250.1mg,1.00mmol)和8-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(545.6mg,2.03mmol)懸浮于正丁醇(6mL)中，然后向懸液中加入DIPEA(393.4mg,3.04mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至180℃，封管反應(yīng)69小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/5)純化，得標(biāo)題化合物為淺褐色固體(200mg,52.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.54和7.52(s,1H),7.42(m,1H),6.53(m,1H),6.49(m,1H),3.68(t,J＝7.0Hz,2H),3.55(s,1H),3.48(s,2H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),1.91(m,2H),1.82(t,J＝7.1Hz,2H),1.77(d,J＝13.4Hz,2H),1.43(m,4H)。實(shí)施例6N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(9-(甲基氨基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯將4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(54.8g,322mmol)溶于甲苯中(120mL)，然后向溶液中加入乙二醇(21.97g,354mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(612mg,3.22mmol)，得到混合溶液。將所得混合溶液升溫至回流，攪拌過夜，然后冷卻至室溫，接著傾入冰水中，并加2M的氫氧化鈉水溶液將混合溶液調(diào)至pH＝9，然后用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(200mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(正己烷，100％)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(62.70g,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(s,4H),2.34(m,1H),1.95(m,2H),1.81(m,4H),1.57(td,J＝12.9,4.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。步驟2)8-(2-氰乙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20.00g,93.3mmol)溶于四氫呋喃(180mL)中，然后將溶液降溫至–78℃，再向其中滴加LDA(2.0M的四氫呋喃溶液,51.4mL,102.8mmol)，接著維持此溫度攪拌30分鐘，然后向其中滴加3-溴丙腈9.26mL,112mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至回流攪拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再加入飽和的氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(100mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(100％，正己烷)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(16.48g,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(m,4H),2.28(m,2H),2.15(d,J＝12.5Hz,2H),1.89(m,2H),1.57(m,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).步驟3)1,4-二氧-10-氮雜-二螺[4.2.5.2]十五烷-9-酮將8-(2-氰乙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(9.50g,35.5mmol)加入NH3的乙醇溶液中(7.0M，100mL,700mmol)，再向混合溶液中加入雷尼鎳(2.10g,35.5mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系在高壓釜中30atm的氫氣氛圍中攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮，得產(chǎn)物為白色固體(7.70g,96％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:226.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.09(s,1H),3.95(t,J＝3.4Hz,4H),3.27(m,2H),2.21(m,2H),1.79(m,6H),1.60(m,4H)。步驟4)1,4-二氧-10-氮-二螺[4.2.5.2]十五烷將1,4-二氧-10-氮-二螺[4.2.5.2]十五烷-9-酮(11.20g,49.71mmol)溶于THF(250mL)中，然后將溶液置于–20℃下，向其中分次加入LiAlH4(2.83g,74.57mmol)，接著攪拌20分鐘，得到反應(yīng)體系。將反應(yīng)體系升溫至回流，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后依次加入水(3mL)、15％NaOH水溶液(9mL)、再次加入水(9mL)和硫酸鎂(20g)，然后加DCM(200mL)稀釋，并于常溫下攪拌15分鐘，然后進(jìn)行過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(100mL)，將合并的濾液進(jìn)行減壓濃縮，得標(biāo)題化合物為無色油狀物(10.50g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:212.3[M+H]+。步驟5)9-氧代-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯將1,4-二氧-10-氮-二螺[4.2.5.2]十五烷(12.86g,60.9mmol)溶于THF(60mL)中，然后向溶液中加入稀鹽酸溶液(3.0M,24.5mL,73.5mmol)，得到混合溶液。將所得混合溶液升溫至50℃攪拌過夜，然后降溫至0℃，再用氫氧化鈉水溶液(3M)將上述混合溶液中和至pH＝9，然后加入Na2CO3(12.90g,121.7mmol)和Boc2O(18.2mL.79.1mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加水(100mL)淬滅反應(yīng)，接著用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(50mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/10)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(15.26g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:212.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.33(d,J＝22.4Hz,4H),2.37(d,J＝36.5Hz,2H),2.24(s,2H),1.73(s,2H),1.50(d,J＝25.7Hz,6H),1.39(s,9H)。步驟6)9-(甲基氨基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯向甲胺(33％[w/w]的乙醇溶液,100mL)中加入9-氧代-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(14.4g,54.7mmol)，得到混合溶液，然后將所得混合溶液于常溫下攪拌過夜，再向其中加入NaBH3CN(6.87g,109.4mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/30)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(15.60g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.4[M+H]+。步驟7)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(9-(甲基氨基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(252.3mg,1.01mmol)和9-(甲基氨基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(564.8mg,2.00mmol)懸浮于正丁醇(6mL)中，然后向懸浮液中加入DIPEA(438.9mg,3.40mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至180℃，封管反應(yīng)45小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/3)純化，得標(biāo)題化合物為淺褐色固體(133.5mg,33.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.96和9.64(s,2H),7.54和7.42(s,1H),7.09和7.02(s,1H),6.52(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),5.93(s,1H),3.54(s,5H),3.03(br.s,1H),2.70(s,3H),2.25(d,J＝7.9Hz,2H),2.06(s,3H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.74(m,6H),1.62(m,2H)。實(shí)施例72-(8-氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-亞基)乙酸乙酯在0℃下，將懸浮在煤油中的NaH(60％懸浮于礦物油中,33.3g,832.38mmol)加入到干燥的四氫呋喃(500mL)中，并逐滴加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(100g,640.29mmol)，滴加時(shí)間為1小時(shí)，加完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在–20℃下再逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(203.23g,832.38mmol)，滴加時(shí)間為1小時(shí)，得到反應(yīng)液。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，并攪拌2小時(shí)，然后用水(1L)稀釋，再用乙酸乙酯(1Lx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相進(jìn)行飽和食鹽水洗滌(1L)，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(157g,100％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.64(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,4H),2.97(m,2H),2.36(m,2H),1.74(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H)。步驟2)2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯將2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-亞基)乙酸乙酯(157g,693.86mmol)溶解在四氫呋喃(800mL)中，并加入硝基甲烷(55.8mL,1mol)，然后再逐滴加入1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(763.25mL,763.25mmol)，得到反應(yīng)液。使反應(yīng)液回流20小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，再將所得殘留物用水(800mL)稀釋，并用乙酸乙酯(800mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(165g,82.9％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)4.66(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,4H),2.49(s,2H),1.64(m,8H),1.21(t,J＝7.2Hz,4H)。步驟3)1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮將2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(109g,379.38mmol)溶解在乙醇(600mL)中，并向溶液中加入雷尼鎳(50％[w/w]懸浮于水中,10g)，得到反應(yīng)液。將反應(yīng)液在氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后過濾。將濾餅用二氯甲烷/甲醇的混合溶劑(1/1(v/v),500mL)洗滌，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(10/1(v/v),800mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物為白色固體(67g,83.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)6.60(s,1H),3.95(s,4H),3.20(s,2H),2.23(s,2H),1.72(m,4H),1.65(m,4H)。步驟4)1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷于0℃下，將LiAlH4(21g,558.56mmol)加入到干燥的四氫呋喃(500mL)中，并逐滴加入1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(59g,279.28mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液，滴加時(shí)間為1小時(shí)，得到反應(yīng)液。反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2小時(shí)，然后降溫至0℃，再加水(100mL)淬滅，接著將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，濾餅用二氯甲烷/甲醇的混合溶劑(1/1(v/v),500mL)洗滌，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(52g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.86(d,J＝6.8Hz,4H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(s,3H),1.54(ddd,J＝29.3,13.4,6.9Hz,10H)。步驟5)2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮將1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷(10g,50.69mmol)溶解在甲醇(100mL)中，并向溶液中加入氯化氫的甲醇溶液(2M,30mL)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液于室溫下攪拌過夜，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物用水(100mL)稀釋，然后用飽和碳酸鈉水溶液將殘留物溶液調(diào)至pH＝8，再用二氯甲烷(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝7/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(10g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:154.2[M+H]+。步驟6)8-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮(10g,65.26mmol)溶解在四氫呋喃/水混合溶劑(3/1(v/v),200mL)中，并向溶液中加入(Boc)2O(28.48g,130.53mmol)和Na2CO3(13.83g,130.53mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液于室溫下攪拌2小時(shí)，然后用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(300mLx3)萃取，再合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(9g,54.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198.1[(M–C4H8)+H]+。步驟7)8-氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將8-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(9.20g,36.31mmol)溶解于EtOH(290mL)中，然后向溶液中加入氨的甲醇溶液(7M,290mL,2.03mol)和Ti(Oi-Pr)4(20.64g,72.62mmol)，得到混合溶液。將所得混合溶液于常溫下攪拌6小時(shí)，再向其中分次加入NaBH4(2.06g,54.47mmol)，然后于常溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，再向其中加入氯化銨溶液(150mL)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系攪拌15分鐘，然后進(jìn)行過濾，并將濾餅用DCM(150mL)洗滌，將濾液進(jìn)行減壓濃縮。接著，將所得殘留物溶解于DCM(200mL)中，并加水(150mLx2)萃取，然后合并有機(jī)相。接下來，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(7.34g,79.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:255.2[M+H]+。步驟8)2-(8-氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.25g,1mmol)和8-氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(0.38g,1.5mmol)懸浮于正丁醇(3mL)中，然后向懸浮液中加入DIPEA(438.9(0.26g,2mmol)，得到反應(yīng)液。將所得反應(yīng)液升溫至180℃，封管反應(yīng)50小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(90mg,24.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.18(s,1H),10.19(s,1H),8.14(s,2H),7.36(s,1H),7.04(m,1H),6.61(m,1H),6.37(m,1H),3.29(s,3H),3.15(m,1H),2.99(m,1H),2.25(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.81-1.61(m,3H),1.45-1.39(m,3H),1.21(m,1H)。實(shí)施例82-氰基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酰胺將2-(8-氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.11g,0.30mmol)和2-氰基乙酸(0.64g,0.75mmol)溶于DCM(3mL)中，然后向溶液中加入HATU(0.12g,0.90mmol)和Et3N(0.11g,1.05mmol)，得到反應(yīng)混合物。將所得反應(yīng)混合物于常溫下攪拌過夜，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)純化，得淡黃色固體(41mg,31.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:434.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.01(s,1H),10.16(s,1H),8.21(m,1H),7.34(s,1H),7.02(m,1H),6.60(m,1H),6.37(m,1H),3.23-3.20(m,5H),2.24-1.89(m,5H),1.81-1.60(m,3H),1.39-1.22(m,7H)。實(shí)施例92-(4-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇將2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-1,4-二酮(10.00g,41.10mmol)溶于THF(240mL)中，然后將溶液置于0℃下，向其中分次加入LiAlH4(3.12g,80.20mmol)，得到混合溶液。將所得混合溶液于85℃下，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃，再依次緩慢加入水(3.12mL)、15％氫氧化鉀水溶液(3.12mL)和水(9.36mL)，加完后，再向其中加入硫酸鎂(20g)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后用硅藻土過濾，并用DCM(100mLx3)洗滌濾餅，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1到5/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(8.89g,93.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.35(dt,J＝14.9,7.5Hz,4H),7.28(m,1H),3.81(dd,J＝4.4,1.9Hz,1H),3.73(s,2H),2.96(m,1H),2.78(d,J＝9.4Hz,1H),2.74(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.46(d,J＝9.3Hz,1H),1.96(m,1H),1.64(m,3H),1.56(m,3H),1.45(m,1H)。步驟2)2-氮雜螺[4.4]壬烷-4醇將2-芐基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-醇(10.37g,44.83mmol)溶于MeOH(150mL)中，然后向溶液中加入Pd/C(10％wt,1.1g)，得到混懸體系。將所得混懸體系升溫至45℃，于氫氣氛圍中攪拌過夜，然后進(jìn)行過濾，并將濾餅以乙酸乙酯(50mLx3)洗滌，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(7.12g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:142.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.22(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.99(m,2H),2.84(m,2H),1.951(m,1H),1.66(m,4H),1.48(m,2H),1.40(m,1H)。步驟3)4-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將2-氮雜螺[4.4]壬烷-4醇(7.12g,50.42mmol)溶于THF(100mL)中，然后向溶液中加入碳酸鈉的水溶液(10.69g,100.84mmol,30mL)和(Boc)2O(22g,100.84mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，向所得殘留物中加入水(200mL)，并用乙酸乙酯300mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相以飽和食鹽水(300mLx1)洗滌，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/20到1/2)純化，得標(biāo)題化合物為無色油狀物(11.37g,93.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.87(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),3.53(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),3.36(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),3.27(q,J＝10.4Hz,2H),1.87(m,3H),1.67(m,4H),1.47(s,10H)。步驟4)4-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將4-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(10.87g,45.04mmol)溶于DCM(200mL)中，然后向溶液中加入分子篩(20.00g)，再向其中緩慢加入PCC(24.27g,112.6mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜，然后進(jìn)行過濾。接著，將濾餅以乙酸乙酯(50mLx3)洗滌，將濾液減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(EtOAc/PE(v/v)＝1/50到1/10)純化，得標(biāo)題化合物為白色固體(8.56g,79.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.84(br.s,2H),3.58(br.s,2H),1.90(br.s,2H),1.80(m,2H),1.71(m,2H),1.62(br.s,2H),1.50(s,9H)。步驟5)4-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯將4-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(8.56g,35.77mmol)溶于氨的甲醇溶液(7M,100mL)中，然后向溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(22.37g,78.6mmol)，得到混合溶液。然后，將所得混合溶液于常溫下攪拌過夜，再向其中分批加入NaBH4(2.71g,71.54mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(5g,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:185.2[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.13(dd,J＝10.1,4.5Hz,1H),3.02(m,2H),2.72(dt,J＝20.9,5.2Hz,1H),2.51(m,1H),2.27(s,3H),1.72(m,1H),1.54(m,5H),1.39(dd,J＝12.7,4.5Hz,10H),1.26(m,1H)。步驟6)2-(4-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.25g,1mmol)和4-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.36g,1.5mmol)溶于n-BuOH(2mL)中，然后向溶液中加入DIPEA(0.26g,2mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至180℃，封管反應(yīng)50小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后進(jìn)行減壓濃縮，并將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(MeOH/DCM(v/v)＝1/25)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(120mg,34.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:353.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.96(s,1H),7.38(s,1H),6.57-6.41(m,3H),3.88-3.84(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.43-3.41(m,2H),3.26(t,J＝4.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.01(s,1H),1.71-1.70(m,4H),0.90-0.86(m,4H)。實(shí)施例10N-甲基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酰胺向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(8-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(252.3mg,0.663mmol)的DCM(20mL)混懸液中，加入Ac2O(78.5mg,0.769mmol)和Et3N(0.65g,6.423mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌0.5小時(shí)，然后，加水H2O(30mL)淬滅反應(yīng)，并用DCM(100mLx3)萃取，接著合并有機(jī)相。然后，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗，并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)純化，得標(biāo)題化合物為米黃色固體(34.6mg,12.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(m,3H),4.52(m,1H),3.72(m,2H),3.50(d,J＝12.2Hz,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,1H),2.89(m,3H),2.37(m,3H),2.17(s,1H),2.12(d,J＝1.8Hz,2H),1.95(m,2H),1.82(m,6H),1.68(m,2H)。實(shí)施例112-氰基-N-甲基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰胺步驟1)2-氧代吡咯啉-1-甲酸叔丁酯向吡咯啉-2-酮(25.00g,0.29mol)的DCM(500mL)混懸液中，加入DMAP(3.59g,29.38mmol)、Et3N(61.5mL,0.44mol)和Boc2O(75.0mL,0.32mol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于常溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，依次將反應(yīng)混合物水(100mL)洗、飽和食鹽水(100mLx2)洗，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色液體(51.0g,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:130.1[M–56+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.76-3.71(m,2H),2.50(t,J＝8.1Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.51(s,9H)。步驟2)3,3-二烯丙基-2-氧代吡咯啉-1-甲酸叔丁酯在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于40分鐘內(nèi)向2-氧代吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(15.00g,80.98mmol)的無水THF(150mL)溶液中加入LiHMDS(178mL,178mmol,1M的THF溶液)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系維持此溫度攪拌1小時(shí)，然后將3-溴丙-1-烯(16.80mL,0.19mol)加入上述體系中，加完后，升溫至室溫并攪拌過夜。然后，用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，然后加水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mLx4)，接著合并有機(jī)相。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mLx2)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色液體(6.20g,29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:210.1[M–56+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.80-5.69(m,2H),5.14-5.08(m,4H),3.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(m,2H),2.23(m,2H),1.88(t,J＝7.3Hz,2H),1.52(s,9H)。步驟3)1-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7-烯-2-甲酸叔丁酯向3,3-二烯丙基-2-氧代吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(2.70g,10.18mmol)的無水DCM(25.0mL)溶液中，加入Grubbs第一代試劑(0.17g,0.20mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，體系變?yōu)榫囿w系，將該體系進(jìn)行減壓濃縮，然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)純化，得標(biāo)題化合物為無色液體(2.30g,95％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:182.1[M–56+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)5.65-5.61(m,2H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.83(m,2H),2.34-2.29(m,2H),1.96(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,9H)。步驟4)7-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯于0℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7-烯-2-甲酸叔丁酯(2.30g,9.69mmol)的無水四氫呋喃(40mL)溶液中加入BH3-SMe2(5.00mL,50mmol,10M的THF溶液)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至室溫，攪拌過夜，然后再冷卻至0℃，并緩慢地加入甲醇(20mL)淬滅反應(yīng)。然后，將氫氧化鈉水溶液(3M,17.0mL)、30％H2O2水溶液(17.0mL)依次加入上述反應(yīng)體系中，并升溫至70℃攪拌3小時(shí)，然后再降溫至0℃，加水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(50mLx4)，然后合并有機(jī)相。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(2.10g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[(M-56)+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)4.40(m,1H),3.46-3.31(m,2H),3.17(m,2H),1.99-1.66(m,8H),1.47(s,9H)。步驟5)7-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯于0℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向7-羥基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.10g,8.70mmol)在無水二氯甲烷DCM(25mL)的混懸體系中加入戴斯-馬丁試劑(4.43g,10.44mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至室溫?cái)嚢柽^夜，然后再冷卻至0℃，并依次加入DCM(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和飽和Na2S2O3水溶液(30mL)。將所得混合溶液靜置分層，然后分出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和飽和Na2S2O3水溶液(15mL)洗滌有機(jī)層，然后分出水層。將水層用DCM(50mLx3)萃取，然后將合并的二氯甲烷層和之前分出的有機(jī)層合并，合并的有機(jī)層再依次經(jīng)飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色液體(1.30g,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:184.2[(M-56)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.56-3.36(m,2H),3.36-3.24(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.32-2.19(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.47(s,9H)。步驟6)7-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯向7-氧代-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g,5.43mmol)的EtOH(15mL)混懸液中加入MeNH2(2.56g,27.16mmol,33％的乙醇溶液)和10％Pd/C(0.26g)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至30℃攪拌24小時(shí)，然后過濾。向?yàn)V液中加入NaBH3CN(0.52g,8.20mmol)，得到混合溶液。接著，將所得混合溶液于室溫下攪拌過夜，然后加水(10mL)淬滅反應(yīng)。接下來，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，所得殘留物加水(20mL)稀釋，并用乙酸乙酯(40mLx4)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/2MNH3的MeOH溶液＝20/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色液體(1.20g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:255.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)3.63-3.52(m,1H),3.44-3.32(m,2H),3.32-3.24(m,1H),3.14(m,1H),2.69(s,3H),2.29-2.15(m,2H),2.01-1.62(m,6H),1.44(s,9H)。步驟7)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(7-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺向2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.59g,2.37mmol)的正丁醇(5.5mL)混懸液中加入7-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.60g,2.37mmol)和DIPEA(0.61g,4.74mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至160℃，封管反應(yīng)72小時(shí)，然后減壓濃縮。接著，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1到20/1到10/1)純化，得標(biāo)題化合物為棕色固體(0.17g,19％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+H]+。步驟8)2-氰基-N-甲基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰胺向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(7-(甲基氨基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.15g,0.41mmol)的DCM(10mL)溶液中加入2-氰基乙酸(70mg,0.82mmol)、HATU(0.19g,0.49mmol)和Et3N(0.12mL,0.82mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，然后加DCM(30mL)稀釋，并依次用飽和碳酸鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mLx2)洗滌，得到有機(jī)層。接著，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1到30/1到20/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(5.2mg,3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:434.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.79-7.71(m,1H),7.41(s,1H),6.58(s,1H),6.55-6.47(m,2H),4.29-4.16(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.60-3.47(m,4H),3.00-2.90(m,3H),2.38(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.69-1.65(m,2H)。實(shí)施例122-氰基-N-甲基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙酰胺將N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(9-(甲基氨基)-2-氮雜螺[5.5]癸烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(72.1mg,0.183mmol)和2-氰基乙酸(26.3mg,0.309mmol)溶于DCM(16mL)和DMF(4mL)的混合溶劑中，然后向混合溶液中加入HATU(171.0mg,0.450mmol)和Et3N(60.5mg,0.598mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌2小時(shí)，然后加水(30mL)淬滅，并用DCM(100mLx3)萃取，合并有機(jī)層。接下來，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(442.8mg,50.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:462.4[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.70(s,1H),7.38and7.35(m,1H),6.57(m,2H),6.50(m,1H),4.36(m,1H),3.71(m,3H),3.49(m,4H),,2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.40和2.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.80(m,3H),1.70(m,4H),1.63(m,5H)。實(shí)施例132-氰基-N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-4-基)乙酰胺將2-(4-氨基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-(5-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(94.8mg,0.27mmol)和2-氰基乙酸(57.1mg,0.67mmol)溶解于DCM(3mL)中，然后向溶液中加入HATU(112.1mg,0.82mmol)和Et3N(95.4mg,0.94mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，然后進(jìn)行減壓濃縮。接著，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(46.4mg,41.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.11(s,1H),10.16(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(m,1H),6.56(m,1H),6.38(m,1H),4.16(s,2H),3.40-3.13(m,4H),2.23(s,3H),1.61-1.46(m,4H),1.30-1.21(m,4H)。實(shí)施例14N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-(甲基氨基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)4-烯丙基-4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.66g,50.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氫氧化鉀(15.00g,267.3mmol)，然后將混合溶液于–5℃下攪拌20分鐘，接著在20分鐘內(nèi)，向其中加入烯丙基溴(12.10g,100.0mmol)，加完后反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，然后加水(400mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(300mLx3)。合并有機(jī)層，接著將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水(500mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝30/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(6.60g,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198[M–C4H8+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)9.50(s,1H),5.64(m,1H),5.14-5.04(m,2H),3.89-3.69(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.45(s,9H)。步驟2)4-甲?；?4-(2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-烯丙基-4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.91g,11.5mmol)溶于DMF(35mL)和水(5mL)的混合溶劑中，然后向混合溶液中加入氯化亞銅(1.14g,11.5mmol)和氯化鈀(0.20g,1.13mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，常溫?cái)嚢柽^夜，然后，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，并將分出的水層用乙酸乙酯(80mLx3)萃取。合并有機(jī)層，接著將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(1.72g,56％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:170[(M–Boc)+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.75(s,1H),3.63-3.54(m,2H),3.30-3.23(m,2H),2.81(s,2H),2.15(s,3H),2.06-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.46(s,9H)。步驟3)3-氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-烯-8-甲酸叔丁酯向4-甲?；?4-(2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.53g,10.0mmol)的絕對(duì)乙醇(20mL)溶液中加入氫氧化鉀(281mg,5.0mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至回流并攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，然后合并有機(jī)相。接著，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(1.18g,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:196[(M–C4H8)+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50(d,J＝5.6Hz,1H),6.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.07-3.89(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.30(s,2H),1.77-1.63(m,4H),1.48(s,9H)。步驟4)2-氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯向3-氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-烯-8-甲酸叔丁酯(1.20g,4.77mmol)的DCM(15mL)溶液中，加入10％Pd/C(1.20g)，得到混懸體系。將所得混懸體系于室溫下氫氣氛圍中，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將濾液進(jìn)行減壓濃縮，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(1.15g,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:198[M–C4H8+H]+.步驟5)2-(甲基氨基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯向2-氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.10g,4.3mmol)的絕對(duì)乙醇(12mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(540mg,8.7mmol)和甲胺(809mg,8.7mmol,33％的乙醇溶液)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于50℃下攪拌過夜，然后加水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有機(jī)相，將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(950mg,82％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:269[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.41-3.29(m,4H),3.09-3.02(m,1H),2.40(s,3H),1.99-1.84(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.45(s,9H),1.43-1.36(m,2H)。步驟6)N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-(甲基氨基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺向2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(527.56mg,2.13mmol)和2-(甲基氨基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(860mg,3.20mmol)的正丁醇(5mL)溶液中加入DIPEA(550.61mg,4.26mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至180℃，攪拌50小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮。接著，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1到10/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(400mg,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:191.15[(M+2H)/2]+；HPLC:98.14％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.44(s,2H),7.26(s,1H),6.90(s,1H),6.42(d,J＝20.2Hz,2H),3.63-3.25(m,5H),2.51(d,J＝21.8Hz,3H),2.26(s,3H),2.03(ddd,J＝21.1,13.2,6.9Hz,2H),1.81(dt,J＝21.3,8.2Hz,1H),1.73-1.46(m,5H),1.43(s,2H)。實(shí)施例152-氰基-N-甲基-N-(8-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺將N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-(甲基氨基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,0.53mmol)、2-氰基乙酸(68.05mg,0.80mmol)和HATU(72.14g,0.53mmol)溶于DCM和DMF(20mL/5mL)的混合溶劑中，然后向混合溶液中加入Et3N(160.89mg,1.59mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，然后加水(20mL)淬滅反應(yīng)，并用DCM和MeOH的混合溶劑(v/v＝10/1,20mLx3)萃取。合并有機(jī)相，接著將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1到50/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(35mg,14.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+H]+；.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.39-11.87(m,1H),10.18(s,1H),7.38(s,1H),7.05(s,1H),6.52-6.34(m,2H),4.11(s,1H),4.06-3.95(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.58-3.45(m,2H),2.80(t,J＝26.8Hz,3H),2.24(d,J＝5.2Hz,3H),1.92-1.80(m,1H),1.80-1.64(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.47(dt,J＝19.1,11.5Hz,4H),1.41-1.31(m,1H)。實(shí)施例162-(2-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺步驟1)2-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯將2-氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g,5.92mmol)溶于氨的甲醇溶液中(11.84mL,82.88mmol,7M)，然后向溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(3.37g,11.84mmol)，得到混合溶液。將所得混合溶液于常溫下攪拌過夜，然后，向該混合溶液中分次加入NaBH4(447.91mg,11.84mmol)，加完后于常溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加水(10mL)淬滅反應(yīng)，然后將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1到10/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色油狀物(590mg,39.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:199.1[(M–C4H8)+H]+。步驟2)2-(2-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺向2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg,1.21mmol)和2-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(460mg,1.81mmol)的正丁醇(5mL)溶液中加入DIPEA(312.79mg,2.42mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系升溫至180℃攪拌50小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮。接著，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)純化，得標(biāo)題化合物為淡黃色固體(250mg,56.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:184.3[M/2+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.18(s,3H),7.19(s,1H),6.81(s,1H),6.33(s,2H),3.44(s,5H),2.21(s,3H),2.02-.79(m,2H),1.68(d,J＝7.6Hz,1H),1.56(s,2H),1.39(d,J＝25.8Hz,5H)。實(shí)施例172-氰基-N-(8-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺將2-(2-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg,0.41mmol)、2-氰基乙酸(52.74mg,0.62mmol)和HATU(55.81g,0.41mmol)溶于DCM和DMF(12mL/3mL)的混合溶劑中，然后向混合溶液中加入Et3N(124.46mg,1.23mmol)，得到反應(yīng)體系。將所得反應(yīng)體系于室溫下攪拌過夜，然后加水(15mL)淬滅反應(yīng)，并用DCM和MeOH的混合溶劑(10/1(v/v),15mLx3)萃取。合并有機(jī)相，接著將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。然后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1到50/1)純化，得標(biāo)題化合物為黃色固體(25mg,14％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:434.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.09(s,1H),10.13(s,1H),8.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(s,1H),6.99(s,1H),6.48-6.25(m,2H),4.04(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),3.52(s,2H),3.50-3.41(m,2H),2.20(s,3H),1.97-1.80(m,2H),1.54(d,J＝4.8Hz,1H),1.50-1.37(m,6H),1.24(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H)。生物試驗(yàn)在以下生物試驗(yàn)中，分析用的LC/MS/MS系統(tǒng)包括Agilent1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動(dòng)采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級(jí)四級(jí)桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進(jìn)行，其中MRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)如表A所示：表A多反應(yīng)檢測(cè)掃描490.2→383.1碎裂電壓230V毛細(xì)管電壓55V干燥器溫度350℃霧化器40psi干燥器流速10L/min在以下生物試驗(yàn)中，使用AgilentXDB-C18(2.1x30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品)進(jìn)行分析。其中，分析條件為：流動(dòng)相為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min，流動(dòng)相梯度如表B所示：表B時(shí)間流動(dòng)相B的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min終止此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，其配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動(dòng)采樣器和G1314CUV檢測(cè)器；LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標(biāo)準(zhǔn)液對(duì)每一個(gè)分析物進(jìn)行合適的陽離子模型處理和MRM轉(zhuǎn)換進(jìn)行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，其規(guī)格為：100x4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)，其中，流動(dòng)相是5mM醋酸銨，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持為室溫；注入20μL樣品。實(shí)施例A人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性可通過以下兩種方法，檢測(cè)本發(fā)明化合物在人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性：方法1：將人或大鼠肝微粒體置于聚丙烯試管中進(jìn)行雙復(fù)孔孵育。孵育采用典型的孵育混合液，其包括：人或大鼠肝微粒體(0.5mg蛋白質(zhì)/mL)，目標(biāo)化合物(5μM)(即本發(fā)明實(shí)施例和合成方案制備的化合物中的任意一種)和總體積為200μL的NADPH(1.0mM)磷酸鉀緩沖液(PBS，100mM，pH值為7.4)。在配制孵育混合液前，先將目標(biāo)化合物溶解在DMSO中，并使用PBS將其稀釋，使其最終的DMSO溶液的濃度為0.05％。上述孵育是在37℃下，與空氣相通的水浴中進(jìn)行的。在進(jìn)行孵育之前，要先進(jìn)行預(yù)孵育3分鐘，然后向孵育混合液中加入蛋白并開始孵育反應(yīng)。然后，在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60min)，加入同體積冰冷乙腈終止反應(yīng)。將孵育獲得的樣品于–80℃下保存，然后進(jìn)行LC/MS/MS分析。每一個(gè)目標(biāo)化合物的線性濃度范圍都經(jīng)過測(cè)定，然后，通過LC/MS/MS的方法來測(cè)定目標(biāo)化合物在人或大鼠肝微粒體孵育混合物中的濃度。使用變性的微粒體作為陰性對(duì)照，以右美沙芬(70μΜ)作為陽性對(duì)照，進(jìn)行平行孵育試驗(yàn)。陰性對(duì)照，在37℃下孵育，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0,15和60分鐘)終止；陽性對(duì)照，在37℃下孵育，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60分鐘)終止。每一種測(cè)定方法中都采用陽性和陰性對(duì)照樣品，以保證微粒體孵育體系的完整性。方法2：此外，本發(fā)明化合物在人或大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也可由以下試驗(yàn)得到：將人或大鼠肝微粒體置于聚丙烯試管中進(jìn)行雙復(fù)孔孵育。孵育采用典型的孵育混合液，其包括：人或大鼠肝微粒體(最終濃度：0.5mg蛋白/mL)，目標(biāo)化合物(最終濃度：1.5μM)和總體積為30μL的K-緩沖溶液(含1.0mMEDTA,100mM,pH7.4)。在配制孵育混合液前，先將目標(biāo)化合物溶解在DMSO中，并用K-緩沖溶液稀釋，使DMSO的最終濃度為0.2％。在進(jìn)行孵育之前，先進(jìn)行預(yù)孵育10分鐘，然后，向孵育混合液中加入15μLNADPH(最終濃度：2mM)進(jìn)行酶促反應(yīng)，整個(gè)試驗(yàn)在37℃的孵育管中進(jìn)行。然后，在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，15，30和60分鐘)，加入135μL乙腈(含IS)終止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物以4000rpm離心10分鐘，除去蛋白，收集上清液，并用LC-MS/MS分析。在上述試驗(yàn)中，酮色林(1μM)被選作陽性對(duì)照，在37℃下孵育，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，15，30和60分鐘)終止。每一種測(cè)定方法中都包括陽性對(duì)照樣品，以保證微粒體孵育體系的完整性。數(shù)據(jù)分析對(duì)于每一個(gè)反應(yīng)，將化合物在人或大鼠肝微粒體孵育中的濃度(以百分比表示)按相對(duì)零時(shí)間點(diǎn)的百分比作圖，以此來推斷體內(nèi)肝固有清除率CLint(ref.:NaritomiY,TerashitaS,KimuraS,SuzukiA,KagayamaA,SugiyamaY.Predictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumans.DrugMetabolismandDisposition2001,29:1316-1324.)結(jié)果參見表1，表1為本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒體中穩(wěn)定性的試驗(yàn)結(jié)果。表1本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒體中穩(wěn)定性的試驗(yàn)結(jié)果由表1可知，將本發(fā)明化合物孵育在人和大鼠肝微粒體中時(shí)，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。實(shí)施例B小鼠、大鼠、犬和猴子在靜脈注射和口服定量本發(fā)明化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行小鼠、大鼠、犬或猴子體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，具體步驟如下：目標(biāo)化合物(即本發(fā)明實(shí)施例和合成方案制備的化合物中的任意一種)以水溶液或2％HPMC+1％吐溫-80的水溶液，5％DMSO+5％的鹽水溶液，4％MC或膠囊形式進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥，動(dòng)物給予1或2mg/kg的劑量。對(duì)于口服劑量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在時(shí)間點(diǎn)為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析(具體方法如前所述)。結(jié)果參見表2，表2為本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代特征的試驗(yàn)結(jié)果。表2本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代特征的試驗(yàn)結(jié)果由表2可知，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，具有理想的半衰期(T1/2)和口服生物利用度(F)。實(shí)施例C激酶活性試驗(yàn)通過下面的試驗(yàn)，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物作為JAK激酶抑制劑的效用，具體如下：激酶試驗(yàn)的一般描述激酶試驗(yàn)是通過檢測(cè)摻入γ-33P-ATP的髓磷脂堿基蛋白(MBP)來完成的，具體如下：制備20μg/ml的MBP(Sigma#M-1891)三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽溶液(TBS；50mMTrispH8.0,138mMNaCl,2.7mMKCl)，并用其包被高結(jié)合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。然后，將384孔板于4℃下，孵育24h。之后用100μLTBS洗板3次。其中，激酶反應(yīng)在總體積為34μL的激酶緩沖液(5mMHepespH7.6,15mMNaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mMMgCl2,1mMDTT,0.02％TritonX-100)中進(jìn)行。將目標(biāo)化合物(即本發(fā)明實(shí)施例和合成方案制備的化合物中的任意一種)溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最終濃度為1％。然后，向各孔中加入沒有標(biāo)記的ATP(10μM)和γ-33P標(biāo)記的ATP(每孔2x106cpm，3000Ci/mmol)，并于室溫下震蕩反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。接著，將384孔板用7x的TBS清洗，然后以每孔50μL的量向各孔加入閃爍液，接著用WallacTrilux計(jì)數(shù)器檢測(cè)結(jié)果。其中，每個(gè)數(shù)據(jù)測(cè)定兩遍，每個(gè)化合物的測(cè)定至少進(jìn)行兩次試驗(yàn)。比如，酶的最終濃度為10nM或20nM。對(duì)于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，上述方法僅是眾多檢測(cè)方法中的一種，其他的方法亦可。上述試驗(yàn)方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常數(shù)Ki。IC50定義為在試驗(yàn)條件下，抑制50％酶活性時(shí)的化合物濃度。具體地，利用1/2log的稀釋倍數(shù)做出包含10個(gè)濃度點(diǎn)的曲線，即可估算IC50值(例如，通過以下化合物濃度做出一條典型的曲線：3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM,0.0003μM,0μM)。JAK1(h)JAK1(h)在20mMTris/HClpH7.5，0.2mMEDTA，500μMGEEPLYWSFPAKKK，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據(jù)需求確定)存在的條件下進(jìn)行孵育。加入MgATP混合物后開始反應(yīng)。室溫下孵育40分鐘之后，向其中加入3％磷酸溶液來終止反應(yīng)。將10μL的反應(yīng)液呈斑點(diǎn)狀分布于P30過濾器上，并用75mM磷酸在5分鐘內(nèi)清洗3次，并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)之前立刻放入甲醇溶液中保存。JAK2(h)JAK2(h)在8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，100μMKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據(jù)需求確定)存在的條件下進(jìn)行孵育。加入MgATP混合物后開始反應(yīng)。室溫下孵育40分鐘之后，向其中加入3％磷酸溶液來終止反應(yīng)。將10μL的反應(yīng)液呈斑點(diǎn)狀分布于P30過濾器上，并用75mM磷酸在5分鐘內(nèi)清洗3次，并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)之前立刻放入甲醇溶液中保存。JAK3(h)JAK3(h)在8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，500μMGGEEEEYFELVKKKK，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據(jù)需求確定)存在的條件下進(jìn)行孵育。加入MgATP混合物后開始反應(yīng)。室溫下孵育40分鐘之后，向其中加入3％磷酸溶液來終止反應(yīng)。將10μL的反應(yīng)液呈斑點(diǎn)狀分布于P30過濾器上，并用75mM磷酸在5分鐘內(nèi)清洗3次，并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)之前立刻放入甲醇溶液中保存。本發(fā)明中的激酶試驗(yàn)是由英國(guó)Millipore公司來完成的(MilliporeUKLtd,DundeeTechnologyPark,DundeeDD21SW,UK)。另外，本發(fā)明化合物的激酶活性可以通過KINOMEscanTM檢測(cè)，這種檢測(cè)是基于使用活性位點(diǎn)導(dǎo)向型競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)方法定量檢測(cè)化合物。該試驗(yàn)通過與三種化合物結(jié)合進(jìn)行，即DNA標(biāo)記酶，固定化配體和檢測(cè)化合物，通過DNA標(biāo)記進(jìn)行qPCR檢測(cè)化合物與固定配體的競(jìng)爭(zhēng)能力。大多數(shù)試驗(yàn)是從BL21菌株衍生的大腸桿菌宿主中培養(yǎng)激酶標(biāo)記的T7噬菌體菌株，用T7噬菌體感染處在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的大腸桿菌后，32℃振蕩孵育至溶菌，將溶菌產(chǎn)物離心過濾去除細(xì)胞碎片，剩余的激酶轉(zhuǎn)到HEK-293細(xì)胞中用DNA標(biāo)記進(jìn)行qPCR檢測(cè)。鏈霉親和素包被的顆粒用生物素化的小分子配體室溫處理30min后，可產(chǎn)生親和樹脂用于激酶試驗(yàn)。配體顆粒經(jīng)多余的生物素封閉后，經(jīng)封閉液(SEABLOCKTM(Pierce),1％牛血清白蛋白,0.05％吐溫20,1mMDTT)清洗未結(jié)合的配體，減少非特異性結(jié)合。通過在1x的結(jié)合緩沖液(20％SEABLOCKTM,0.17x磷酸鹽緩沖溶液,0.05％吐溫20,6mMDTT)中結(jié)合激酶，配體親和顆粒和測(cè)試化合物進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，所有反應(yīng)都是在96孔板中進(jìn)行，反應(yīng)終體積為0.135mL，室溫振蕩孵育1h,加入洗滌緩沖液(1x磷酸鹽緩沖溶液,0.05％吐溫20)清洗親和顆粒，加入洗脫緩沖液重懸(1x磷酸鹽緩沖溶液,0.05％吐溫-20,0.5μM非生物素化的親和配體)后，室溫振蕩孵育30min，通過qPCR檢測(cè)洗脫液中激酶的濃度。文中所述的激酶活性測(cè)定是在美國(guó)DiscoveRx公司(AlbraeSt.Fremont,CA94538,USA)的KINOMEscanTM部門，進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果參見表3，表3為本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物的激酶活性試驗(yàn)結(jié)果。表3本發(fā)明部分實(shí)施例提供的化合物的激酶活性試驗(yàn)結(jié)果NT:未做測(cè)試由表3可知，本發(fā)明所述化合物在激酶試驗(yàn)中對(duì)JAK激酶普遍顯示出很好的活性，并且相對(duì)于JAK3，對(duì)JAKI和JAK2顯示出較好的選擇性。最后，需要注意的是，還有其他方式用來實(shí)施本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施例是將作為例證進(jìn)行說明，但并不限于本發(fā)明所描述的內(nèi)容，還可能是在本發(fā)明范圍內(nèi)所作的修改或在權(quán)利要求中所添加的等同內(nèi)容。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3