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通過αβTCR結(jié)合多肽的多重施用的用于增強(qiáng)免疫抑制療法的方法與流程

文檔序號(hào):12508453閱讀:來源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種在受試者中相對(duì)γδT細(xì)胞優(yōu)先減少αβT細(xì)胞的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽。

2.權(quán)利要求1的方法,其中相對(duì)γδT細(xì)胞的αβT細(xì)胞的優(yōu)先減少在外周血細(xì)胞、脾和骨髓的一種或任何組合中發(fā)生。

3.一種在受試者的外周血中相對(duì)γδT細(xì)胞優(yōu)先減少αβT細(xì)胞的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽。

4.一種在受試者的脾中相對(duì)γδT細(xì)胞優(yōu)先減少αβT細(xì)胞的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽。

5.一種在受試者的骨髓中相對(duì)γδT細(xì)胞優(yōu)先減少αβT細(xì)胞的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽。

6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法,其中施用三次或多次的劑量。

7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法,其中所述優(yōu)先減少的αβT細(xì)胞是CD4+人αβT細(xì)胞。

8.一種在受試者的CD3+T細(xì)胞群內(nèi)增加γδT細(xì)胞比例的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽。

9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法,其中所述受試者具有T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥或處于具有T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)。

10.權(quán)利要求9的方法,其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥由于細(xì)胞、組織、機(jī)體部分或器官移植發(fā)生。

11.權(quán)利要求9的方法,其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥選自下組:自身免疫性病癥、異種移植相關(guān)病癥、同種異體移植相關(guān)病癥、異種妊娠相關(guān)病癥(xenopregnancy-related disorder)、先兆子癇和溶血性疾病(Rh disease)。

12.一種在抑制受試者中T細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)的同時(shí)保留無病原體活性的細(xì)胞的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化抗αβTCR結(jié)合多肽的步驟。

13.權(quán)利要求12的方法,其中所述無病原體活性的細(xì)胞選自下組:CD3+效應(yīng)細(xì)胞、γδT細(xì)胞、iNK T細(xì)胞和NK細(xì)胞。

14.一種特異性消除受試者中同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞的方法,其包括以一次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化抗αβTCR結(jié)合多肽的步驟。

15.一種在經(jīng)歷T細(xì)胞減少的受試者中增強(qiáng)先天免疫力和獲得性免疫力之一或兩者的方法,其包括步驟:

以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化的抗αβTCR結(jié)合多肽;和

在所述受試者中相對(duì)γδT細(xì)胞優(yōu)先減少αβT細(xì)胞以在所述受試者中增強(qiáng)先天免疫力和獲得性免疫力之一或兩者。

16.權(quán)利要求15的方法,其中相對(duì)γδT細(xì)胞的αβT細(xì)胞的優(yōu)先減少在外周血細(xì)胞、脾和骨髓的一種或任何組合中發(fā)生。

17.一種在有需要的受試者中治療由于細(xì)胞、組織、機(jī)體部分或器官移植發(fā)生的T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥的方法,其包括步驟:

將細(xì)胞、組織、機(jī)體部分或器官移植入所述受試者;并

施用兩次或多次劑量的藥物上可接受量的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽至所述受試者。

18.一種在受試者中治療T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥的方法,其包括以兩次或多次的劑量對(duì)所述受試者施用人源化抗αβTCR結(jié)合多肽。

19.權(quán)利要求18的方法,其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥選自下組:自身免疫性病癥、異種移植相關(guān)病癥、同種異體移植相關(guān)病癥、異種妊娠相關(guān)病癥、先兆子癇和溶血性疾病(Rh disease)。

20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法,其中所述人源化抗αβTCR結(jié)合多肽是人源化的單克隆抗體或其片段。

21.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體是GL1BM VH31、GL1BM VH28、HEBE1 H66或HEBE1 H71。

22.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

23.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:18的人IGHV1-3*01框架,其中選自38、44和48的一處或多處框架位置為供體殘基。

24.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于SEQ ID NO:14的CDR的輕鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:19的人IGKV3-11*01框架,其中選自46、70和71的一處或多處框架位置為供體殘基。

25.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含選自示于SEQ ID NO:7、12和13的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:17的人IGH3-23框架,其中選自6、18、49和69的一處或多處框架位置為供體殘基。

26.權(quán)利要求20的方法,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含選自示于SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)序列。

27.一種人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其用于權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法中的使用。

28.權(quán)利要求27的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化抗αβTCR結(jié)合多肽是人源化的單克隆抗體或其片段。

29.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段是GL1BM VH31、GL1BM VH28、HEBE1 H66或HEBE1 H71。

30.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于EQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

31.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:18的人IGHV1-3*01框架,其中選自38、44和48的一處或多處框架位置為供體殘基。

32.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含含有示于SEQ ID NO:14的CDR的輕鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:19的人IGKV3-11*01框架,其中選自46、70和71的一處或多處框架位置為供體殘基。

33.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含選自示于SEQ ID NO:7、12和13的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:17的人IGH3-23框架,其中選自6、18、49和69的一處或多處框架位置為供體殘基。

34.權(quán)利要求28的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽,其中所述人源化單克隆抗體或其片段包含選自示于SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

35.權(quán)利要求20的方法,其中所述抗體片段選自下組:Fab、Fab'、F(ab')2和F(v)片段,或單獨(dú)的輕鏈或重鏈可變區(qū)或其任何部分。

36.一種試劑盒,其包含:

兩次或多次劑量的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽;和

任選的使用說明。

37.一種包含多重劑量的藥物的試劑盒,其含有:

兩次或多次劑量的人源化抗αβTCR結(jié)合多肽;

任選的藥物上可接受的載劑;和

任選的使用說明。

38.權(quán)利要求36或權(quán)利要求37的試劑盒,其所述劑量為順序劑量。

39.權(quán)利要求36或權(quán)利要求37的試劑盒,其中所述說明是針對(duì)在權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法中使用所述試劑盒。

40.權(quán)利要求36-39任一項(xiàng)的試劑盒,其中所述人源化抗αβTCR結(jié)合多肽是人源化單克隆抗體。

41.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體是GL1BM VH31、GL1BM VH28、HEBE1 H66或HEBE1 H71。

42.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體包含含有示于SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

43.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體包含含有示于SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:18的人IGHV1-3*01框架,其中選自38、44和48的一處或多處框架位置為供體殘基。

44.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體包含含有示于SEQ ID NO:14的CDR的輕鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:19的人IGKV3-11*01框架,其中選自46、70和71的一處或多處框架位置為供體殘基。

45.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體包含選自示于SEQ ID NO:7、12和13的CDR的重鏈可變區(qū)和示于SEQ ID NO:17的人IGH3-23框架,其中選自6、18、49和69的一處或多處框架位置為供體殘基。

46.權(quán)利要求40的試劑盒,其中所述人源化單克隆抗體包含選自示于SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和含有示于SEQ ID NO:14的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

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