一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋喃衍生物被廣泛的應(yīng)用于電子、生物、醫(yī)藥、材料等多種領(lǐng)域，特別如呋喃銨鹽 是用于制備抗生素的重要中間體。
[0003] 如吡啶基呋喃衍生物是一類具有蛋白激酶抑制活性的化合物，這些化合物可用 于治療各種癌癥：如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細(xì)胞肺癌）、食道 癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子H頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌（包括鱗狀細(xì) 胞癌）；淋巴細(xì)胞系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白 血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛細(xì)胞白血病和 Burki tt淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和 早幼粒細(xì)胞性白血?。婚g質(zhì)起源的腫瘤（tumors of mesenchymal origin),包括纖維肉 瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和 神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃瘤 (keratoxanthoma)、濾泡狀甲狀腺癌和卡波西肉瘤。
[0004] 因此，用于制備該類化合物的前體化合物極具發(fā)展前景。
[0005] 但是在現(xiàn)有的技術(shù)中，針對(duì)該化合物的合成往往存在合成路線冗長(zhǎng)、步驟復(fù)雜、副 產(chǎn)物復(fù)雜、分離不易、成本極高等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)單、便于操作的，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的 用于合成呋喃衍生物的方法。
[0007] 本發(fā)明提供了一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A在三氯 化合物的作用下生成中間產(chǎn)物一，后經(jīng)氧化反應(yīng)獲得目標(biāo)呋喃衍生物；
[0008] 上述化合物A的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0009]

上述中間產(chǎn)物一的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0011]

[0012] 上述呋喃衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0013]

[0014] 其中，R為設(shè)置于呋喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團(tuán)；
[0015] 上述取代的基團(tuán)可選自氧、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、 取代雜芳基中的一種或幾種。
[0016] 具體地的說(shuō)，該呋喃衍生物的結(jié)構(gòu)可以為：
[0017]

[0018] 其中，&可選自氫、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳 基；
[0019] 私可選自氫、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；
[0020] 私可選自氫、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基。
[0021 ] 即、該化合物可以為一取代的化合物、二取代的化合物或三取代的化合物。
[0022] 另外，本發(fā)明提供的呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：上述呋喃衍生物， 通過(guò)與甲氧胺等化合物反應(yīng)，還可以用于制備如下結(jié)構(gòu)式的化合物：
[0023]

[0024] 其中，化合物A與甲氧胺的摩爾比為1 :1_5。
[0025] 該化合物為一類活性良好，用途廣泛的藥物中間體。
[0026] 其，具體的反應(yīng)方程式為：
[0027]

[0028] 上述方程式所表達(dá)的反應(yīng)過(guò)程中，其具體生產(chǎn)工藝如下所示：
[0029] 步驟一、于反應(yīng)釜內(nèi)投入化合物A、三氯化合物、堿催化劑；該三類物質(zhì)的投入次 序可先可后；
[0030] 步驟二、在10_160°C的溫度下，反應(yīng)2-25小時(shí)；
[0031] 步驟三、于上述反應(yīng)體系中，加入催化劑，攪拌均勻后，通入空氣或氧氣；
[0032] 步驟四、加熱至10_160°C，反應(yīng)2-12個(gè)小時(shí)；
[0033] 步驟五、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。
[0034] 在步驟三至五的步驟中，還可以采用其他氧化的方式來(lái)完成，具體如下所示：即、 步驟三（B)、于上述反應(yīng)體系中，加入氧化劑；
[0035] 步驟四（B)、根據(jù)氧化劑、催化劑的不同，該步驟可在0-160°C的溫度下，反應(yīng)2-12 個(gè)小時(shí)；
[0036] 步驟五（B)、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。
[0037] 此外，在上述步驟一中，化合物A、三氯化合物和堿催化劑的摩爾比為1 :1_15 : 0? 01-2。優(yōu)選為 1 :1_5 :0? 01-1。
[0038] 此外，上述步驟一中的三氯化合物可選自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸鹽中的一 種。
[0039] 上述步驟三中催化劑選自金屬及其配合物、堿催化劑、質(zhì)子酸、路易斯酸、相轉(zhuǎn)移 催化劑中的一種或幾種的組合。其摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。
[0040] 上述步驟三（B)中的氧化劑可選自過(guò)氧化物（如過(guò)氧化氫等）、三氧化鉻、重鉻酸 鈉、鉻酸、硝酸、高錳酸鉀、過(guò)硫酸銨、次鹵酸或次鹵酸鹽、鹵酸或鹵酸鹽、過(guò)碳酸鈉、過(guò)硼酸 鈉、過(guò)硼酸鉀等化學(xué)氧化劑中的一種。其摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。
[0041] 本發(fā)明的作用和效果
[0042] 本發(fā)明提供的生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單，區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條 件，本發(fā)明采用一鍋法即可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。且產(chǎn)率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的多步合成來(lái)說(shuō)， 能提高至少50%。且由于本發(fā)明對(duì)生產(chǎn)工藝和合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過(guò)程 中，副反應(yīng)少，后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，為適合于工業(yè)化的生產(chǎn)模式的綠色制造工藝。
[0043] 值得指出的是，在合成藥物中間體的優(yōu)選方案中，其選用的優(yōu)選原料成本低廉，且 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程無(wú)需逐步純化，能通過(guò)一鍋法實(shí)現(xiàn)，后處理及其簡(jiǎn)單，通過(guò)簡(jiǎn)單的重結(jié)晶方式 提純即可實(shí)現(xiàn)，97%以上的純度。
[0044] 較現(xiàn)有技術(shù)中，原料成本低廉，易于取得，基本能達(dá)到傳統(tǒng)工藝的1/5-1/100。且生 產(chǎn)工藝綠色環(huán)保。
[0045] 由于傳統(tǒng)方案中的多步合成，且?guī)缀趺坎酵瓿珊蠖夹枰M(jìn)行純化的過(guò)程，且工藝 條件苛刻，因此，其產(chǎn)率相對(duì)較低，成本提高的同時(shí)，也增加了生產(chǎn)上的操作困難，對(duì)制造工 人的操作要求相對(duì)較高，而本發(fā)明不但合成工藝簡(jiǎn)單，工藝條件溫和，且其在產(chǎn)品產(chǎn)率可高 達(dá)75%及以上。
[0046] 因此，本發(fā)明是一種適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制造方法。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 實(shí)施例一、
[0048] 反應(yīng)方程式如下所示：

[0050] 于反應(yīng)釜內(nèi)投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，邊攪拌邊加入4000g燒 堿；在室溫下，反應(yīng)5小時(shí)后，加入600g鎳，通入空氣（或氧氣），邊攪拌邊以2-4°C /min的 速度，將體系加熱至60°C，反應(yīng)8個(gè)小時(shí)，停止反應(yīng)。
[0051] 冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過(guò)濾，用丙酮：環(huán)己烷=1 :1的溶劑重結(jié)晶兩次， 獲得13261 g的產(chǎn)物B。
[0052] 或，將在上述反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后，加入4700g甲氧胺，用鹽酸調(diào)節(jié)至適當(dāng) PH值，在室溫下，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)HPLC原料〈5%，通入1700g氨氣，室溫下反應(yīng)2小 時(shí)，停止反應(yīng)。過(guò)濾，用丙酮：環(huán)己烷=1 :1的溶劑重結(jié)晶兩次，獲得12004g的產(chǎn)物T.M。
[0053] 實(shí)施例二、
[0054] 反應(yīng)方程式如下所示：

[0056] 于反應(yīng)釜內(nèi)投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，邊攪拌邊加入4000g燒 堿；在-10°C至10°C下，反應(yīng)25小時(shí)后，加入7400g 10%的次氯酸鈉溶液（也可加入摩爾 比為1 :0. 1，1 :0. 5或1 :1的相轉(zhuǎn)移催化劑等催化劑），室溫反應(yīng)8(或10、12)個(gè)小時(shí)，停止 反應(yīng)。
[0057] 冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過(guò)濾，用乙醚：環(huán)己烷=1 :3的溶劑重結(jié)晶兩次， 獲得12221 g的產(chǎn)物B。
[0058] 實(shí)施例三、
[0059] 反應(yīng)方程式如下所示：

[0061] 于反應(yīng)釜內(nèi)投入llOOOg化合物A，加入16300g(三氯乙酸鈉和三氯乙酸的混合物 50/50)，在室溫下，反應(yīng)12小時(shí)后（或在40°C -120°C的溫度區(qū)間內(nèi)，反應(yīng)2-8小時(shí)），3小 時(shí)內(nèi)滴加入6600g 10%的過(guò)氧化氫，滴加完畢后，加熱至40-80°C (或在40-80°C的條件下 滴加660(^10%的過(guò)氧化氫），反應(yīng)2(或4、6、8)個(gè)小時(shí)，停止反應(yīng)。
[0062] 冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過(guò)濾，用乙酸乙酯：正己烷=1 :5的溶劑重結(jié)晶兩 次，獲得14001g的產(chǎn)物B。
[0063] 實(shí)施例四、
[0064] 反應(yīng)方程式如下所示：

[0066] 于反應(yīng)釜內(nèi)投入13800g化合物A，加入13300g (三氯乙酸鈉和三氯乙酸的混合物 50/50)，在10°C下，反應(yīng)20-25小時(shí)后，加入700g過(guò)硼酸鈉，降溫至0°C，反應(yīng)12個(gè)小時(shí)，停 止反應(yīng)。
[0067] 冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過(guò)濾，用乙酸乙酯：正己烷=1 :3的溶劑重結(jié)晶兩 次，獲得15010g的產(chǎn)物B。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下 生成中間產(chǎn)物一，后經(jīng)氧化反應(yīng)獲得目標(biāo)呋喃衍生物； 所述化合物A的結(jié)構(gòu)式如下所示：所述中間產(chǎn)物一的結(jié)構(gòu)式如下所示：所述呋喃衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：其中，R為設(shè)置于呋喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團(tuán)； 所述取代的基團(tuán)可選自氧、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代 雜芳基中的一種或幾種。2. 如權(quán)利要求1所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述呋喃衍生物，通過(guò)與甲氧胺反應(yīng)，制備如下結(jié)構(gòu)式的化合物： 其中，化合物A與甲氧胺的摩爾比為1 :1-5。3. 如權(quán)利要求1所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，具體生產(chǎn)工藝 如下所示： 步驟一、于反應(yīng)釜內(nèi)投入化合物A、三氯化合物、加入堿催化劑； 步驟二、在10-160°C的溫度下，反應(yīng)2-25小時(shí)； 步驟三、于上述反應(yīng)體系中，加入催化劑，攪拌均勻后，通入空氣或氧氣； 步驟四、加熱至10_160°C，反應(yīng)2-12個(gè)小時(shí)； 步驟五、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。4. 如權(quán)利要求1所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，所述具體生產(chǎn) 工藝還可以為： 步驟一、于反應(yīng)釜內(nèi)投入化合物A、三氯化合物、加入堿催化劑； 步驟二、在10-160°C的溫度下，反應(yīng)2-25小時(shí)； 步驟三、于上述反應(yīng)體系中，加入氧化劑； 步驟四、在0-160°C的溫度下，反應(yīng)2-12個(gè)小時(shí)； 步驟五、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。5. 如權(quán)利要求3或4所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述化合物A、三氯化合物和堿催化劑的摩爾比為1 :1-15 :0. 01-2。6. 如權(quán)利要求3或4所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述三氯化合物可選自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸鹽中的一種。7. 如權(quán)利要求3所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟三中催化劑選自金屬及其配合物、堿催化劑、質(zhì)子酸、路易斯酸、相轉(zhuǎn)移催化 劑中的一種或幾種的組合。8. 如權(quán)利要求3所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟三中催化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。9. 如權(quán)利要求4所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟三中的氧化劑可選自過(guò)氧化物、三氧化鉻、重鉻酸鈉、鉻酸、硝酸、高錳酸鉀、 過(guò)硫酸銨、次鹵酸或次鹵酸鹽、鹵酸或鹵酸鹽中的一種。10. 如權(quán)利要求4所述的一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟三中氧化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下生成中間產(chǎn)物一，后經(jīng)氧化反應(yīng)獲得目標(biāo)呋喃衍生物；該生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單，區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條件，本發(fā)明一步即可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。且由于本發(fā)明對(duì)生產(chǎn)工藝和合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過(guò)程中，副反應(yīng)少，后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，適合于工業(yè)化的生產(chǎn)模式。
【IPC分類】C07D307/54
【公開(kāi)號(hào)】CN105712959
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410719474
【發(fā)明人】王志訓(xùn)
【申請(qǐng)人】王志訓(xùn)