一種鹽酸曲美他嗪的工業(yè)制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗心絞痛藥物鹽酸曲美他嗪的工業(yè)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]優(yōu)化心肌能量代謝，加強(qiáng)心肌葡萄糖代謝，有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游離脂肪酸代謝，使游離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產(chǎn)生能量，在冠狀動(dòng)脈病變而心肌供氧受到限制時(shí)，提高氧的利用度，產(chǎn)生更多的尚能憐酸鍵，以緩解心肌缺血癥狀，并維持心肌的存活和心臟的功能。
[0003]曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脈血流量及周圍循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生；能減低心臟工作負(fù)荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，從而改善心肌氧的供需平衡。尚能增加對(duì)強(qiáng)心甙的耐受性。臨床適用于冠脈功能不全、心絞痛、陳舊性心肌梗死等。
[0004]曲美他嗪能提供代謝性心肌細(xì)胞保護(hù)作用，改善心肌收縮力；抑制細(xì)胞內(nèi)pH值和ATP的降低；減少中性粒細(xì)胞堆積，抑制自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損害，增加心肌細(xì)胞對(duì)低氧應(yīng)激的耐受能力。曲美他嗪還具有維持線粒體的正常功能、使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少、抑制心肌組織中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，均對(duì)其抗心肌缺血作用有利。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的提供一種簡(jiǎn)單方便適合工業(yè)生產(chǎn)的曲美他嗪的合成方法。
[0006]鹽酸曲美他嗪，化學(xué)名1- (2，3，4_三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽。
[0007]本發(fā)明化合物(I)的合成路線如下:
(1)將甲基哌嗪用有機(jī)溶劑溶解，加入催化劑，分批次加入鹵素單質(zhì)，攪拌1-3h過(guò)濾，濃縮；
(2)控制低溫反應(yīng)溫度，向(I)中得到的濃縮液中加入1，2，3-三甲氧基苯，再分批加入催化劑，反應(yīng)充分后，過(guò)濾，回流，再過(guò)濾，得到粗曲美他嗪；
(3)用有機(jī)溶劑對(duì)粗品重結(jié)晶；
(4)將得到的純品用堿液溶解，升溫后加入鹽酸精制，調(diào)節(jié)pH為酸性，降溫、攪拌、過(guò)濾、洗滌干燥，得到鹽酸曲美他嗪成品；
其中步驟(I)中所述有機(jī)溶劑為乙醚，二氯甲烷，四氫呋喃，吡啶，甲苯的一種或幾種，優(yōu)選為乙醚。
[0008]其中步驟(I)中鹵素單質(zhì)為氯單質(zhì)，溴單質(zhì)，碘單質(zhì)，優(yōu)選為氯單質(zhì)，攪拌時(shí)間為1-5小時(shí)，優(yōu)選2.5小時(shí)。
[0009]其中步驟⑵中低溫控制在-5-5 °C之間，優(yōu)選O °C。
[0010]其中步驟(2)中催化劑為路易斯酸，氯化鋅，氯化錫，三氯化鋁的一種或幾種，優(yōu)選氯化鋅。反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)。
[0011]其中步驟(3)中有機(jī)溶劑為乙醇，甲醇，DMF，二氯甲烷，吡啶，DMSO的一種或幾種。
[0012]其中步驟(4)中堿液為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氨水，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0013]其中步驟(4)中鹽酸溶液的質(zhì)量濃度為5%_30%，優(yōu)選20%。
[0014]其中步驟⑷中溫度控制在30-80 °C之間，優(yōu)選60 °C，pH控制在1_6之間，優(yōu)選pH=3，
本發(fā)明中的有機(jī)溶劑和堿液可以回收重新利用。
[0015]本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，綠色，反應(yīng)過(guò)程易于控制的特點(diǎn)。
[0016]應(yīng)明確的是，在本發(fā)明的權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)，可進(jìn)行各種變換和改動(dòng)。
[0017]本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)可從下述的實(shí)施例得以體現(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018]實(shí)施例1:中間體I氯代甲基哌嗪的制備:
將Ikg甲基哌嗪溶解在30L的乙醚溶液中，常溫下，攪拌均勾，分批三批加入1.8 kg的鹵素單質(zhì)，每批時(shí)間間隔20分鐘。反應(yīng)2.5小時(shí)后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮，得到1.3 kg的粗品中間體I。
[0019]實(shí)施例2:中間體2的制備:
控制低溫反應(yīng)溫度為O °C，將⑴中得到的濃縮液溶解到20 L干燥的乙醚中，再加入1，2，3-三甲氧基苯1.5 kg，攪拌均勻，然后分兩批批加入氯化鋅催化劑共0.5 kg，反應(yīng)12h后，過(guò)濾，將濾餅濾出，加入30 L水，100°C回流3h，快速冷卻，再過(guò)濾，得到粗品曲美他嗪
1.2 kg0
[0020]實(shí)施例3:中間體2的精制:
將得到的1.2kg曲美他嗪粗品溶解到15L 二氯甲烷中，加入適量的DMF溶液，完全溶解后加入純曲美他嗪種子，降溫，析出晶體1.1 kg。
[0021]實(shí)施例4:鹽酸曲美他嗪I的制備:
將得到的1.1 kg純品曲美他嗪用30L 10%氫氧化鈉溶液慢慢升溫至60 °C溶解，后加入質(zhì)量濃度為20%的鹽酸精制，調(diào)節(jié)pH為3，再攪拌、慢慢降溫，析出鹽酸曲美他嗪，過(guò)濾，用水洗滌至PH為5，干燥，得到鹽酸曲美他嗪成品0.9kg。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種鹽酸曲美他嗪的制備方法，起特征在于，敘述如下: (1)將甲基哌嗪用有機(jī)溶劑溶解，加入催化劑，分批次加入鹵素單質(zhì)，攪拌1-3h過(guò)濾，濃縮； (2)控制低溫反應(yīng)溫度，向(I)中得到的濃縮液中加入1，2，3-三甲氧基苯，再分批加入催化劑，反應(yīng)充分后，過(guò)濾，回流，再過(guò)濾，得到粗曲美他嗪； (3)用有機(jī)溶劑對(duì)粗品重結(jié)晶； (4)將得到的純品用堿液溶解，升溫后加入鹽酸精制，調(diào)節(jié)pH為酸性，降溫、攪拌、過(guò)濾、洗滌干燥，得到鹽酸曲美他嗪成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述有機(jī)溶劑為乙醚，二氯甲烷，四氫呋喃，吡啶，甲苯的一種或幾種，優(yōu)選為乙醚。3.根據(jù)權(quán)利要求1中鹵素單質(zhì)為氯單質(zhì)，溴單質(zhì)，碘單質(zhì)，優(yōu)選為氯單質(zhì)，攪拌時(shí)間為1-5小時(shí)，優(yōu)選2.5小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求1中低溫控制在-5-8°C之間，優(yōu)選0-3°C。5.根據(jù)權(quán)利要求1中催化劑為路易斯酸，氯化鋅，氯化錫，三氯化鋁的一種或幾種，優(yōu)選氯化鋅。6.反應(yīng)時(shí)間為5-50小時(shí)，優(yōu)選12-24小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求1中堿液為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氨水，優(yōu)選氫氧化鈉。8.根據(jù)權(quán)利要求1中鹽酸溶液的質(zhì)量濃度為5%-30%，優(yōu)選20%。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸曲美他嗪的合成新路線：將甲基哌嗪用有機(jī)溶劑溶解，加入催化劑，分批次加入鹵素單質(zhì)，攪拌1-3h過(guò)濾，濃縮。控制低溫反應(yīng)溫度，向得到的濃縮液中加入1,2,3-三甲氧基苯，再分批加入催化劑，反應(yīng)充分后，過(guò)濾，回流，再過(guò)濾，得到粗曲美他嗪。用有機(jī)溶劑對(duì)粗品重結(jié)晶。將得到的純品用堿液溶解，升溫后加入鹽酸精制，調(diào)節(jié)pH為酸性，降溫、攪拌、過(guò)濾、洗滌干燥，得到鹽酸曲美他嗪成品。本發(fā)明中的有機(jī)溶劑和堿液可以回收重新利用。本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，綠色，反應(yīng)過(guò)程易于控制的特點(diǎn)。
【IPC分類】C07D295/096
【公開(kāi)號(hào)】CN105712951
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410722190
【發(fā)明人】劉玉德, 宋佳
【申請(qǐng)人】魯艷清