基于快速膜乳化法制備淀粉微囊與微球的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種淀粉微囊與微球的制備方法。該方法將快速膜乳化法與油/水以及水/油/水溶劑揮發(fā)技術(shù)相結(jié)合，制備的淀粉微囊與微球的大小可以通過調(diào)節(jié)膜乳化過程參數(shù)，在0.3～7微米之間進(jìn)行調(diào)控，粒徑分布均一。本發(fā)明制備的淀粉微囊與微球可以作為藥物載體包載水溶性或油溶性藥物，可以包埋磁性粒子、羥基磷灰石、磷酸三鈣等無機(jī)粒子，可以用來吸附Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等重金屬離子，也可以負(fù)載酶催化反應(yīng)，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】基于快速膜乳化法制備淀粉微囊與微球的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于微囊與微球的制備領(lǐng)域，具體涉及一種基于快速膜乳化法制備淀粉微囊與微球的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]淀粉是一種具有良好生物相容性的可再生、易降解的環(huán)境友好性天然高分子材料。由于其廣泛存在于自然界，價(jià)格低廉，除了食品加工外，淀粉已經(jīng)越來越多的被應(yīng)用于化學(xué)化工、生物醫(yī)用等領(lǐng)域。但天然淀粉穩(wěn)定性差，難以溶解，加工成型困難，使其應(yīng)用價(jià)值大大受限。經(jīng)過物理或化學(xué)改性的淀粉衍生物的性質(zhì)能得到極大改善，為其廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
[0003]通常，物理改性主要包括添加極性小分子作為增塑劑，提高熱塑性以及與粘土、月旨肪族聚酯、PVA(聚乙烯醇)等共混來提高其相應(yīng)性能?；瘜W(xué)改性主要包括酯化、醚化、氧化、交聯(lián)、接枝共聚等。其中，以醋酸酐和冰醋酸為混酸，以甲磺酸為催化劑是一種簡單、普遍的淀粉酯化方法。親酯的乙?；〈矸壑械牧u基得到的醋酸酯淀粉，可以極大程度的改善淀粉的油溶性。當(dāng)取代程度達(dá)到一定值，醋酸酯淀粉可以在常溫下溶于四氫呋喃、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等常見有機(jī)溶劑，為后期的成型加工提供了方便。
[0004]淀粉微球具有微孔結(jié)構(gòu)，可以吸附液態(tài)物質(zhì)；經(jīng)酶降解時(shí)，微球在骨架崩解前其形狀能保持相當(dāng)長的時(shí)間，使其作為藥物載體具有良好的藥物保護(hù)和控釋性能，在癌癥及動脈栓塞等慢性病的治療中已顯示出良好的前景。近十幾年來，淀粉微球作為藥物載體、吸附劑、包埋劑，越來越受到人們的重視。
[0005]目前，常用的制備淀粉微球的方法有物理法、化學(xué)法和反相微乳液法。物理法是以乙醇或水為介質(zhì)，淀粉顆粒在機(jī)械力的作用下發(fā)生破碎，此方法制備的微球粒徑不均一，損耗大，成本高；化學(xué)法主要是在淀粉中吸附或者包埋混入含有Fe2+和Fe3+的磁性物質(zhì)，得到磁性響應(yīng)的淀粉微球，實(shí)現(xiàn)靶向治療的目的；反相微乳液法是將可溶性淀粉溶于水中，再分散于有機(jī)溶液中形成均勻穩(wěn)定的微乳液，再加入適量的交聯(lián)劑使溶解的淀粉交聯(lián)成細(xì)小的微球從溶液中析出，常用的交聯(lián)劑有環(huán)氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、偏磷酸鹽等，此方法也可以制備中空的淀粉微球，但配方設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，條件不易掌握。
[0006]以上方法制備的微球普遍存在尺寸不均一，條件復(fù)雜苛刻,很難簡單的調(diào)控微球的粒徑大小以及分布情況；同時(shí)，目前還沒有一種簡易可控的方法制備和調(diào)節(jié)尺寸均一的中空淀粉微球。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種淀粉微囊與微球的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法可以通過調(diào)節(jié)膜乳化過程參數(shù)控制微囊與微球的大小并優(yōu)化其粒徑分布，最終得到粒徑分布均一的淀粉微囊與微球。
[0008]本發(fā)明所提供的制備淀粉微囊的方法，包括下述步驟:
[0009](I)將油溶性淀粉溶解于有機(jī)溶劑中，配成油溶性淀粉溶液，記為溶液A ;
[0010](2)將乳化劑溶解到水中，配成乳化劑溶液，記為溶液B ;
[0011](3)將步驟⑴所述溶液A與水混合后進(jìn)行超聲乳化，制得油包水的初級乳液；
[0012](4)將步驟(3)制得的初級乳液加入到步驟(2)所述溶液B中，以機(jī)械攪拌進(jìn)行預(yù)復(fù)乳化，制得水包油包水的預(yù)復(fù)乳液；
[0013](5)將步驟(4)制得的預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在氮?dú)鈮毫ο逻^膜，得到粒徑均一的水包油包水的復(fù)乳液；
[0014](6)對所述復(fù)乳液進(jìn)行攪拌，然后離心收集沉淀，將所述沉淀用水洗滌、冷凍干燥，得到干燥的固體粉末，即為淀粉微囊。
[0015]本發(fā)明所提供的制備淀粉微球的方法，包括下述步驟:
[0016](a)將油溶性淀粉溶解于有機(jī)溶劑中，配成油溶性淀粉溶液，記為溶液A ;
[0017](b)將乳化劑溶解到水中，配成乳化劑溶液，記為溶液B ;
[0018](c)將所述溶液A加入到所述溶液B中，以機(jī)械攪拌進(jìn)行預(yù)乳化，制得水包油的預(yù)乳液；
[0019](d)將步驟(C)制得的預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在氮?dú)鈮毫ο逻^膜，得到粒徑均一的水包油的乳液；
[0020](e)對所述乳液進(jìn)行攪拌，然后離心收集沉淀，將所述沉淀用水洗滌、冷凍干燥，得到干燥的固體粉末，即為淀粉微球。
[0021]上述制備方法中，步驟(I)和步驟(a)中，所述油溶性淀粉是對淀粉進(jìn)行親油性改性得到的。其中，所述淀粉選自為玉米淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉、山芋淀粉、馬鈴薯淀粉、山藥淀粉、藕淀粉和葛根淀粉中的至少一種。
[0022]所述油溶性淀粉包括但不限于磷酸酯淀粉、硫酸酯淀粉、硝酸酯淀粉、脂肪酸酯淀粉(甲酸酯淀粉、醋酸酯淀粉、丙酸酯淀粉、硬脂酸酯淀粉、油酸酯淀粉、琥珀酸淀粉酯)、辛二烯基淀粉醚。
[0023]所述有機(jī)溶劑包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。
[0024]所述溶液A中油溶性淀粉的濃度為I?200mg/mL。
[0025]上述制備方法中，步驟(2)和步驟(b)中所述乳化劑包括但不限于聚乙烯醇、明膠和聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選為聚乙烯醇。
[0026]所述溶液B中乳化劑的質(zhì)量濃度為0.005?0.05g/mL。
[0027]上述制備方法中，步驟(3)中所述溶液A和水按體積比為10/1?0.1/1進(jìn)行混合。
[0028]步驟(3)中，所述超聲的超聲功率為50?500W，優(yōu)選為200?500W，超聲時(shí)間為5?240秒，優(yōu)選為50?200秒。
[0029]上述制備方法中，步驟⑷中所述初級乳液與所述溶液B的體積比為1/5?1/200，優(yōu)選為 1/40 ?1/200。
[0030]步驟(c)中所述溶液A與所述溶液B的體積比為1/5?1/200，優(yōu)選為1/40?1/100。
[0031]步驟(4)和步驟(c)中所述機(jī)械攪拌的攪拌速度為60?2000轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選為300?2000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0.5?30.0分鐘，優(yōu)選為1.0?10.0分鐘。
[0032]上述制備方法中，步驟(5)和步驟(d)中，所述氮?dú)鈮毫?.08?L 5兆帕，優(yōu)選為0.08?I兆帕；所述快速膜乳化裝置中的膜為SPG膜(Ise Chemical Company, Japan),即為shirasu多孔玻璃膜，其孔徑為I?9微米。所述過膜的次數(shù)為I?10次。
[0033]上述制備方法中，步驟(6)和步驟(e)中，所述攪拌的時(shí)間為I?24小時(shí)，優(yōu)選為12?24小時(shí)，攪拌速度為60?2000轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選為160?1800轉(zhuǎn)/分。所述用水洗滌的次數(shù)可為I?5次。
[0034]上述的制備方法中，各步驟均在O?50°C下進(jìn)行。
[0035]為了進(jìn)一步獲得載藥的淀粉微囊或微球，所述方法還包括在步驟(I)和步驟(a)所述溶液A中加入油溶性藥物的步驟，和/或在步驟(3)中加入水溶性藥物的步驟。
[0036]所加入的油溶性藥物包括但不限于以下藥物:化療藥物(順鉬、氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇、長春新堿、地塞米松、雌激素、達(dá)卡巴嗪)、維生素(維生素A、D、E、F、K)、阿司匹林、姜黃素、利福平、阿托伐他汀、脂溶性農(nóng)藥(功夫菊酯、阿維菌素、魚藤酮、敵敵畏、吡蟲啉)。所加入油溶性藥物與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/1。
[0037]所加入的水溶性藥物包括但不限于以下藥物:慶大霉素、異煙肼、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)類藥物、化肥(尿素、碳酸氫銨、硫酸銨、氯化銨、硝酸銨、磷酸二銨、磷酸一銨、硫酸鉀、氯化鉀、硝酸鉀)。所加入水溶性藥物與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/1。
[0038]為了進(jìn)一步獲得磁性淀粉微囊或微球，所述方法還包括在步驟(I)和步驟(a)所述溶液A中加入油溶性Fe3O4的步驟，和/或在步驟(3)所述水中加入水溶性Fe3O4的步驟。
[0039]所加入油溶性Fe3O4與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/500，具體為1/15 ；
[0040]所加入水溶性Fe3O4與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/500。
[0041]為了進(jìn)一步獲得有機(jī)/無機(jī)復(fù)合微囊，所述方法還包括在步驟(3)所述水中加入無機(jī)納米粒子的步驟。
[0042]所加入無機(jī)納米粒子包括但不限于磷酸鈣鹽(羥基磷灰石、磷酸三鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣)。所加入無機(jī)納米粒子與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/5?1/500，具體為1/5?1/10。
[0043]上述方法制備得到的淀粉微囊或微球及其應(yīng)用均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0044]本發(fā)明所述淀粉微囊或微球的應(yīng)用是其作為吸附劑在吸附溶液中重金屬離子中的應(yīng)用。所述重金屬離子包括Cr3+、Pb2+、Co+、Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等。
[0045]本發(fā)明所述淀粉微囊或微球可作為載體負(fù)載酶和孢子，用于生物醫(yī)用和工業(yè)生產(chǎn)。所述酶包括但不限于蛋白酶(菠蘿莖蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶)、過氧化氫酶、月旨肪酶、纖維素酶、漆酶、果膠酶、乙酰乳酸脫羧酶。
[0046]本發(fā)明制備的淀粉微囊和微球，可以通過膜乳化過程參數(shù)來調(diào)節(jié)和控制粒徑大小，并優(yōu)化粒徑分布。
[0047]本發(fā)明制備的淀粉微囊與微球可以作為藥物載體包載水溶性或油溶性藥物，可以包埋磁性粒子、羥基磷灰石、磷酸三鈣等無機(jī)粒子，也可以用來吸附Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等重金屬離子，具有廣闊的應(yīng)用前景。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0048]圖1為本發(fā)明實(shí)施例2中所制備的油溶性淀粉微囊的掃描電鏡圖和粒徑分布圖。
[0049]圖2為本發(fā)明實(shí)施例3中所制備的油溶性淀粉微囊中空結(jié)構(gòu)的掃描電鏡圖。
[0050]圖3為本發(fā)明實(shí)施例8中所制備的油溶性淀粉微球的掃描電鏡圖和粒徑分布圖。
[0051]圖4為本發(fā)明實(shí)施例13中所制備的負(fù)載異煙肼的載藥淀粉微囊的累計(jì)釋放曲線。
[0052]圖5為本發(fā)明實(shí)施例17中所制備的負(fù)載利福平的載藥淀粉微球的累計(jì)釋放曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0053]下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和生物材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0054]下面結(jié)合附圖通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0055]實(shí)施例1、制備油溶性淀粉微囊
[0056]將硫酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成50mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照I:1的體積比混合后，在350W功率下超聲70秒，得到油包水的初級乳液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到50倍體積的質(zhì)量濃度為5%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌10分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在I兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜5次。所得水包油包水復(fù)乳液在160轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為300納米的微囊，且該微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0057]實(shí)施例2、制備油溶性淀粉微囊
[0058]將醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成120mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照10:1的體積比混合后，在200W功率下超聲50秒，得到油包水的初級乳液。在1000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到15倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌2分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.1兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜3次。所得水包油包水復(fù)乳液在260轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為1.5微米的微囊，其相應(yīng)的掃描電鏡圖和粒徑分布圖如圖1所示，從圖1可觀察到所制備的平均粒徑為1.5微米的微囊形貌規(guī)整，大小均一，且粒徑分布很窄。
[0059]實(shí)施例3、制備油溶性淀粉微囊
[0060]將甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成150mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照1:3的體積比混合后，在300W功率下超聲90秒，得到油包水的初級乳液。在1500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為3%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌5分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.4兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜5次。所得水包油包水復(fù)乳液在500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為2微米的微囊，且該微囊大小均一，粒徑分布窄，從圖2可觀察到在高速離心后，有的淀粉微囊表面出現(xiàn)凹坑，可能為相互擠壓的結(jié)果；有的微囊結(jié)構(gòu)破裂，可以看出其中空的結(jié)構(gòu)。
[0061]實(shí)施例4、制備油溶性淀粉微囊
[0062]將醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成160mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照I:5的體積比混合后，在400W功率下超聲190秒，得到油包水的初級乳液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為2 %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌3分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.2兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜10次。所得水包油包水復(fù)乳液在1200轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為5微米的微囊，且該微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0063]實(shí)施例5、制備油溶性淀粉微囊
[0064]將甲酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成190mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照I:8的體積比混合后，在500W功率下超聲200秒，得到油包水的初級乳液。在1800轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌10分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.1兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜7次。所得水包油包水復(fù)乳液在1500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為6.5微米的微囊，且該微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0065]實(shí)施例6、制備油溶性淀粉微囊
[0066]將甲酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成200mg/mL的溶液。將上述溶液與水按照I:9的體積比混合后，在500W功率下超聲200秒，得到油包水的初級乳液。在1300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到200倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌8分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.08兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜7次。所得水包油包水復(fù)乳液在1800轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為7微米的微囊，且該微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0067]實(shí)施例7、制備油溶性淀粉微球
[0068]將硫酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成50mg/mL的溶液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到50倍體積的質(zhì)量濃度為5%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌I分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在I兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜10次。所得乳液在160轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為300納米的微球，且該微球大小均一，粒徑分布窄。
[0069]實(shí)施例8、制備油溶性淀粉微球
[0070]將醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成lOOmg/mL的溶液。在300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到6倍體積的質(zhì)量濃度為2%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌I分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.1兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜6次。所得乳液在360轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為1.5微米的微球。其相應(yīng)的掃描電鏡圖和粒徑分布圖如圖2所示，從圖2可觀察到所制備的平均粒徑為1.5微米的微球的形貌規(guī)整，大小均一，且粒徑分布很窄。
[0071]實(shí)施例9、制備油溶性淀粉微球
[0072]將甲酸酯淀粉溶于二氯乙烷中，配置成140mg/mL的溶液。在1500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為3 %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌5分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.4兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜5次。所得乳液在500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為2.5微米的微球,且該微球大小均一,粒徑分布窄。
[0073]實(shí)施例10、制備油溶性淀粉微球
[0074]將醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成160mg/mL的溶液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為2%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌3分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.2兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜9次。所得乳液在1200轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?8小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為4微米的微球,且該微球大小均一，粒徑分布窄。
[0075]實(shí)施例11、制備油溶性淀粉微球
[0076]將甲酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成180mg/mL的溶液。在1000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌10分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.1兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜7次。所得乳液在1500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為5微米的微球,且該微球大小均一,粒徑分布窄。
[0077]實(shí)施例12、制備油溶性淀粉微球
[0078]將醋酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成190mg/mL的溶液。在1300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌10分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.08兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜2次。所得乳液在1800轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為6微米的微球,且該微球大小均一,粒徑分布窄。
[0079]實(shí)施例13、制備載藥淀粉微囊
[0080]將醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成150mg/mL的溶液。將異煙肼溶解于水中，配置成10mg/mL的溶液。將上述淀粉溶液與水溶液按照1:2的體積比混合后，在200W功率下超聲50秒，得到油包水的初級乳液。在1000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到40倍體積的質(zhì)量濃度為4%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌2分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.5兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜3次。所得水包油包水復(fù)乳液在260轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為1.5微米的載藥微囊，且該載藥微囊大小均一，粒徑分布窄。其負(fù)載異煙肼的載藥淀粉微囊的釋放曲線如圖3所示，從圖3可觀察到前24h由于擴(kuò)散控制，藥物釋放較快，后面隨著聚合物降解，藥物緩慢釋放，到第10天，釋放量達(dá)到85%以上。
[0081]實(shí)施例14、制備載藥淀粉微囊
[0082]將甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成150mg/mL的溶液。將800mg農(nóng)藥功夫菊酯溶于4mL上述淀粉溶液。將上述溶液與水按照1:3的體積比混合后，在300W功率下超聲90秒，得到油包水的初級乳液。在1500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為3 %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌5分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.4兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜5次。所得水包油包水復(fù)乳液在500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為3微米的載藥微囊，且該載藥微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0083]實(shí)施例15、制備磁性淀粉微囊
[0084]將1mL液體石蠟、2.26g油酸和0.356g羥基氧化鐵加入燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至150°C，保持15分鐘；接著升溫至320°C，保持30分鐘；最終升溫至340°C，保持5分鐘。停止加熱，待體系冷卻至室溫，所得混合液用甲醇/正己烷(體積比10/1)混合液多次純化，得到油溶性Fe3O4，用少量氯仿分散待用。
[0085]將20mg油溶性Fe3O4分散于1mL氯仿中，再加入0.5g聚馬來酸十六胺酯，密封攪拌12小時(shí)，再敞口待氯仿完全揮發(fā)。隨后加入pH = 9.0的氨水溶液，室溫下超聲30?60分鐘，得到水溶性Fe3O4，用少量去離子水分散待用。
[0086]將甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成180mg/mL的溶液。將水溶性Fe3O4溶解于水中，配置成8mg/mL的溶液。將上述淀粉溶液與水溶液按照1:5的體積比混合后，在400W功率下超聲190秒，得到油包水的初級乳液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為2%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌3分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.2兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜10次。所得水包油包水復(fù)乳液在1200轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為5微米的磁性淀粉微囊，且該磁性淀粉微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0087]實(shí)施例16、制備有機(jī)/無機(jī)復(fù)合微囊
[0088]將醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成200mg/mL的溶液。將羥基磷灰石按照與淀粉質(zhì)量比為1:5的比例分散于水中。上述淀粉溶液與羥基磷灰石懸浮液按照1:1的體積比混合后，在500W功率下超聲200秒，得到油包水的初級乳液。在1300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將初級乳液加入到200倍體積的質(zhì)量濃度為I %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌8分鐘。所得預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.08兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜7次。所得水包油包水復(fù)乳液在1800轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為7微米的有機(jī)/無機(jī)復(fù)合微囊，且該有機(jī)/無機(jī)復(fù)合微囊大小均一，粒徑分布窄。
[0089]實(shí)施例17、制備載藥淀粉微球
[0090]將醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成150mg/mL的溶液。將與淀粉質(zhì)量比為1:10的利福平溶解于上述淀粉溶液。在300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到40倍體積的質(zhì)量濃度為5%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌I分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.5兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜6次。所得乳液在360轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為1.5微米的載藥微球，且該載藥微球大小均一，粒徑分布窄。其負(fù)載利福平的載藥淀粉微球的釋放曲線如圖4所示，從圖4可觀察到前20h由于擴(kuò)散控制，藥物釋放較快，后面隨著微球降解，藥物緩慢釋放，到第6天，釋放量達(dá)到70%以上。
[0091]實(shí)施例18、制備載藥淀粉微球
[0092]將甲酸酯淀粉溶于二氯乙烷中，配置成200mg/mL的溶液。將與淀粉質(zhì)量比為1:1的阿維菌素溶解于上述淀粉溶液。在1500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為3 %的聚乙烯醇水溶液中，攪拌5分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.4兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜5次。所得乳液在500轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為2.5微米的載藥微球，且該載藥微球大小均一，粒徑分布窄。
[0093]實(shí)施例19、制備磁性淀粉微球
[0094]將1mL液體石蠟、2.26g油酸和0.356g羥基氧化鐵加入燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至150°C，保持15分鐘；接著升溫至320°C，保持30分鐘；最終升溫至340°C，保持5分鐘。停止加熱，待體系冷卻至室溫，所得混合液用甲醇/正己烷(體積比10/1)混合液多次純化，得到油溶性Fe3O4，用少量氯仿分散待用。
[0095]將醋酸酯淀粉溶于氯仿中，配置成160mg/mL的溶液。將油溶性Fe3O4按照與淀粉質(zhì)量比為1:15的比例加入到上述淀粉溶液。在2000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到80倍體積的質(zhì)量濃度為2%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌3分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.2兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜9次。所得乳液在1200轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?8小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為4微米的磁性微球，且該磁性微球大小均一，粒徑分布窄。
[0096]實(shí)施例20、制備有機(jī)/無機(jī)復(fù)合微球
[0097]將醋酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成200mg/mL的溶液。將羥基磷灰石按照與淀粉質(zhì)量比為1:10的比例加入到上述淀粉溶液。在1300轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，將上述溶液加入到100倍體積的質(zhì)量濃度為1%的聚乙烯醇水溶液中，攪拌10分鐘。所得預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在0.08兆帕氮?dú)鈮毫ο逻^膜2次。所得乳液在1800轉(zhuǎn)/分的速度下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。離心收集產(chǎn)物，產(chǎn)物水洗數(shù)次后，冷凍干燥。得到平均粒徑為6微米的有機(jī)/無機(jī)微球，且該有機(jī)/無機(jī)微球大小均一，粒徑分布窄。
【權(quán)利要求】
1.一種制備淀粉微囊的方法，包括如下步驟: (1)將油溶性淀粉溶解于有機(jī)溶劑中，配成油溶性淀粉溶液，記為溶液A; (2)將乳化劑溶解到水中，配成乳化劑溶液，記為溶液B； (3)將步驟(I)所述溶液A與水混合后進(jìn)行超聲乳化，制得油包水的初級乳液； (4)將步驟(3)制得的初級乳液加入到步驟(2)所述溶液B中，以機(jī)械攪拌進(jìn)行預(yù)復(fù)乳化，制得水包油包水的預(yù)復(fù)乳液； (5)將步驟(4)制得的預(yù)復(fù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在氮?dú)鈮毫ο逻^膜，得到粒徑均一的水包油包水的復(fù)乳液； (6)對所述復(fù)乳液進(jìn)行攪拌，然后離心收集沉淀，將所述沉淀用水洗滌、冷凍干燥，得到干燥的固體粉末，即為淀粉微囊。
2.一種制備淀粉微球的方法，包括如下步驟: (a)將油溶性淀粉溶解于有機(jī)溶劑中，配成油溶性淀粉溶液，記為溶液A; (b)將乳化劑溶解到水中，配成乳化劑溶液，記為溶液B； (c)將所述溶液A加入到所述溶液B中，以機(jī)械攪拌進(jìn)行預(yù)乳化，制得水包油的預(yù)乳液； (d)將步驟(C)制得的預(yù)乳液倒入快速膜乳化裝置中，在氮?dú)鈮毫ο逻^膜，得到粒徑均一的水包油的乳液； (e)對所述乳液進(jìn)行攪拌，然后離心收集沉淀，將所述沉淀用水洗滌、冷凍干燥，得到干燥的固體粉末，即為淀粉微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:步驟⑴和步驟(a)中，所述油溶性淀粉是對淀粉進(jìn)行親油性改性得到的，其中，所述淀粉選自玉米淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉、山芋淀粉、馬鈴薯淀粉、山藥淀粉、藕淀粉和葛根淀粉中的至少一種； 所述油溶性淀粉選自下述至少一種:磷酸酯淀粉、硫酸酯淀粉、硝酸酯淀粉、脂肪酸酯淀粉和辛二烯基淀粉醚； 所述有機(jī)溶劑選自下述至少一種:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯； 所述溶液A中油溶性淀粉的濃度為I?200mg/mL ； 步驟(2)和步驟(b)中，所述乳化劑選自下述至少一種:聚乙烯醇、明膠和聚乙烯吡咯烷酮； 所述溶液B中乳化劑的質(zhì)量濃度為0.005?0.05g/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述溶液A和水按體積比為10/1?0.1/1進(jìn)行混合；所述超聲的超聲功率為50?500W ;所述乳化的乳化時(shí)間為5?240秒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，所述初級乳液與所述溶液B的體積比為1/5?1/200，優(yōu)選為1/40?1/200 ； 步驟(c)中，所述溶液A與所述溶液B的體積比為1/5?1/200，優(yōu)選為1/40?1/100 ； 步驟(4)和步驟(c)中，所述機(jī)械攪拌的攪拌速度為60?2000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0.5?30.0分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(5)和步驟(d)所述氮?dú)鈮毫鶠?.08?1.5兆帕； 所述快速膜乳化裝置中的膜為SPG膜，其孔徑為I?9微米，所述過膜的次數(shù)為I?10次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(6)和步驟(e)所述攪拌的時(shí)間為I?24小時(shí)，優(yōu)選為12?24小時(shí)，攪拌速度為60?2000轉(zhuǎn)/分；所述用水洗滌的次數(shù)為I?5次； 所述各步驟均在O?50°C下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于:所述方法還包括在步驟(I)和步驟(a)所述溶液A中加入油溶性藥物的步驟，和/或在步驟(3)中加入水溶性藥物的步驟； 所加入的油溶性藥物選自如下至少一種:化療藥物、維生素、阿司匹林、姜黃素、利福平、阿托伐他汀和脂溶性農(nóng)藥；所加入油溶性藥物與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/1 ; 所加入的水溶性藥物選自如下至少一種:慶大霉素、異煙肼、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)類藥物和化肥；所加入水溶性藥物與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于:所述方法還包括在步驟(I)和步驟(a)所述溶液A中加入油溶性Fe3O4的步驟，和/或在步驟(3)所述水中加入水溶性Fe3O4的步驟； 所加入油溶性Fe3O4與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/500 ； 所加入水溶性Fe3O4與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/10?1/500。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于:所述方法還包括在步驟(3)所述水中加入無機(jī)納米粒子的步驟； 所加入無機(jī)納米粒子包括磷酸鈣鹽；所加入無機(jī)納米粒子與所述油溶性淀粉的質(zhì)量比為1/5?1/500，優(yōu)選為1/5?1/10。
【文檔編號】C08L3/06GK104138735SQ201410356279
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月24日
【發(fā)明者】吳德成, 李丹, 楊飛 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所