添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e的季銨化以改善藥物滲透性和溶解度的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及改善藥物的滲透性和溶解性的方法，其基于添加化學(xué)改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中化學(xué)改性為所存在的氨基烷基基團(tuán)的一部分季銨化。
【專利說(shuō)明】添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季銨化以改善藥物滲透性和溶解度
[0001]本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?00880120805.2、申請(qǐng)日為2008年12月12日、發(fā)明名稱為“添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季銨化以改善藥物滲透性和溶解度”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及改善藥物滲透性和溶解度的策略，其基于添加經(jīng)化學(xué)改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述化學(xué)改性在于所存在的氨基烷基的一部分的季銨化。
【背景技術(shù)】[0003]許多藥物的低生物利用度在藥物配制劑中是重大問(wèn)題。就一定的施用途徑的生物利用度而言，決定性的是活性成分的溶解度和滲透性。在良好滲透性下低溶解度也可以導(dǎo)致低的生物利用度，如同在低滲透性下高溶解度一樣。為了克服溶解度和滲透性的問(wèn)題，實(shí)行了很多策略。
[0004]例如在腸道內(nèi)物質(zhì)的滲透性可以通過(guò)使用特定助劑提高。這些助劑是例如殼聚糖和癸酸納。在此認(rèn)為，這些物質(zhì)主要影響細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)(Current DrugDelivery, 2005, 2，9_22)。但也可考慮其對(duì)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的積極影響。
[0005]對(duì)于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (Pharmacopeia japonica;以“堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Basic butylated methacrylate copolymer)”列于歐洲藥典中)而言可以顯示,在與四環(huán)素同時(shí)口服給予時(shí)，四環(huán)素的AUC (〃曲線下面積(Area under thepurve) 〃=被身體吸收的藥物總量的量度)升高(EP1302201A1)。此外，Eudragit E100，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E商購(gòu)可得的形式(R6hm公司)，可以減少陽(yáng)離子活性物質(zhì)與粘液或膽酸的絡(luò)合(Takemura, Controlled Release Society32nd Annual Meeting andExposition;EP130220IAl;Macromo1.Biosc1., 2005, 5, 207-213)。此外，Alasino 等人可以證明，載有阿霉素的脂質(zhì)體在Eudragit E100存在時(shí)較Eudragit E100不存在時(shí)在不改變脂質(zhì)體大小的情況下釋放更多的活性物質(zhì)(Macromol.Biosc1.，2005, 5，207-213)。這說(shuō)明了 Eudragit E100改變脂質(zhì)膜滲透性的作用。關(guān)于Eudragit E100能增加生物利用度的作用原理還未明確研究。可能的原理是膽酸的結(jié)合，阻止藥物結(jié)合于粘液以及Eudragit E100與細(xì)胞膜的相互作用或緊密連接。
[0006]附圖1顯示甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在文獻(xiàn)中通用的表示方式(EudragitE)。由此顯見(jiàn)，它是統(tǒng)計(jì)三元共聚物而非三元嵌段共聚物，即，111、11和ο的值可變。
[0007]歐洲專利EP1302201A1描述了甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸組合使用。所述化合物在[0052]段落中更明確地指定為EudragitE。酸的添加是必不可少的，因?yàn)樵摶衔镌赑H值大于5.5時(shí)難溶解，而它在不溶解的狀態(tài)是無(wú)效的。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的任務(wù)是將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E這樣化學(xué)改性，使得其溶解度在沒(méi)有添加其他物質(zhì)如酸的情況下，在PH值大于5.5時(shí)顯著增加。本發(fā)明的另一個(gè)任務(wù)是這種化學(xué)改性不限制甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E改善滲透性的作用。此外這種經(jīng)改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是無(wú)毒性的，且其應(yīng)該有時(shí)間和成本有利地制備。
[0009]本發(fā)明的任務(wù)通過(guò)特征在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的氨基烷基的一部分的季銨化而實(shí)現(xiàn)。
[0010]具體地，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
[0011]第I項(xiàng)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于，一部分氨基烷基基團(tuán)是季銨化的。
[0012]第2項(xiàng)、根據(jù)第I項(xiàng)的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述的季銨化的氨基烷基的份額基于氣基烷基總數(shù)計(jì)大于10%，優(yōu)選大于20%。
[0013]第3項(xiàng)、根據(jù)第I或2項(xiàng)的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其具有結(jié)構(gòu)式
[0014]
【權(quán)利要求】
1.甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于，一部分氨基烷基基團(tuán)是季銨化的，并且所述的季銨化的氨基烷基的份額基于氨基烷基總數(shù)計(jì)大于10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于所述的季銨化的氨基烷基的份額基于氣基烷基總數(shù)計(jì)大于20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于所述共聚物E具有結(jié)構(gòu)式
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的方法，其特征在于，所述季銨化通過(guò)與甲基鹵或硫酸二甲酯反應(yīng)而進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述甲基鹵選自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述甲基鹵是甲基碘。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用甲醇作為溶劑。
8.藥物配制劑，其包含一種或多種藥物和根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。
9.甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E用于改善藥物的滲透性和溶解度的用途，其中所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中一部分氨基烷基基團(tuán)是季銨化的，并且所述的季銨化的氣基烷基的份額基于氣基烷基總數(shù)計(jì)大于20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E具有結(jié)構(gòu)式
11.根據(jù)權(quán)利要 求9或10的用途，其特征在于所述共聚物與所述藥物一起施用。
【文檔編號(hào)】C08F220/14GK103897079SQ201410112390
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月13日
【發(fā)明者】P·朗古斯, S·戈魯貝, H·弗雷, B·奧波梅爾 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限公司