由6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮制備的(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮及其反應(yīng)產(chǎn)物的領(lǐng)域。發(fā)明背景(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮是一種重要的中間體，特別是對于合成(R,R)-異植醇[＝(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇]、(R,R)-植醇和生育酚而言。異植醇、植醇和生育酚是手性物質(zhì)，其中后兩種以“全R”立體異構(gòu)體的形式存在于自然界中。植醇包含2個立構(gòu)中心以及另外的產(chǎn)生E/Z-立體異構(gòu)體的三取代的碳-碳雙鍵，而異植醇和生育酚具有3個立構(gòu)中心。因此，存在多種異構(gòu)體。已證實(shí)，天然存在的生育酚的立體異構(gòu)體(2R,4’R,8’R)-生育酚，特別是(2R,4’R,8’R)-α-生育酚，具有最高的生物活性(生物效能)。然而，由于(2R,4’R,8’R)-生育酚和(R,R)-植醇的天然來源非常有限，因此市場上對于(2R,4’R,8’R)-生育酚和(R,R)-異植醇以及(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的有效合成有強(qiáng)烈的需求，(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮為這些產(chǎn)物的起始物料，其適用于工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。此外，由于例如H.Weiser等人在J.Nutr.1996,126(10),2539-49中已證實(shí)，在位于分子環(huán)中醚氧原子附近的手性中心處具有R-構(gòu)型(即，2R-構(gòu)型)的生育酚與具有S-構(gòu)型的對應(yīng)異構(gòu)體相比表現(xiàn)出更高的生物活性(生物效能)，因此對(2R,4’R,8’R)-生育酚，特別是(2R,4’R,8’R)-α-生育酚的有效工業(yè)規(guī)模合成有強(qiáng)烈的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明要解決的問題是提供一種制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)此問題可通過根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法來解決。已證實(shí)，可由起始物料的異構(gòu)體混合物獲得一種感興趣的特定異構(gòu)體，所述混合物即為(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的混合物或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的混合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式允許通過使用順式/反式異構(gòu)化來利用非期望的異構(gòu)體。不對稱氫化是本發(fā)明的關(guān)鍵要素之一，其可通過將待被不對稱氫化的酮縮酮化以及使用特定的添加劑來在質(zhì)量和速度方面得到改善。本發(fā)明的方法允許由異構(gòu)混合物高效且高質(zhì)量地制備目標(biāo)分子，從而允許其用于工業(yè)規(guī)模制備。所述方法是非常有利的，因?yàn)槠湟杂行У姆绞接善鹗籍a(chǎn)物的立體異構(gòu)體混合物形成期望的手性產(chǎn)物。本發(fā)明的另外的方面為另外的獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。具體實(shí)施方式在第一方面，本發(fā)明涉及一種以多步合成的方式由6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步驟：a)提供(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的混合物或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的混合物；b)將6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的一種異構(gòu)體從步驟a)的混合物分離；c)在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行不對稱氫化并且生成(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮；d)將(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮化學(xué)轉(zhuǎn)化成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物；e)將(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的一種異構(gòu)體從步驟d)中獲得的混合物分離；f)在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行不對稱氫化并且生成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮；其中所述步驟a)-f)的順序?yàn)閍、b、c、d、e、f。在本文件中術(shù)語"彼此獨(dú)立地"是指在取代基、部分或基團(tuán)的上下文中，相同指定的取代基、部分或基團(tuán)可在同一分子中同時以不同的含義出現(xiàn)。“Cx-y-烷基”基團(tuán)是包含x至y個碳原子的烷基基團(tuán)，即，例如C1-3-烷基基團(tuán)是包含1至3個碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被視為C4-烷基基團(tuán)?！癈x-y-亞烷基”基團(tuán)是包含x至y個碳原子的亞烷基基團(tuán)，即，例如C2-C6亞烷基基團(tuán)是包含2至6個碳原子的烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈的。例如，基團(tuán)-CH(CH3)-CH2-被視為C3-亞烷基基團(tuán)。在本文件中“酚醇”是指羥基與芳族基團(tuán)直接結(jié)合的醇。本文件中使用的術(shù)語“(R,R)-異植醇”是指(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)。本文件中使用的術(shù)語“(R,R)-植醇”是指(2E,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯-1-醇)。如本文件中使用時，以“聚”為首的物質(zhì)名稱如聚硫醇，是指在形式上每分子包含兩個或更多個相應(yīng)官能團(tuán)的物質(zhì)。如本文件中使用時，術(shù)語“立體異構(gòu)中心”是攜帶多個如下基團(tuán)的原子，這些基團(tuán)中的任何兩個基團(tuán)之間的互換導(dǎo)致產(chǎn)生立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體是這樣的異構(gòu)分子，該異構(gòu)分子具有相同分子式和鍵合原子的順序(構(gòu)成)但它們的原子在空間上的三維取向不同。立體異構(gòu)中心處的構(gòu)型被限定為R或S。確定立體化學(xué)中絕對構(gòu)型的R/S概念和規(guī)則對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。在本文件中，如果將分子氫加至碳-碳雙鍵導(dǎo)致形成立體異構(gòu)碳中心，則所述碳-碳雙鍵被定義為“前手性的”。順式/反式異構(gòu)體為在雙鍵處具有不同取向的構(gòu)型異構(gòu)體。在本文件中，術(shù)語“順式”的使用等同于“Z”(反之亦然)，并且“反式”的使用等同于“E”(反之亦然)。因此，例如，術(shù)語“順式/反式異構(gòu)化催化劑”等同于術(shù)語“E/Z異構(gòu)化催化劑”。“順式/反式異構(gòu)化催化劑”是能夠?qū)㈨樖疆悩?gòu)體(Z-異構(gòu)體)異構(gòu)化成順式/反式異構(gòu)體混合物(E/Z異構(gòu)體混合物)或?qū)⒎词疆悩?gòu)體(E-異構(gòu)體)異構(gòu)化成順式/反式異構(gòu)體(E/Z異構(gòu)體混合物)的催化劑。術(shù)語“E/Z”、“順式/反式”和“R/S”分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混合物以及R和S的混合物。如果符號或基團(tuán)的相同標(biāo)記存在于數(shù)個式中，則在本文件中，一個具體的式的語境中對所述基團(tuán)或符號所做的定義也適用于包括所述相同標(biāo)記的其他式。在本文件中，任何單虛線均表示取代基與分子的其余部分結(jié)合的鍵。不對稱氫化的"測定收率"(assayyield)在本申請中是完全飽和的酮或醛或縮酮或縮醛的分子數(shù)與將經(jīng)受氫化的不飽和酮或醛或縮酮或縮醛的分子數(shù)的摩爾比。6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮是一種已知的物質(zhì)，并且可例如由3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇和2-甲氧基丙-1-烯合成，如DE1193490中所公開。3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇可例如根據(jù)WO2012/025559A2中所公開的程序來被合成。DE1193490和WO2012/025559A2的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮是(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的混合物。6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮可商購獲得并且可例如通過卡萊爾重排(Carrollrearrangement)由里那醇合成，并且是(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的混合物。在所述方法的第一步驟(步驟a)中，提供(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的混合物或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的混合物。分離步驟b)和e)分別涉及將6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的異構(gòu)體中的一種從步驟a)的混合物分離，以及將(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的異構(gòu)體中的一種從步驟d)中獲得的混合物分離。步驟b)和/或e)中的這種異構(gòu)體分離可以不同的方式進(jìn)行。第一種可能是通過色譜法來分離。另一種優(yōu)選的分離方式是通過蒸餾來進(jìn)行步驟b)和/或e)中的異構(gòu)體的分離。所述分離由于所述異構(gòu)體具有不同沸點(diǎn)而成為可能。為了最小化異構(gòu)體的熱降解，可取的是在減壓下通過蒸餾柱來進(jìn)行蒸餾。由于待分離的異構(gòu)體具有不同的沸點(diǎn)(參見表1)，因此異構(gòu)體可通過蒸餾來分離。通過使用特定的蒸餾技術(shù)和設(shè)備，可分離具有更高或更低沸點(diǎn)的異構(gòu)體。物質(zhì)沸點(diǎn)(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮5毫巴下112℃(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮5毫巴下109℃(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮0.5毫巴下78℃(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮0.5毫巴下75℃(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮2毫巴下122℃(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮2毫巴下119℃表1：異構(gòu)體的沸點(diǎn)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，蒸餾在順式/反式異構(gòu)化催化劑的存在下進(jìn)行。順式/反式異構(gòu)化順式/反式異構(gòu)化催化劑為使碳-碳雙鍵異構(gòu)化的催化劑。已發(fā)現(xiàn)，就本發(fā)明的目的而言，催化5位和9位中雙鍵的順式/反式異構(gòu)化的所述順式/反式異構(gòu)化催化劑具體為一氧化氮(NO)或有機(jī)硫化合物，具體為聚硫醇。特別適合作為順式/反式異構(gòu)化催化劑的是式(X)的聚硫醇或芳族聚硫醇其中n1表示1至4的整數(shù)，特別是2，并且m1表示2至8的整數(shù)，特別是3或4，優(yōu)選4；并且A表示分子量介于28g/mol和400g/mol之間，特別是介于90g/mol和150g/mol之間的脂族m1-價烴基。聚硫醇季戊四醇四(巰基乙酸酯)、三羥甲基丙烷三(巰基乙酸酯)、二巰基乙酸乙二醇酯、季戊四醇四-(3-巰基丙酸酯)、三羥甲基丙烷三-(3-巰基丙酸酯)(＝2-乙基-2-(((3-巰基丙?；?氧基)甲基)丙烷-1,3-二基雙(3-巰基丙酸酯)，2-ethyl-2-(((3-mercaptopropanoyl)oxy)methyl)propane-1,3-diylbis(3-mercaptopropanoate))和乙二醇二-(3-巰基丙酸酯)已被證實(shí)是高度優(yōu)選的式(X)的聚硫醇并且是所有上述聚硫醇中的優(yōu)選聚硫醇。特別優(yōu)選的作為芳族聚硫醇的是4,4'-二巰基聯(lián)苯或4,4'-硫代二苯硫醇。將式(X)的聚硫醇用作順式/反式異構(gòu)化催化劑是非常有利的，因?yàn)榫哿虼纪ǔ＞哂蟹浅５偷恼魵鈮?即高沸點(diǎn))，從而使得其可在高溫下使用，例如同時蒸餾低沸點(diǎn)異構(gòu)體。此外，每分子量的聚硫醇具有高密度的硫醇官能團(tuán)，這是非常有利的，因?yàn)閮H需添加少量的催化劑。將聚硫醇用作順式/反式異構(gòu)化催化劑是非常有利的，因?yàn)槠湓试S非常快速的異構(gòu)化。一氧化氮(NO)是一種氣體并且可原樣或以氣體混合物(特別是與至少一種惰性的氣體組合，特別是與氮?dú)饨M合)的形式被引入待異構(gòu)化的酮或縮酮中。如果使用氣體混合物，則氣體混合物中的一氧化氮的量按所述氣體混合物的重量計(jì)優(yōu)選地在1％-99％，特別是5％-95％的范圍內(nèi)。具體而言，鑒于腐蝕和毒性，氣體混合物中的一氧化氮的量按所述氣體混合物的重量計(jì)優(yōu)選地在10％-60％的范圍內(nèi)。將一氧化氮用作順式/反式異構(gòu)化催化劑是非常有利的，因?yàn)檫@種異構(gòu)化催化劑可容易地從待異構(gòu)化的酮或縮酮中移除。優(yōu)選地將一氧化氮在大氣壓力或至多1MPa的過壓下引入酮或縮酮。過壓優(yōu)選地等于10至300kPa。一氧化氮(NO)或一氧化氮(NO)與其它氣體的混合物優(yōu)選地通過管以連續(xù)的方式被引入，并且被鼓泡通過待異構(gòu)化的酮或縮酮。順式/反式異構(gòu)化的使用允許使純的順式或反式異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任意混合物轉(zhuǎn)化，生成順式和反式異構(gòu)體的熱力學(xué)平衡的混合物。總之，這使得能夠通過蒸餾來分離期望的異構(gòu)體以及使得非優(yōu)選異構(gòu)體(殘留異構(gòu)體)能夠轉(zhuǎn)化(異構(gòu)化)成期望的異構(gòu)體。蒸餾可在順式/反式異構(gòu)化催化劑的存在下進(jìn)行(一鍋異構(gòu)化或原位異構(gòu)化)，使得期望的異構(gòu)體連續(xù)再形成并且可通過蒸餾來被分離。此外，順式/反式異構(gòu)化可在單獨(dú)/分開的容器中進(jìn)行，在所述單獨(dú)/分開的容器中，順式/反式異構(gòu)化催化劑被添加至蒸餾殘余物中。因此，殘留異構(gòu)體通過順式/反式異構(gòu)化催化劑而被異構(gòu)化，并且隨后被添加至分別在步驟a)和d)中提供的異構(gòu)體的相應(yīng)混合物中。在步驟b)和/或e)中使用順式/反式異構(gòu)化使得期望的異構(gòu)體具有高收率。在優(yōu)選的情況中，可實(shí)現(xiàn)基本上將所有的非期望異構(gòu)體全部異構(gòu)化成期望的異構(gòu)體。優(yōu)選地，特別是在異構(gòu)化催化劑不是一氧化氮的情況中，更優(yōu)選地在聚硫醇作為異構(gòu)化催化劑的情況中，在高于20℃的溫度下、特別是在介于20℃和期望的異構(gòu)體的沸點(diǎn)之間的溫度下、特別是在介于50℃和期望的異構(gòu)體的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行異構(gòu)化。異構(gòu)化可在環(huán)境壓力下或在減壓下進(jìn)行。在一鍋異構(gòu)化的情況中，異構(gòu)化優(yōu)選地在減壓下進(jìn)行。特別是對于一氧化氮為順式/反式異構(gòu)化催化劑的情況，異構(gòu)化在環(huán)境壓力或過壓下進(jìn)行。已進(jìn)一步觀察到，在采用聚硫醇的異構(gòu)化中，添加極性溶劑諸如酰胺、吡咯烷酮、砜、亞砜、離子液體，特別是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環(huán)丁砜、二甲基亞砜(DMSO)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物對異構(gòu)化具有加速作用。因此，優(yōu)選的是順式/反式異構(gòu)化的過程在極性溶劑，特別是在選自由離子液體，特別是1-丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環(huán)丁砜和二甲基亞砜(DMSO)組成的極性溶劑的存在下進(jìn)行。更優(yōu)選的是順式/反式異構(gòu)化的過程在極性溶劑，特別是在選自由離子液體，特別是1-丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和二甲基亞砜(DMSO)組成的極性溶劑的存在下進(jìn)行。分別相對于6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的異構(gòu)體的量或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的異構(gòu)體的量、相對于(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的量，順式/反式異構(gòu)化催化劑的量優(yōu)選地介于1重量％和20重量％之間。縮酮形成在另一個實(shí)施方式中，在步驟c)之前進(jìn)行步驟co)co)形成步驟b)中分離的6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的異構(gòu)體的縮酮。因此，在步驟c)中，6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮被不對稱氫化，并且在不對稱氫化后，經(jīng)氫化的縮酮被水解成酮并且生成(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮。在另一個實(shí)施方案中，在步驟f)之前進(jìn)行步驟fo)fo)形成步驟e)中分離的(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的異構(gòu)體的縮酮因此，在步驟f)中，(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮被不對稱氫化，并且在不對稱氫化后，經(jīng)氫化的縮酮被水解成酮并且生成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。由酮本身形成縮酮對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。不飽和酮的縮酮可優(yōu)選地由上述不飽和酮和醇形成。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言已知的是存在替代的縮酮合成路線。原則上，縮酮還可通過用原酸酯處理酮或通過反式縮酮化來形成，例如公開于如Pério等人的TetrahedronLetters1997,38(45),7867-7870或Lorette和Howard的J.Org.Chem.1960,521-525中，這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。優(yōu)選地，縮酮由上述不飽和酮和醇形成。醇可包含一個或多個羥基基團(tuán)。醇可為酚醇或脂族或脂環(huán)族醇。優(yōu)選地，醇具有一個或兩個羥基基團(tuán)。如果醇具有一個羥基基團(tuán)，則醇優(yōu)選地為具有1至12個碳原子的醇。具體而言，具有一個羥基基團(tuán)的醇選自由如下組成的組：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、戊烷-1-醇、3-甲基丁烷-1-醇、2-甲基丁烷-1-醇、2,2-二甲基丙-1-醇、戊烷-3-醇、戊烷-2-醇、3-甲基丁烷-2-醇、2-甲基丁-2-醇、己烷-1-醇、己烷-2-醇、己烷-3-醇、2-甲基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、4-甲基-1-戊醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2,2-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-乙基-1-丁醇，以及庚醇、辛醇和鹵代C1-C8-烷基醇的全部結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，特別是2,2,2-三氟乙醇。特別合適的是伯醇或仲醇。優(yōu)選地，將伯醇用作具有一個羥基基團(tuán)的醇。具體而言，將甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或2,2,2-三氟乙醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇或2,2,2-三氟乙醇用作具有一個羥基基團(tuán)的醇。在另一個實(shí)施方案中，醇為二醇，因此具有兩個羥基基團(tuán)。優(yōu)選地，二醇選自由如下組成的組：乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,4-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-2,3-二醇、2-甲基丙烷-1,2-二醇、2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇、1,2-二甲基丙烷-1,3-二醇、苯-1,2-二醇和環(huán)己烷-1,2-二醇。就兩種環(huán)己烷-1,2-二醇而言，優(yōu)選的立體異構(gòu)體為同式-環(huán)己烷-1,2-二醇(syn-cyclohexane-1,2-diol)(＝順式-環(huán)己烷-1,2-二醇)。在一個實(shí)施方式中，兩個羥基基團(tuán)與兩個相鄰的碳原子結(jié)合，因此這些二醇為鄰二醇。鄰二醇形成縮酮中的5元環(huán)。特別合適的是選自以下的鄰二醇：乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-2,3-二醇、2-甲基丙烷-1,2-二醇、苯-1,2-二醇和同式-環(huán)己烷-1,2-二醇，特別是乙烷-1,2-二醇。其它特別合適的是這樣的二醇，其中羥基基團(tuán)被3個碳原子分隔，并從而形成縮酮中的非常穩(wěn)定的6元環(huán)。特別合適的這種二醇為丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,3-二醇、2-甲基丙烷-1,3-二醇、2-甲基丁烷-1,3-二醇、2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇、1,2-二甲基丙烷-1,3-二醇、3-甲基戊烷-2,4-二醇和2-(羥甲基)環(huán)己醇。優(yōu)選地，將伯醇用作二醇。用于縮酮形成的反應(yīng)條件和化學(xué)計(jì)量對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。優(yōu)選的縮酮具有式(XI)或(XII)其中波形線表示碳-碳鍵，其連接至相鄰的碳-碳雙鍵以使所述碳-碳雙鍵呈Z-構(gòu)型或E-構(gòu)型；并且其中式中具有虛線的雙鍵表示單碳-碳鍵或雙碳-碳鍵；并且其中表示立體異構(gòu)中心；并且其中Q1和Q2單獨(dú)或一起表示C1-C10烷基基團(tuán)或鹵代C1-C10烷基基團(tuán)；或一起形成C2-C6亞烷基基團(tuán)或C6-C8亞環(huán)烷基基團(tuán)。Q1和Q2特別表示直鏈C1-C10烷基基團(tuán)或氟代直鏈C1-C10烷基基團(tuán)，優(yōu)選地直鏈C1-C4烷基基團(tuán)或-CH2CF3基團(tuán)或式的基團(tuán)；其中Q3、Q4、Q5和Q6彼此獨(dú)立地為氫原子或甲基或乙基基團(tuán)。特別地，Q1和Q2一起表示氟代直鏈C1-C10烷基基團(tuán)，優(yōu)選地，直鏈C1-C4烷基基團(tuán)或-CH2CF3基團(tuán)或一起形成亞烷基基團(tuán)CH2-C(CH3)2-CH2。因此，優(yōu)選的待不對稱氫化的縮酮選自由如下組成的組：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(E)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(E)-2,6-二甲基-10,10-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-2,6-二烯、(E)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-5-烯、(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(Z)-2,6-二甲基-10,10-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-2,6-二烯、(Z)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-5-烯；(E)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷、(E)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯、(Z)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷和(Z)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯；(R,E)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷、(R,E)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯；(R,Z)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷和(R,Z)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯。將經(jīng)氫化的縮酮水解成酮對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。特別合適的是通過酸水解并且分離所形成的酮，特別是通過萃取。不對稱氫化步驟c)和f)包括在手性銥絡(luò)合物的存在下通過分子氫進(jìn)行不對稱氫化。手性銥絡(luò)合物是具有與中心銥原子配位的有機(jī)配體的化合物。手性銥絡(luò)合物的手性歸因于配體的手性或配體的空間排列。由絡(luò)合物化學(xué)可熟知手性的概念。配體可為單齒配體或多齒配體。優(yōu)選地，與銥中心原子結(jié)合的配體為螯合配體。對于本發(fā)明，已證實(shí)特別是具有攜帶立體異構(gòu)中心的有機(jī)配體的手性銥絡(luò)合物是非常合適的。優(yōu)選的是，手性銥絡(luò)合物與具有作為配位原子的N和P的螯合有機(jī)配體結(jié)合以及與兩個烯烴或具有兩個碳-碳雙鍵的二烯結(jié)合，因此手性銥絡(luò)合物優(yōu)選地具有下式(III-0)其中P-Q-N表示包含立體異構(gòu)中心的螯合有機(jī)配體或具有平面或軸向手性并且具有作為與絡(luò)合物的銥中心的結(jié)合位點(diǎn)的氮和磷原子；Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨(dú)立地為氫原子、C1-12-烷基、C5-10-環(huán)烷基或芳族基團(tuán)；或它們中的至少兩個一起至少形成具有至少2個碳原子的二價橋連基團(tuán)；前提條件是Y1、Y2、Y3和Y4并非全是氫原子；并且為陰離子，特別是選自鹵化物、PF6-、SbF6-、四(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF-)、BF4-、全氟磺酸根，優(yōu)選F3C-SO3-或F9C4-SO3-；ClO4-、Al(OC6F5)4-、Al(OC(CF3)3)4-、N(SO2CF3)2-N(SO2C4F9)2-和B(C6F5)4-。在配體P-Q-N的化學(xué)式中氮和磷原子優(yōu)選地被2至5個原子，優(yōu)選被3個原子分隔。螯合有機(jī)配體P-Q-N優(yōu)選地選自式(III-N1)、(III-N2)、(III-N3)、(III-N4)、(III-N5)、(III-N6)、(III-N7)、(III-N8)和(III-N9)其中G1表示C1-C4-烷基、C5-7-環(huán)烷基、金剛烷基、苯基(任選地被一至三個C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基團(tuán)和/或一至五個鹵素原子所取代))、芐基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基基團(tuán)；G2、G3和G4彼此獨(dú)立地表示氫原子或C1-C4-烷基、C5-7-環(huán)烷基、金剛烷基、苯基(任選地被一至三個C1-5-、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基團(tuán)和/或一至五個鹵素原子所取代))、芐基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基基團(tuán)；X1和X2彼此獨(dú)立地為氫原子、C1-4-烷基、C5-7-環(huán)烷基、金剛烷基、苯基(任選地被一至三個C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基團(tuán)和/或一至五個鹵素原子所取代))、芐基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂鐵基；Ph表示苯基；n為1或2或3，優(yōu)選地為1或2；并且R1、Z1和Z2如后文針對式(III)所定義如果Y1和Y2和/或Y3和Y4形成式Y(jié)1-＝-Y2和/或式Y(jié)3-＝-Y4的烯烴，則此烯烴或這些烯烴優(yōu)選地選自由如下組成的組：乙烯、丙-1-烯、2-甲基丙-1-烯、2-甲基丁-2-烯、2,3-二甲基丁-2-烯、(Z)-環(huán)辛烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)戊烯和降冰片烯。如果Y1、Y2、Y3和Y4形成二烯，則其為環(huán)狀的(雙鍵在環(huán)中)或無環(huán)的(雙鍵不在環(huán)中)。二烯的兩個碳-碳雙鍵優(yōu)選地通過兩個碳鍵連接，即二烯優(yōu)選地包含亞結(jié)構(gòu)C＝C-C-C-C＝C。優(yōu)選的無環(huán)二烯的例子為己-1,5-二烯、庚-1,5-二烯、辛-1,5-二烯、辛-2,6-二烯、2,4-二烷基-2,7-辛二烯、3,6-二烷基辛-2,6-二烯、1,2-二乙烯基環(huán)己烷和1,3-丁二烯。環(huán)狀二烯的例子為環(huán)辛-1,5-二烯、環(huán)己-1,4-二烯、環(huán)己-1,3-二烯、3,4,7,8-四烷基環(huán)辛-1,5-二烯、3,4,7-三烷基環(huán)辛-1,5-二烯、3,4-二-烷基環(huán)辛-1,5-二烯、3,7-二-烷基環(huán)辛-1,5-二烯、3,8-二-烷基環(huán)辛-1,5-二烯、3-烷基環(huán)辛-1,5-二烯；降冰片二烯、1-烷基降冰片二烯、2-烷基降冰片二烯、7-烷基降冰片二烯、二環(huán)戊二烯、環(huán)戊二烯和(1s,4s)-二環(huán)[2.2.2]辛-2,5-二烯。優(yōu)選的二烯為環(huán)辛-1,5-二烯。一類高度優(yōu)選的手性銥絡(luò)合物為式(III)的手性銥絡(luò)合物其中n為1或2或3，優(yōu)選地為1或2；X1和X2彼此獨(dú)立地為氫原子、C1-4-烷基、C5-7-環(huán)烷基、金剛烷基、苯基(任選地被一至三個C1-5-、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基團(tuán)和/或一至五個鹵素原子所取代))、芐基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂鐵基；Z1和Z2彼此獨(dú)立地為氫原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基團(tuán)；或Z1和Z2一起表示形成5至6元環(huán)的橋連基團(tuán)；為陰離子，特別是選自鹵素離子、PF6-、SbF6-、四(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF-)、BF4-、全氟磺酸根，優(yōu)選F3C-SO3-或F9C4-SO3-；ClO4-、Al(OC6F5)4-、Al(OC(CF3)3)4-、N(SO2CF3)2-N(SO2C4F9)2-和B(C6F5)4-；R1表示苯基或鄰甲苯基或間甲苯基或?qū)妆交蛘呤?IVa)或(IVb)或(IVc)的基團(tuán)其中R2和R3二者均表示H或C1-C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或表示一起形成6元脂環(huán)族或芳族環(huán)的二價基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C4-烷氧基基團(tuán)所取代R4和R5二者均表示H或C1-C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或一起形成6元脂環(huán)族或芳族環(huán)的二價基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C4-烷氧基基團(tuán)所取代；R6和R7和R8各自表示C1-C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)；R9和R10二者均表示H或C1-C4-烷基基團(tuán)或鹵代C1-C4-烷基基團(tuán)，或一起形成6元脂環(huán)族或芳族環(huán)的二價基團(tuán)，其任選地被鹵素原子或被C1-C4-烷基基團(tuán)或被C1-C4-烷氧基基團(tuán)所取代；并且其中*表示式(III)的絡(luò)合物的立體異構(gòu)中心。式(III)的絡(luò)合物是中性的，即所述絡(luò)合物由式(III’)的絡(luò)合物陽離子和陰離子Y組成，如前所述。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道陰離子和陽離子可以被解離。X1和/或X2優(yōu)選地表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、苯基、芐基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、3,5-二甲氧基苯基、1-萘基、萘基、2-呋喃基、二茂鐵基或被一至五個鹵素原子取代的苯基基團(tuán)。在X1和/或X2表示被一至五個鹵素原子取代的苯基基團(tuán)的情況下，被氟原子取代的苯基基團(tuán)是特別有用的，即C6H4F、C6H3F2、C6H2F3、C6HF4或C6F5。在X1和/或X2表示被一至三個C1-4-烷基取代的苯基基團(tuán)的情況下，被一個或多個甲基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)是特別有用的，特別是鄰甲苯基和對甲苯基。優(yōu)選地，X1和X2表示相同的取代基。最優(yōu)選地，X1和X2均為苯基或鄰甲苯基基團(tuán)。優(yōu)選的是，在上述R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的定義中使用的C1-C4-烷基或烷氧基基團(tuán)為伯或仲(優(yōu)選為伯)烷基或烷氧基基團(tuán)。式(IVa)的特別合適的取代基R1為9-蒽基或1-萘基基團(tuán)。式(IVb)的另一個特別合適的取代基R1為2,4,6-三甲苯基(mesityl)基團(tuán)。式(IVc)的另一個特別合適的取代基R1為2-萘基基團(tuán)。優(yōu)選地，R1由苯基(縮寫為“Ph”)或式(IV-1)或(IV-2)或(IV-3)，特別是(IV-1)或(IV-3)表示。已發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)選的取代基R1為9-蒽基或苯基。優(yōu)選的式(III)的手性銥絡(luò)合物為式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)和(III-F)的絡(luò)合物。最優(yōu)選的作為式(III)的手性銥絡(luò)合物的是式(III-C)和(III-D)和(III-F)的絡(luò)合物，特別是式(III-C)或(III-F)的絡(luò)合物。式(III)的手性銥絡(luò)合物可如Chem.Sci.,2010,1,72-78中詳述來相應(yīng)地合成，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。式(III)的銥絡(luò)合物為手性的。由星號標(biāo)記的所述手性中心的手性為S或R，即存在式(III)的手性絡(luò)合物的兩種對映體(IIIa)和(IIIb)：式(III)的絡(luò)合物的各個對映體可以在絡(luò)合步驟之后大部分從外消旋混合物分離。然而，如Chem.Sci.,2010,1,72-78所公開，式(III)的絡(luò)合物的合成包括涉及非外消旋手性醇的反應(yīng)。由于已知另外的反應(yīng)步驟不改變所述絡(luò)合物的手性，因此其異構(gòu)體純度(S:R比率)取決于所述醇的對映體純度。由于所述相應(yīng)的醇可分別以大于99％和低于1％的R/S比率獲得，式(III)的絡(luò)合物可以極高的對映體純度獲得，特別是分別以大于99％和低于1％的R/S比率獲得。優(yōu)選地，以一種對映體過量地使用手性銥絡(luò)合物。具體而言，優(yōu)選的是式(III)的手性銥絡(luò)合物的各個對映體的摩爾量的比率R:S大于90:10或小于10:90，優(yōu)選地在100:0至98:2或0:100至2:98的范圍內(nèi)。最優(yōu)選的是，所述比率分別為約100:0和約0:100。最終優(yōu)選比率分別為100:0和0:100。在一個實(shí)施方案中，由*指示的立體異構(gòu)中心具有R-構(gòu)型。在另一個實(shí)施方案中，由*指示的立體異構(gòu)中心具有S-構(gòu)型。氫化劑為分子氫(H2)。分別基于酮和縮酮的量，手性銥絡(luò)合物的量優(yōu)選為約0.0001至約5摩爾％，優(yōu)選為約0.001至約2摩爾％，更優(yōu)選為約0.01至約1摩爾％。氫化可以本體進(jìn)行或在惰性載體中進(jìn)行，特別是在惰性溶劑或惰性溶劑的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選地，氫化以本體(純的)進(jìn)行。優(yōu)選的合適溶劑為鹵代烴、烴、碳酸酯、醚和鹵代醇。特別優(yōu)選的溶劑為烴、氟化醇和鹵代烴，特別是鹵代脂族烴。烴的優(yōu)選例子為己烷、庚烷、甲苯、二甲苯和苯，特別是甲苯和庚烷。優(yōu)選的醚為二烷基醚。特別有用的醚為具有小于8個碳原子的二烷基醚。最優(yōu)選的醚為甲基叔-丁基醚(CH3-O-C(CH3)3)。優(yōu)選的鹵代醇為氟化醇。特別優(yōu)選的氟化醇為2,2,2-三氟乙醇。一類優(yōu)選的鹵代烴為鹵代芳族化合物，特別是氯苯。鹵代脂族烴的優(yōu)選例子為單或多鹵代的直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1-至C15-烷烴。尤其優(yōu)選的例子為單或多氯化或溴化的直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1-至C15-烷烴。更優(yōu)選的是單或多氯化的直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1-至C15-烷烴。最優(yōu)選的是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、氯仿和二溴甲烷。用于氫化的最優(yōu)選試劑為二氯甲烷。所用溶劑的量并非很關(guān)鍵。然而，已證實(shí)，待氫化的酮或縮酮的濃度優(yōu)選地介于0.05和1M之間，特別是介于0.2和0.7M之間。氫化反應(yīng)適宜地在約1至約100巴的分子氫絕對壓力下，優(yōu)選在約20至約75巴的分子氫絕對壓力下進(jìn)行。反應(yīng)溫度適宜地介于約0至約100℃之間，優(yōu)選地介于約10至約60℃之間。反應(yīng)物和溶劑的添加順序并非關(guān)鍵。適用于氫化的技術(shù)和裝置對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言大體上是已知的。通過不對稱氫化，前手性碳-碳雙鍵被氫化以在一個或兩個碳原子處形成手性立體異構(gòu)中心。在步驟c)中，6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮，或6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的縮酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮被不對稱氫化。在步驟f中，6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮被氫化。如果縮酮被不對稱氫化，則在不對稱氫化后，經(jīng)不對稱氫化的縮酮優(yōu)選地具有式(XV)或(XVI)。其中表示立體異構(gòu)中心；并且其中Q1和Q2如針對式(XI)和(XII)所定義。因此，已被不對稱氫化的優(yōu)選的縮酮優(yōu)選地選自由如下組成的組：2-(4,8-二甲基壬基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一烷、2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二噁烷、6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷；(R)-2-(4,8-二甲基壬基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(R)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一烷、2,5,5-三甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二噁烷和(6R,10R)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷。當(dāng)這些縮酮被水解成相應(yīng)的酮時，它們分別生成6,10-二甲基十一烷-2-酮或6,10,14-三甲基十五烷-2-酮，或(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮或(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。盡管在手性銥絡(luò)合物(特別是式(III)的那些)的存在下通過分子氫對6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮進(jìn)行的不對稱氫化已相當(dāng)快速和有效并且表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)化率以及優(yōu)異的選擇性，但已觀察到，當(dāng)相應(yīng)的酮的縮酮被不對稱氫化時，不對稱氫化甚至還可以得到改善。已觀察到，具有特定手性(R或S)的手性銥絡(luò)合物將起始物料轉(zhuǎn)化成帶有特定立體異構(gòu)中心的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物由于不對稱氫化而形成。由于在本發(fā)明中希望通過不對稱氫化產(chǎn)生帶有具備R-構(gòu)型的立構(gòu)中心的產(chǎn)物，即分別為在步驟c)中的(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮和在步驟f)中的(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮，因此需要根據(jù)分別在步驟c)和步驟e)中被分離的烯烴異構(gòu)體是否具有Z-或E-構(gòu)型來對手性銥絡(luò)合物的手性進(jìn)行選擇。已證實(shí)，當(dāng)在由*指示的立體異構(gòu)中心處具有S-構(gòu)型的式(III)的手性銥絡(luò)合物用于氫化E-異構(gòu)體，即分別為(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮時，獲得在新形成的立體異構(gòu)中心處帶有R-構(gòu)型的相應(yīng)產(chǎn)物，即在步驟c)中的(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮和在步驟f)中的(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。相應(yīng)地，在由*指示的立體異構(gòu)中心處具有R-構(gòu)型的式(III)的手性銥絡(luò)合物的存在下，對Z-異構(gòu)體(即分別為(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮)進(jìn)行氫化提供相同的產(chǎn)物，即獲得在新形成的立體異構(gòu)中心處帶有R-構(gòu)型的在步驟c)中的(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮和在步驟f)中的(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。意外的是，已發(fā)現(xiàn)該結(jié)果與是否在步驟c)或f)中使用酮或縮酮無關(guān)。因此，用于不對稱氫化的步驟c)和/或f)中的式(III)的手性銥絡(luò)合物優(yōu)選地具有如下特征：當(dāng)(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮或其縮酮，或(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或其縮酮待被氫化時，式(III)的手性銥絡(luò)合物在由*指示的立體異構(gòu)中心處具有S-構(gòu)型；或當(dāng)(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮或其縮酮，或(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或其縮酮待被氫化時，式(III)的手性銥絡(luò)合物在由*指示的立體異構(gòu)中心處具有R-構(gòu)型；添加劑在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟c)和/或步驟f)中的不對稱氫化在添加劑的存在下進(jìn)行，所述添加劑選自有機(jī)磺酸、有機(jī)磺酸的過渡金屬鹽、金屬醇鹽、鋁氧烷、烷基鋁氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v；其中v表示0、1、2或3，R表示F、C1-6-烷基、鹵代C1-6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)；并且Z表示C1-6-烷基、鹵代C1-6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)。特別合適的添加劑選自由如下組成的組：三氟甲磺酸、烷基鋁氧烷，特別是甲基鋁氧烷、乙基鋁氧烷、四烷氧基鈦酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特別是三-異丙基硼酸酯和三乙基硼烷以及BF3(優(yōu)選地以BF3醚合物的形式)。作為有機(jī)磺酸的過渡金屬鹽特別有用的是有機(jī)磺酸的鈧、銦、釔和鋯鹽。金屬醇鹽對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。此術(shù)語特別是指周期系的4族和13族的元素的醇鹽。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言也已知的是，金屬醇鹽通常不形成良好界定的結(jié)構(gòu)。在特性上，金屬醇鹽具有通過氧原子與金屬中心結(jié)合的烴基基團(tuán)。金屬醇鹽也可以具有由氧或含氧基團(tuán)橋連的不同金屬中心，例如(多核)鋁氧代醇鹽。作為金屬醇鹽特別有用的是鈦醇鹽(也稱為烷氧基鈦酸酯/鹽)、鋯醇鹽(也稱為烷氧基鋯酸酯/鹽)或鋁醇鹽。一類特別優(yōu)選的金屬醇鹽具有多核鋁氧代醇鹽的類型，例如J.Chem.Soc.,DaltonTrans.,2002,259-266或Organometallics1993,12,2429-2431中所公開。烷基鋁氧烷為特別適合用作齊格勒-納塔類型的烯烴聚合的助催化劑的已知產(chǎn)物。它們通過三烷基鋁化合物，特別是三甲基鋁或三乙基鋁的受控水解來制備。所述水解可例如通過水合金屬鹽(含有結(jié)晶水的金屬鹽)來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，添加劑選自由如下組成的組：三氟甲磺酸、烷基鋁氧烷，特別是甲基鋁氧烷、乙基鋁氧烷、四烷氧基鈦酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特別是三-異丙基硼酸酯和三乙基硼烷以及BF3(優(yōu)選地以BF3醚合物形式)。更優(yōu)選的是三氟甲磺酸、烷基鋁氧烷，特別是甲基鋁氧烷、乙基鋁氧烷、四烷氧基鈦酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特別是三-異丙基硼酸酯和三乙基硼烷。尤其良好的結(jié)果已通過如下添加劑獲得，所述添加劑已從三甲基鋁氧烷和2,2,2-三氟乙醇中或從三烷基鋁和2,2,2-三氟乙醇中獲得。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述添加劑時，在手性銥絡(luò)合物的存在下使用分子氫進(jìn)行的不對稱氫化的質(zhì)量和速度顯著提高。已進(jìn)一步觀察到，最顯著的是，當(dāng)上述添加劑與待不對稱氫化的酮的相應(yīng)縮酮(即6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮)一起使用時，不對稱氫化的效率最大化。提高的效率具有以下效果，手性銥絡(luò)合物的量可通過使用6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮或(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮和/或通過添加上述添加劑(特別是與氟化醇、特別是2,2,2-三氟乙醇組合)而被顯著降低，從而在與如同所述的6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的相應(yīng)不對稱氫化相比的不對稱氫化中實(shí)現(xiàn)給定的收率和立體特異性氫化。當(dāng)上述方法包括如上詳述的順式/反式異構(gòu)化的步驟時，本發(fā)明的方法極具吸引力，因?yàn)閷τ谒衅鹗嘉锪系淖罴咽褂茫槐蒯槍κ褂孟喾词中缘臍浠j(luò)合物對每個異構(gòu)體進(jìn)行的單獨(dú)不對稱氫化設(shè)置兩條平行生產(chǎn)線。因此，非常優(yōu)選的是如上所述的原位異構(gòu)化?；瘜W(xué)轉(zhuǎn)化在步驟d)中，將(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮化學(xué)轉(zhuǎn)化成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物；該化學(xué)轉(zhuǎn)化可以不同的方式進(jìn)行。在一個優(yōu)選的方法中，在步驟d)中，將(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮至(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化通過以下步驟進(jìn)行：要么d1)在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮進(jìn)行乙炔化以生成(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇；d2)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇；要么d1’)通過添加乙烯基格氏試劑(Grignardreagent)對(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇；然后是要么d3)將(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與2-甲氧基丙-1-烯反應(yīng)以生成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物；要么d3’)在堿和/或酸的存在下將(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與乙酰乙酸烷基酯或雙烯酮反應(yīng)以生成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物。使用步驟d1)的變型的反應(yīng)類型和條件的細(xì)節(jié)公開于EP1532092B1中(特別是實(shí)施例2中)，或WO2003/029175A1(使用堿性陰離子交換樹脂)中，所述專利的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。在步驟d2)中在林德拉催化劑(Lindlarcatalyst)的存在下用分子氫進(jìn)行氫化對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。例如，A.Ofner等人，Helv.Chim.Acta1959,42,2577-2584公開了步驟d1)和d2)的組合，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。例如，US4,028,385公開了使用步驟d1’)的變型的反應(yīng)類型和條件的細(xì)節(jié)以及針對步驟d1)和d2)的細(xì)節(jié)，該專利的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。使用步驟d3)(Saucy-Marbet反應(yīng))的變型的反應(yīng)類型和條件的細(xì)節(jié)公開于例如DE1193490和DE19649564A1中，這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。步驟d3’)(卡萊爾重排)中第一種變型的反應(yīng)類型和條件的細(xì)節(jié)公開于例如TheClaisenRearrangement的第8章“TheCarrollRearrangement”(Hatcher等人)中；Hiersemann,M.；Nubbemeyer,U.,Eds.；Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,2007；397-430，這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。在卡萊爾重排中，在堿(優(yōu)選乙酸堿金屬鹽，例如乙酸鈉)的存在下，用乙酰乙酸烷基酯(優(yōu)選乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯)進(jìn)行反應(yīng)。步驟d3’)中第二種變型的反應(yīng)類型和條件公開于例如US2,795,617或W.Kimel等人，J.Org.Chem.1957,22,1611-1618中，這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。分別在優(yōu)選地吡啶和乙酸的存在下以及在醇鹽的存在下，優(yōu)選地用雙烯酮進(jìn)行上述反應(yīng)。如早先所述，(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮是一種重要的中間體并且特別可用于合成(R,R)-異植醇、(2-雙型)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚。因此，在另一個方面，本發(fā)明涉及一種制備(R,R)-異植醇((3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)的方法，其包括：如上詳述的制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法；隨后的步驟：要么g)在堿的存在下使用乙炔對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔化以生成(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；h)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成(R,R)-異植醇；要么h’)通過添加乙烯基格氏試劑對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成(R,R)-異植醇。步驟g)和h)和h’)的條件對應(yīng)于針對步驟d)中類似的步驟d1)和d2)和d1’)所描述的條件。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種制備式(V)的化合物的方法，其包括：如上詳述的制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法；隨后的步驟：要么g)在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔化以生成(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；h)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成(R,R)-異植醇；要么h’)通過添加乙烯基格氏試劑對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成(R,R)-異植醇；隨后的步驟：m)將(R,R)-異植醇與式(VI)的化合物縮合以生成式(V)的化合物，所述式(V)的化合物對由#指示的中心處的手性而言是異構(gòu)混合物；其中#表示立體異構(gòu)中心。步驟g)和h)和h’)的條件對應(yīng)于針對步驟d)中類似的步驟d1)和d2)和d1’)所描述的條件。如步驟m)所描述的(R,R)-異植醇與式(VI)的化合物的縮合反應(yīng)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。對于這種縮合，可以使用一系列催化劑，例如ZnCl2/無機(jī)酸、BF3/AlCl3、Fe/HCl、三氟乙酸或硼酸/羧酸以及銦(III)或鈧(III)鹽，如WO2005/121115A1中所公開。此外，合適的催化劑為雜多酸，特別是12-鎢磷酸或12-鎢硅酸，例如EP0970953A1中所公開。式(V)的化合物表示(2-雙型)-α-生育酚，即對應(yīng)的(2R,4’R,8’R)-α-生育酚和(2S,4’R,8’R)-α-生育酚)的混合物。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種制備式(V-A)的化合物的方法，其包括：如上詳述的制備(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法；隨后的步驟：要么g)在堿性物質(zhì)的存在下使用乙炔對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙炔化以生成(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；h)在林德拉催化劑的存在下用分子氫對(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇進(jìn)行氫化以生成(R,R)-異植醇；要么h’)通過添加乙烯基格氏試劑對(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮進(jìn)行乙烯化以生成(R,R)-異植醇；隨后的步驟：m)將(R,R)-異植醇與式(VI)的化合物縮合以生成式(V)的化合物，所述式(V)的化合物對由#指示的中心處的手性而言是異構(gòu)混合物；其中#表示立體異構(gòu)中心；和n)從式(V)的異構(gòu)混合物分離式(V-A)的化合物除了附加步驟n)之外，這種制備式(V-A)的化合物的方法與制備式(V)的化合物的方法相同。將(2R,4’R,8’R)-α-生育酚從對應(yīng)的(2-雙型)-α-生育酚分離可借助于手性相通過色譜分離來實(shí)現(xiàn)，特別是如WO2012/152779A1中所述。也優(yōu)選的是，通過(2S,4’R,8’R)-α-生育酚中富含的級份的差向異構(gòu)(epimerization)來提高(2R,4’R,8’R)-α-生育酚的收率，如WO2012/152779A1中步驟c)所公開。WO2012/152779A1的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。選自如下組的物質(zhì)對于生育酚、維生素K1的合成以及對于調(diào)味劑和芳香劑或藥品而言是重要的中間體，所述組為：(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮；(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的縮酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的縮酮、(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮；(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮、(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮、(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮、(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的縮酮、(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇、(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇和(R,R)-異植醇。它們中的大部分具有典型的氣味，這使其極具吸引力而被用作調(diào)味劑和芳香劑行業(yè)中產(chǎn)品的成分，例如香料中的成分。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含：-至少一種式(XI)或(XII)的縮酮，和-至少一種手性銥絡(luò)合物。式(XI)或(XII)的縮酮和手性銥絡(luò)合物、其比率以及其優(yōu)選的實(shí)施方案、性質(zhì)和效果已在本文件中詳述。在最后一個方面，本發(fā)明涉及式(XX-A)或(XX-B)或(XX-C)或(XX-D)的縮酮其中上式中具有虛線的雙鍵表示單碳-碳鍵或雙碳-碳鍵；并且其中波形線表示碳-碳鍵，其連接至相鄰的單碳鍵(表示)或連接至相鄰的碳-碳雙鍵(表示)以使所述碳-碳雙鍵呈Z-構(gòu)型或E-構(gòu)型。最優(yōu)選的是式(XX-B)和(XX-D)的縮酮。優(yōu)選的縮酮選自由如下組成的組：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(E)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(E)-2,6-二甲基-10,10-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-2,6-二烯、(E)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-5-烯、(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷、(Z)-2,6-二甲基-10,10-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-2,6-二烯、(Z)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-5-烯；(E)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷、(E)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯、(Z)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷和(Z)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯；(R,E)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷、(R,E)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯；(R,Z)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷和(R,Z)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯；或選自如下組成的組：2-(4,8-二甲基壬基)-2,5-二甲基-1,3-二噁烷、6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一烷、2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二噁烷、6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷；(R)-2-(4,8-二甲基壬基)-2,5-二甲基-1,3-二噁烷、(R)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一烷、2,5,5-三甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二噁烷和(6R,10R)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷。所有這些縮酮特別適用于如上詳述的不對稱氫化或?yàn)樗霾粚ΨQ氫化的產(chǎn)物。也如前所述，與對應(yīng)的酮相比，不飽和酮的縮酮表現(xiàn)得極其有利。附圖在下面的段落中，通過示意圖1至6對本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行進(jìn)一步論述。然而，這不應(yīng)理解為將本發(fā)明限于本文附圖中所述的實(shí)施方式。圖1至3示出從6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮二者至(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的后續(xù)步驟。圖1至4示出從6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮二者分別至(R,R)-異植醇、(2-雙型)-α-生育酚和(2R,4’R,8’R)-α-生育酚的后續(xù)步驟。附圖括號中的參考符號例如(R-II)是出于如下文所述的標(biāo)識目的，并且不應(yīng)與文件中其余部分中所用的式的標(biāo)識例如(II)混淆。在圖1中，示意性地示出合成(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)的三種不同的可能性(圖1a)、1b)、1c))。作為圖1中示出的所有可能性的第一步驟a)，提供(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的混合物或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的混合物(E/Z-I)。在圖1a)中，E-異構(gòu)體(E-I)(即，分別為(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮)和對應(yīng)的Z-異構(gòu)體(Z-I)(即，分別為(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮)在步驟b)中從步驟a)中提供的混合物分離。步驟b)中的分離優(yōu)選地經(jīng)由柱通過蒸餾來進(jìn)行。在步驟c)中，用特定的手性銥絡(luò)合物使Z-異構(gòu)體不對稱氫化，而用相應(yīng)的對映體手性銥絡(luò)合物使E-異構(gòu)體不對稱氫化。優(yōu)選的手性銥絡(luò)合物為式(III)中的一者。在式(IIIa)的手性銥絡(luò)合物(S-Ir-絡(luò)合物)的存在下使用分子氫使E-異構(gòu)體(E-I)不對稱氫化，所述手性銥絡(luò)合物在式(III)中*所指示的立體異構(gòu)中心處具有S-構(gòu)型。另一方面，在式(IIIb)的手性銥絡(luò)合物(R-Ir-絡(luò)合物)的存在下使用分子氫使Z-異構(gòu)體(Z-I)不對稱氫化，所述手性銥絡(luò)合物在式(III)中*所指示的立體異構(gòu)中心處具有R-構(gòu)型。兩種不對稱氫化路線提供相同的產(chǎn)物，即(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)。6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的9位處的雙鍵也在不對稱氫化期間被氫化。然而，由于此雙鍵不是前手性的，因此在氫化期間在此位置無手性中心形成。在圖1b)中，異構(gòu)體中的僅一種(E-異構(gòu)體(E-I))(期望的異構(gòu)體)被不對稱氫化，如以上針對圖1a)所描述。在步驟α)中通過添加順式/反式異構(gòu)化催化劑(c/t-cat)和加熱使另一種異構(gòu)體(Z-異構(gòu)體(Z-I))(非期望的異構(gòu)體)經(jīng)受順式/反式異構(gòu)化。優(yōu)選使用的順式/反式異構(gòu)化催化劑為聚硫醇，特別是式(X)的聚硫醇。通過順式/反式異構(gòu)化催化劑的作用，將(Z-異構(gòu)體(Z-I))被異構(gòu)化成E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體的混合物(E/Z-I)，所述混合物可在步驟β)中添加至步驟α)中提供的混合物中。圖1b)示出其中在E-異構(gòu)體是期望的異構(gòu)體(即被不對稱氫化的異構(gòu)體)的情況下的過程。顯然，在Z-異構(gòu)體是期望的異構(gòu)體(即被不對稱氫化的異構(gòu)體)的情況下，異構(gòu)化過程將以類似的方式適于E-異構(gòu)體的異構(gòu)化過程。在圖1c)中，異構(gòu)體中的僅一種(Z-異構(gòu)體(Z-I))(期望的異構(gòu)體)被不對稱氫化，如以上針對圖1a)所描述。將順式/反式異構(gòu)化催化劑(c/t-cat)添加至步驟a)中提供的E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體(E/Z-I)的混合物中。在步驟b)中，(期望的)異構(gòu)體(Z-異構(gòu)體(Z-I))的分離在順式/反式異構(gòu)化催化劑的存在下(一鍋異構(gòu)化或原位異構(gòu)化)通過蒸餾來進(jìn)行。由于期望的異構(gòu)體是通過蒸餾分離，因此富含高沸點(diǎn)異構(gòu)體的殘余物被異構(gòu)化，使得在蒸餾容器中連續(xù)地形成Z-異構(gòu)體和E-異構(gòu)體之間的熱力學(xué)平衡。此程序可允許步驟a)中提供的初始存在于異構(gòu)體混合物中的全部非期望的異構(gòu)體均轉(zhuǎn)化成期望的異構(gòu)體。如所述，圖1c)示出待成為期望的異構(gòu)體(即被分離和不對稱氫化)的Z-異構(gòu)體，然而，顯然以上論述也類似地適用于E-異構(gòu)體將成為期望的異構(gòu)體的情況。圖2示出后續(xù)步驟d)。在步驟d)中，(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)被化學(xué)轉(zhuǎn)化成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(E/Z-R-III)的混合物。圖2還示出此類化學(xué)轉(zhuǎn)化的優(yōu)選變型。在圖2示出的變型之一中，(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(R-IIb)由(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)形成，方式是通過在第一步驟即步驟d1)中使(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)與乙炔(電石氣)在堿(示出的是KOH)的存在下進(jìn)行反應(yīng)以生成中間體(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇(R-IIa)，然后在第二步驟即步驟d2)中與分子氫在林德拉催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。在另一變型中，(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(R-IIb)通過與格氏試劑(Grignardreagent)反應(yīng)而被直接形成。在圖2中，示出作為格氏試劑的乙烯基氯化鎂。隨后，用于將(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(R-IIb)轉(zhuǎn)化成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(E/Z-R-III)的混合物的兩種變型在圖2中示出。在第一種變型中，(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(R-IIb)與2-甲氧基丙-1-烯進(jìn)行Saucy-Marbet反應(yīng)(步驟d3))以生成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(E/Z-R-III)的混合物。在第二種變型中，(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(R-IIb)與乙酰乙酸烷基酯(優(yōu)選乙酰乙酸甲基酯)在堿(優(yōu)選醋酸鈉)的存在下進(jìn)行反應(yīng)以生成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(E/Z-R-III)的混合物(卡萊爾重排)。圖3示出后續(xù)步驟e)和f)。圖3對應(yīng)于圖1，不同的是個別物質(zhì)被C5單元擴(kuò)展。類似地，(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物(E/Z-R-III)的至少一種異構(gòu)體在步驟e)中被分離并且在步驟f)中被不對稱氫化成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)。圖4示出由(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮分別至(R,R)-異植醇、(2-雙型)-α-生育酚和(2R,4’R,8’R)-α-生育酚的后續(xù)步驟。圖4示出用于將(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮轉(zhuǎn)化成(R,R)-異植醇的兩種變型。在第一種變型中，(R,R)-異植醇(R-V)由(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)形成，方式是通過在第一步驟即步驟g)中使(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)與乙炔(電石氣)在堿(示出的是KOH)的存在下進(jìn)行反應(yīng)以生成中間體(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇(R-IVa)，然后在第二步驟即步驟h)中與分子氫在林德拉催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。在示出的另一變型中，(R,R)-異植醇(R-V)通過與格氏試劑反應(yīng)由(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)形成。在圖4中，示出作為格氏試劑的乙烯基氯化鎂。(R,R)-異植醇(R-V)可進(jìn)一步在步驟m)中與2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇縮合生成(2-雙型)-α-生育酚(R/S-VI))。在下一步驟n)中，將(2R,4’R,8’R)-α-生育酚(R-VI))從相應(yīng)的(2-雙型)-α-生育酚(R/S-VI)分離。分離優(yōu)選地借助于手性相通過色譜分離來進(jìn)行。在圖5和6中，示出不對稱氫化的優(yōu)選實(shí)施方案。圖5涉及圖1中的工藝步驟，圖6涉及圖3中的工藝步驟。圖5的左側(cè)示出在步驟c0)中使用醇(圖5中示出乙二醇)在酸的存在下分別形成(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(E-I)的縮酮(E-IK)(其在步驟b)中分離對應(yīng)的異構(gòu)體混合物后得到)?？s酮(E-IK)，優(yōu)選(E)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)或(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)，隨后分別在步驟c)中被不對稱氫化，如圖1中所討論。此不對稱氫化的直接產(chǎn)物為經(jīng)不對稱氫化的縮酮，即優(yōu)選的(R)-2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)(R-IIK)，其在步驟c’)中酸性水解后生成(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)。在圖5的右側(cè)，示出用于Z-異構(gòu)體的相應(yīng)反應(yīng)方案，即(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(Z-I)，分別經(jīng)由相應(yīng)的縮酮中間體提供相同化合物(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(R-II)，優(yōu)選地縮酮中間體分別為(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)或(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)(Z-IK)。圖6的左側(cè)示出在步驟fo)中形成(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(E-R-III)的縮酮(E-R-IIIK)，其在步驟e)中的異構(gòu)體分離后使用醇(圖6中示出乙二醇)在酸的存在下獲得?？s酮(E-R-IIIK)，優(yōu)選(R,E)-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二氧戊環(huán)，隨后在步驟f)中被不對稱氫化，如圖3中所討論。此不對稱氫化的直接產(chǎn)物為經(jīng)不對稱氫化的縮酮，即2-甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二氧戊環(huán)(R-IVK)，其在步驟f’)中酸性水解后生成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)。在圖6的右側(cè)，示出用于Z-異構(gòu)體的相應(yīng)反應(yīng)方案，即(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(Z-R-III)，經(jīng)由縮酮中間體提供相同化合物(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(R-IV)，優(yōu)選地縮酮中間體為(Z,E)-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二氧戊環(huán)(Z-R-IIIK)。實(shí)施例通過以下實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。分析方法6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(DHGA)、(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(THGA)和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(R-THFA)的E/Z-比率和/或純度的GC測定：Agilent6850，柱DB-5HT(30m，0.25mm直徑，0.10μm膜厚)，107kPa氦載氣)。樣品以己烷中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比300:1，進(jìn)樣器溫度200℃，檢測器溫度350℃。烘箱溫度程序：100℃(8min)，10℃/min至200℃(1min)，20℃/min至220℃(4min)，運(yùn)行時間24min。(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮純度的GC測定Agilent6850，柱DB-5HT(30m，0.25mm直徑，0.10μm膜厚)，115kPa氦載氣)。樣品以己烷中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比300:1，進(jìn)樣器溫度200℃，檢測器溫度350℃。烘箱溫度程序：120℃(5min)，14℃/min至260℃(2min)，20℃/min至280℃(4min)，運(yùn)行時間22min。(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇((R,R)-異植醇)純度的GC測定配備有FID的Agilent6850儀器。AgilentDB-5柱(30m，0.32mm直徑，0.25μm膜厚)，具有25psi分子氫載氣。樣品以乙腈中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比為50:1。進(jìn)樣器溫度：250℃，檢測器溫度：350℃。烘箱溫度程序：100℃，4℃/min至250℃。6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮和縮酮的E/Z-比率和/或純度的GC測定：Agilent6850儀器，柱AgilentDB-5(123-5032E,30m×0.32mm，膜0.25μm)，樣品以乙腈中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比為50:1，進(jìn)樣器250℃，檢測器350℃。烘箱溫度程序：100℃，4℃/min直至250℃，37.5min總運(yùn)行時間。保留時間(tR)：min.(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(E-GA)11.0E-GA-DM14.8E-GA-neo20.5E-GA-tfe13.2,pc1(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(Z-GA)10.6Z-GA-DM14.0,pc1Z-GA-neo19.5E-DHGA-DM14.1,pc1E-DHGA-neo19.6,pc1E-DHGA-tfe12.5Z-DHGA-DM13.0,pc1Z-DHGA-neo18.5,pc1R,E-THFA-DM24.2,pc1R,E-THFA-neo29.1R,Z-THFA-DM23.1,pc1R,Z-THFA-neo27.9R-THGA-DM13.1R-THGA-neo18.9R-THGA-tfe11.8RR-C18-DMdecomp.2RR-C18-neo28.5RR-C18-tfe21.41pc＝部分降解2decomp.＝GC分析期間降解經(jīng)不對稱氫化的反應(yīng)產(chǎn)物的分析相應(yīng)的二甲基、乙二醇、新戊基和雙(三氟乙基)縮酮在含水酸的存在下水解成酮，然后使用以下針對酮的方法分析轉(zhuǎn)化率及其立體異構(gòu)體比率。氫化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率使用非手性柱通過氣相色譜法來測定。用于轉(zhuǎn)化的方法：配備有FID的Agilent7890AGC。AgilentHP-5柱(30m，0.32mm直徑，0.25μm膜厚)，具有25psi分子氫載氣。樣品以二氯甲烷中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比為10:1。進(jìn)樣器溫度：250℃，檢測器溫度：300℃。烘箱溫度程序：50℃(2min)，然后15℃/min至300℃，保持5min。對于異構(gòu)體比率的測定，可使經(jīng)氫化的酮與(+)-二異丙基-O,O’-雙(三甲基甲硅烷基)-L-酒石酸酯或(-)-二異丙基-O,O’-雙(三甲基甲硅烷基)-D-酒石酸酯在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯[Si(CH3)3(OSO2CF3)]的存在下反應(yīng)以形成非對映體縮酮，如A.Knierzinger,W.Walther,B.Weber,R.K.Müller,T.Netscher,Helv.Chim.Acta1990,73,1087-1107中所述。使用非手性柱通過氣相色譜法來分析縮酮，以測定異構(gòu)體比率。對于經(jīng)氫化的酮6,10-二甲基十一烷-2-酮，可使用D-(-)-或L-(+)-二異丙基酒石酸酯。對于6,10,14-三甲基十五烷-2-酮，可用L-(+)-二異丙基酒石酸酯來測量存在的(6R,10R)-異構(gòu)體的量?？捎肈-(-)-二異丙基酒石酸酯來測定(6S,10S)-異構(gòu)體的量。因此，可間接測定立體選擇性氫化的選擇性。測定異構(gòu)體的方法：配備有FID的Agilent6890NGC。AgilentCP-Sil88，F(xiàn)AME柱(60m，0.25mm直徑，0.20μm膜厚)，具有16psi分子氫載氣。樣品以乙酸乙酯中的溶液的形式被進(jìn)樣，分流比為5:1。進(jìn)樣器溫度：250℃，F(xiàn)ID檢測器溫度：250℃。烘箱溫度程序：165℃(等溫，240min)下列實(shí)驗(yàn)中指示的Ir絡(luò)合物根據(jù)Chem.Sci.,2010,1,72–78中的公開內(nèi)容來制備。實(shí)驗(yàn)E1：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的E/Z異構(gòu)體混合物的分離(步驟b)根據(jù)DE1193490的實(shí)施例10制備7.02kg6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮，并且根據(jù)上文給出的方法進(jìn)行分析，其為(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的57％/43％混合物(99％純度)。使用由蒸餾器(容積：9升)、降膜蒸發(fā)器、精餾柱(70mm內(nèi)徑，高度5m)組成的分離設(shè)備來對混合物進(jìn)行蒸餾。柱配備有非常高效的規(guī)整填料(Sulzer)。在大約5毫巴的頂部壓力、105℃至112℃范圍內(nèi)的柱頂部溫度以及約125℃的蒸餾器底部溫度下對混合物進(jìn)行精餾。回流比率調(diào)節(jié)至20。收集包含(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(Z-異構(gòu)體的含量＝99％，E-異構(gòu)體<1％)的餾分以及包含(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-異構(gòu)體的含量＝97％，Z-異構(gòu)體<3％)的餾分。最后，發(fā)現(xiàn)(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-異構(gòu)體的含量＝99.5％，Z-異構(gòu)體＝0.5％)留在蒸餾器中。實(shí)驗(yàn)E2：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的不對稱氫化(步驟c)兩種異構(gòu)體(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-DHGA)(E/Z＝99.5/0.5)和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(Z-DHGA)(Z/E＝99/1)均被不對稱氫化，以下列方式彼此分離：向2L高壓釜中充入70g(0.353mol)特定異構(gòu)體、700mL2,2,2-三氟乙醇和式(III-F)手性銥絡(luò)合物在無水二氯甲烷(10g)中的溶液(570mg,0.356mmol,0.1mol％)，所述式(III-F)手性銥絡(luò)合物在所述式中*所指示的中心處具有表2給出的手性。將高壓釜封閉并且施加壓力為50巴的分子氫。將反應(yīng)混合物在攪拌的同時加熱至30℃，保持2小時。之后釋放壓力，除去溶劑。所形成的產(chǎn)物為(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮。所形成的異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化率以及量如上述進(jìn)行測定，結(jié)果在表2中給出。已合并兩個單獨(dú)/分開的不對稱氫化的產(chǎn)物。E-DHGAZ-DHGAIr絡(luò)合物的式III-FIII-F*處的手性Ir絡(luò)合物的構(gòu)型SR手性Ir絡(luò)合物的量[摩爾％]0.10.1轉(zhuǎn)化率[％]>99>99(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]95.893.3(S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]4.26.7表2：E-DHGA和Z-DHGA的不對稱氫化。在另一實(shí)驗(yàn)中，向高壓釜中加入0.25mmol(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(E-GA)或(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-DHGA)并分別加入0.5摩爾％、1摩爾％具有表2中給出的式的Ir絡(luò)合物，和1.25ml純(干燥)二氯甲烷。將高壓釜封閉并且施加壓力為50巴的分子氫。在攪拌下，將反應(yīng)溶液在室溫下保持14小時。之后釋放壓力，除去溶劑。為了測定轉(zhuǎn)化率，在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下，通過非手性氣相色譜法分析粗產(chǎn)物。已使用使用上述方法測定了異構(gòu)體的量。1234E-GAE-GAE-DHGAE-DHGAIr絡(luò)合物的式III-FIII-CIII-DIII-C手性Ir絡(luò)合物在*處的構(gòu)型SSSS手性Ir絡(luò)合物的量[摩爾％]0.50.511轉(zhuǎn)化率[％]100100100100異構(gòu)體-分布(6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]96.5>9898.698.9(6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]3.5<21.41.1表2a：E-GA或E-DHGA的不對稱氫化。在兩個另外的實(shí)驗(yàn)中，向高壓釜中加入0.25mmol(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-DHGA)或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(Z-DHGA)和1摩爾％具有表2b或2c或2d中給出的式的Ir絡(luò)合物和1.25ml表2b或2c中所示的純(干燥)溶劑。將高壓釜封閉并且施加壓力為50巴的分子氫。在攪拌下，將反應(yīng)溶液在室溫下保持16小時。之后釋放壓力，除去溶劑。為了測定轉(zhuǎn)化率，在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下，通過非手性氣相色譜法分析粗產(chǎn)物。已使用上述方法測定了異構(gòu)體的量。5678E-DHGAE-DHGAE-DHGAE-DHGAIr絡(luò)合物的式III-DIII-CIII-DIII-A'2手性Ir絡(luò)合物在*處的構(gòu)型RSRS手性Ir絡(luò)合物的量[摩爾％]1111溶劑1TFEDCMDCMDCM轉(zhuǎn)化率[％]>99>99>99>99異構(gòu)體-分布(6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]0.798.91.489.1(6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]99.31.198.610.9表2b：通過不同Ir絡(luò)合物進(jìn)行的E-DHGA的不對稱氫化。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2式(III-A')的手性Ir絡(luò)合物：表2c：通過不同Ir絡(luò)合物進(jìn)行的E-DHGA的不對稱氫化。1式的手性Ir絡(luò)合物2TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷12131415Z-DHGAZ-DHGAZ-DHGAZ-DHGAIr絡(luò)合物的式III-DIII-DIII-CIII-A'2手性Ir絡(luò)合物在*處的構(gòu)型RSSS手性Ir絡(luò)合物的量[摩爾％]1111溶劑1TFEDCMDCMDCM轉(zhuǎn)化率[％]>99>99>99>99異構(gòu)體-分布(6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]99.31.72.111.1(6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]0.798.397.988.9表2d：通過不同Ir絡(luò)合物進(jìn)行的Z-DHGA的不對稱氫化。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2式(III-A')的手性Ir絡(luò)合物：實(shí)驗(yàn)E2a：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮的制備(步驟co)a)二甲基縮酮的制備將6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(170.5mmol)添加至原甲酸三甲酯(50.8mL,49.2g,451mmol,2.65當(dāng)量)中并冷卻至5℃。在5min內(nèi)添加MeOH(16mL)中的硫酸(96％，32.3mg,0.29mmol,0.2mol％)。隨后，將反應(yīng)加熱回流(65℃IT)3h。冷卻后，薄層色譜法(TLC)分析表明完全轉(zhuǎn)化。添加NaOMe(0.24mL在MeOH中的25％溶液)來中和酸。將混合物真空濃縮，隨后用己烷(50mL)稀釋。濾出所形成的沉淀并濃縮濾液。通過蒸餾純化粗產(chǎn)物，從而提供期望的二甲基縮酮。下文詳細(xì)給出縮酮的表征。表2d(i)：二甲基縮酮的制備。表征數(shù)據(jù)：(E)-10,10-二甲氧基-2,6-二甲基十一碳-2,6-二烯(E-GA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.26(s,3H),1.58(s,3H),1.60(s,3H),疊加1.60-1.65(m,2H),1.66(brs,3H),1.92-2.09(m,6H),3.17(s,6H),5.02-5.14(m,2H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ15.9(1C),17.6(1C),20.8(1C),22.8(1C),25.6(1C),26.6(1C),36.4(1C),39.6(1C),47.9(2C),101.4(1C),123.8(1C),124.2(1C),131.2(1C),135.1(1C)ppm。MS(EI,m/z)：240(M+,<1),225.3[(M-CH3)+,1],209.3[(M-CH3O)+,20],193.3(8),176.2(18),161.2(16),139.2(20),123.2(14),107.2(75),89.2(100),69.2(65),41.1(56)。IR(cm-1)：2928(m),2857(w),2828(w),1670(w),1452(m),1376(s),1345(w),1302(w),1262(w),1222(w),1196(m),1172(m),1123(s),1102(s),1053(s),985(w),929(w),854(s),744(w),619(w)。(Z)-10,10-二甲氧基-2,6-二甲基十一碳-2,6-二烯(Z-GA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.27(s,3H),1.56-1.65(m,5H),1.68(br.s,6H),1.96-2.09(m,6H),3.17(s,6H),5.11(t,J＝7.2Hz,2H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ17.6(1C),20.9(1C),22.7(1C),23.3(1C),25.7(1C),26.6(1C),31.9(1C),36.7(1C),48.0(2C),101.4(1C),124.2(1C),124.6(1C),131.5(1C),135.4(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2943(m),2858(w),2828(w),1451(m),1376(m),1348(w),1301(w),1261(w),1197(m),1172(m),1153(w),1120(s),1098(m),1053(s),929(w),854(m),833(m),745(w),622(w)。(E)-2,2-二甲氧基-6,10-二甲基十一碳-5-烯(E-DHGA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.83(d,J＝6.6Hz,6H),1.02-1.13(m,2H),1.24(s,3H),1.27-1.39(m,2H),1.49(tqq,J＝6.4,6.4,6,4Hz,1H),疊加1.53-1.63(m,2H),疊加1.56(s,3H),1.87-2.03(m,4H),3.13(s,6H),5.07(tq,J＝7.0,1.4Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ16.1(1C),21.2(1C),23.0(2C),23.2(1C),26.0(1C),28.2(1C),36.9(1C),39.0(1C),40.2(1C),48.3(2C),101.8(1C),124.0(1C),135.9(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2953(s),2931(s),2870(m),2828(m),2108(w),1668(w),1460(m),1377(s),1367(m),1345(w),1301(w),1262(m),1221(m),1198(m),1172(s),1119(s),1100(s),1077(s),1053(s),967(w),927(w),854(w),796(w),739(w),620(w)。(Z)-2,2-二甲氧基-6,10-二甲基十一碳-5-烯(Z-DHGA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.88(d,J＝6.6Hz,6H),1.12-1.21(m,2H),1.28(s,3H),1.32-1.43(m,2H),1.53(dspt,J＝6.6,6.6Hz,1H),1.57-1.66(m,2H),1.68(q,J＝1.1Hz,3H),1.94-2.06(m,4H),3.18(s,6H),5.10(t,J＝6.8Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ20.9(1C),22.6(2C),22.7(1C),23.3(1C),25.8(1C),27.9(1C),31.9(1C),36.8(1C),38.9(1C),48.0(2C),101.5(1C),124.3(1C),135.9(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2953(s),2870(w),2828(w),1461(w),1376(m),1301(w),1261(w),1205(m),1172(m),1119(m),1097(m),1074(m),1053(s),1022(w),927(w),854(m),738(w),621(w)。b)乙二醇縮酮的制備在氮?dú)庀拢蚍磻?yīng)容器充入二醇(112mL,125g,2.1mol)、對-甲苯磺酸一水合物(0.150g,0.5774mmol)和0.5mol(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮中的任一者。將混合物在環(huán)境溫度和減壓(0.39毫巴)下攪拌5小時。在保持低壓的同時，將溫度緩慢升至40℃。在酮的轉(zhuǎn)化率大于95％時，進(jìn)一步升高溫度，從而允許對乙二醇進(jìn)行溫和蒸餾，持續(xù)蒸餾直至達(dá)到大于99％的轉(zhuǎn)化率。在室溫下，通過三乙胺在庚烷中的溶液(2mL三乙胺/L庚烷)萃取產(chǎn)物。分離二醇相，用水中的NaHCO3溶液洗滌庚烷層。分離庚烷相，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空過濾除去溶劑，得到粗縮酮。通過蒸餾進(jìn)一步純化縮酮。通過1H-NMR鑒定相應(yīng)的縮酮。表2d(ii)：乙二醇縮酮的制備。表征數(shù)據(jù)：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)(E-DHGA-en)1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H),3.95(m,4H),2.2-2(m,2H),1.94(t,2H),1.8-1.3(m,11H),1.2-1.0(m,2H),0.87(d,6H)ppm。(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)(Z-DHGA-en)1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H),3.94(m,4H),2.15-1.9(m,4H),1.7-1.45(m,6H),1.44-1.27(m,5H),1.23-1.08(m,2H),0.88(d,6H)ppm。c)新戊二醇縮酮的制備使表2d(iii)中示出的酮(90.7mmol)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(新戊二醇,32.4g,283mmol,3.4當(dāng)量)和對甲苯磺酸一水合物(60mg,0.31mmol,0.3mol％)懸浮于甲苯(300mL)中。將反應(yīng)加熱至90℃，此時形成均勻溶液。隨后，在75℃下，謹(jǐn)慎施加真空(先63毫巴，然后24毫巴)以緩慢蒸餾出甲苯(大約100mL，經(jīng)4h)。4h后，薄層色譜法(TLC)分析表明酮完全轉(zhuǎn)化。使反應(yīng)冷卻至室溫，并且用庚烷(300mL)稀釋，此時沉淀出過量新戊二醇。濾出沉淀(17.4g，濕重)。將濾液用Et3N(1mL)處理，隨后用NaHCO3水溶液(2.4％w/w,2×300mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過蒸餾純化粗產(chǎn)物，從而提供期望的新戊基縮酮。下文詳細(xì)給出縮酮的表征。表2d(iii)：新戊二醇縮酮的制備。表征數(shù)據(jù)：(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(E-GA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.92(s,3H),0.99(s,3H),1.37(s,3H),1.59(s,3H),1.61(s,3H),1.67(s,3H),1.68-1.75(m,2H),1.94-2.15(m,6H),AB信號(δA＝3.46,δB＝3.52,JAB＝11.3Hz,4h),5.05-5.17(m,2H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ15.9(1C),17.6(1C),20.8(1C),22.0(1C),22.6(1C),22.7(1C),25.6(1C),26.7(1C),29.9(1C),37.3(1C),39.6(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.1(1C),124.3(1C),131.2(1C),135.1(1C)ppm。MS(EI,m/z)：280(M+,3),265[(M-CH3)+,14],176(21),129[(C7H13O2)+,100],69(63),43(43)。IR(cm-1)：2954(m),2925(m),2858(m),2731(w),1720(w),1669(w),1473(w),1450(m),1394(m),1372(m),1349(w),1306(w),1271(w),1249(m),1211(m),1186(m),1123(s),1088(s),1043(m),1021(m),984(w),950(w),925(w),907(w),862(m),837(w),792(w),742(w),677(w),667(w)。(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(Z-GA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.91(s,3H),0.97(s,3H),1.35(s,3H),1.60(s,3H),1.64-1.74(m,5H)疊加1.67(brs,3H),1.99-2.18(m,6H),AB信號(δA＝3.44,δB＝3.51,JAB＝11.3Hz,4H),5.07-5.16(m,2H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ17.5(1C),20.9(1C),21.3(1C),21.9(1C),22.5(1C),22.6(1C),23.3(1C),25.7(1C),26.6(1C),29.9(1C),31.8(1C),37.5(1C),70.3(1C),98.7(1C),124.3(1C),124.9(1C),131.4(1C),135.2(1C)ppm。MS(EI,m/z)：280(M+,3),265[(M-CH3)+,13],176(19),129[(C7H13O2)+,100],107(15),69(62),43(39)。IR(cm-1)：2954(m),2927(m),2858(m),2729(w),1721(w),1671(w),1473(m),1450(m),1394(m),1374(m),1349(w),1315(w),1271(m),1249(m),1211(m),1187(m),1149(w),1120(s),1086(s),1043(m),1021(m),985(w),951(m),925(w),907(m),857(m),833(m),792(w),743(w),677(w),667(w)。(E)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(E-DHGA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.93(s,3H),1.00(s,3V),1.06-1.22(m,2H),1.31-1.43(m,2H)疊加1.38(s,3H),1.53(tqq,J＝6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.61(brs,3H),1.65-1.77(m,2H),1.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.05-2.17(m,2H),AB信號(δA＝3.46,δB＝3.54,JAB＝11.4Hz,4H),5.13(tq,J＝7.1,1.1Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ15.8(1C),20.9(1C),22.0(1C),22.59(1C),22.63(2C),22.7(1C),25.7(1C),27.9(1C),29.9(1C),37.3(1C),38.6(1C),39.9(1C),70.3(2C),98.8(1C),123.8(1C),135.6(1C)ppm。MS(EI,m/z)：282(M+,5),267[(M-CH3)+,10),129(100),95(14),69(36),43(32)。IR(cm-1)：2953(s),2929(m),2868(m),1720(w),1468(m),1394(m),1381(m),1368(m),1349(w),1306(w),1270(w),1250(m),1211(m),1187(w),1118(s),1087(s),1066(m),1044(m),1022(m),950(m),925(w),907(m),862(m),791(w),739(w),677(w),666(w)。(Z)-2-(4,8-二甲基壬-3-烯-1-基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(Z-DHGA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.93(s,3H),0.97(s,3H),1.10-1.20(m,2H),1.34-1.41(m,3H)疊加1.36(s,3H),1.53(tqq,J＝6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.64-1.75(m,2H)疊加1.67(q,J＝1.5Hz,3H),1.95-2.15(m,4H),AB信號(δA＝3.46,δB＝3.51,JAB＝11.1Hz,4H),5.12(brt,J＝7.2Hz,1H)13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ21.1(1C),22.0(1C),22.61(3C),22.65(1C),23.4(1C),25.7(1C),27.9(1C),29.9(1C),31.9(1C),37.2(1C),38.8(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.6(1C),135.8(1C)ppm。MS(EI,m/z)：282(M+,6),267[(M-CH3)+,11),129(100),95(14),69(35),43(32)。IR(cm-1)：2953(s),2867(m),1722(w),1468(m),1394(m),1368(m),1349(w),1306(w),1270(w),1250(m),1211(m),1189(w),1116(s),1086(s),1043(m),1022(m),951(m),925(w),907(m),856(m),792(w),739(w),677(w),667(w)。d)雙(三氟乙基)縮酮的制備將250mL具有攪拌棒的三頸燒瓶在高真空下干燥(熱風(fēng)槍，250℃)，然后使其冷卻，用氬氣沖洗并在氬氣下充入1,1,1三氟乙醇(TFE)(40mL)。將燒瓶用冰浴冷卻，同時在60min內(nèi)滴加三甲基鋁(2M，在庚烷中,20.0mL,40.0mmol,1.95當(dāng)量)，保持溫度低于22℃。兩相(TFE/庚烷)混合物在數(shù)分鐘后再次變澄清，將其在室溫下攪拌另外20min。在室溫下，在5min內(nèi)滴加20.7mmol如上所示制備的(E)-10,10-二甲氧基-2,6-二甲基十一碳-2,6-二烯(E-GA-DM)或(E)-2,2-二甲氧基-6,10-二甲基十一碳-5-烯(E-DHGA-DM)。1.5h后，GC分析表明起始物料完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)用酒石酸鉀鈉在水中的半飽和溶液(100mL)淬滅，在室溫下攪拌2h，最后用正己烷(200mL)稀釋。將有機(jī)相分離，用正己烷(2×100mL)萃取，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法(中性氧化鋁，洗脫劑：正己烷)純化。下文詳細(xì)給出縮酮的表征。表2d(iv)：雙(三氟乙基)縮酮的制備。表征數(shù)據(jù)：(E)-2,6-二甲基-10,10-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-2,6-二烯(E-GA-tfe)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.41(s,3H),1.62(brs,6H),1.67-1.76(m,2H),疊加1.69(q,J＝0.9Hz,3H),1.93-2.15(m,6H),3.73-3.97(m,4H),5.02-5.18(m,2H)ppm。13CNMR(150MHz,CDCl3)：δ15.9(1C),17.6(1C),21.3(1C),22.6(1C),25.7(1C),26.6(1C),36.9(1C),39.6(1C),59.3(q,JC,F＝35.0Hz,2C),103.4(1C),124.0(q,JC,F＝275.0Hz,2C),122.7(1C),124.1(1C),131.5(1C),136.2(1C)ppm。MS(EI,m/z)：361[(M-CH3)+,1],276[(M-TFE)+,15],225[(CF3CH2O)2C-CH3)+,86],207(20),153(18),136(58),107(80),69(100),41(40)。IR(cm-1)：2927(w),2859(w),1459(w),1419(w),1385(w),1281(s),1223(w),1156(s),1133(s),1081(s),971(s),889(m),860(w),845(w),678(w),663(w)。(E)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一碳-5-烯(E-DHGA-tfe)1HNMR(600MHz,CDCl3)：δ0.88(d,J＝6.8Hz,6H),1.11-1.17(m,2H),1.35-1.40(m,2H),1.41(s,3H),1.54(qqt,J＝6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.61(brs,3H),1.69-1.73(m,2H),1.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.03-2.09(m,2H),3.78-3.91(m,4H),5.09(tq,J＝7.1,1.3Hz,1H)ppm。13CNMR(151MHz,CDCl3)：δ14.1(1C),15.8(1C),21.3(1C),22.56(1C),22.61(1C),25.6(1C),27.9(1C),37.0(1C),38.6(1C),39.8(1C),59.2(q,JC,F＝35.0Hz,2C),103.4(1C),124.0(q,JC,F＝277.0Hz,2C),122.4(1C),136.7(1C)ppm。MS(EI,m/z)：363[(M-CH3)+,1],278[(M-TFE)+,22],225[(CF3CH2O)2C-CH3)+,60],193(100),153(13),127(11),83(CF3CH2+,25),69(13),43(17)。IR(cm-1)：2956(w),2933(w),2872(w),1462(w),1419(w),1385(w),1368(w),1281(s),1223(w),1156(s),1134(s),1081(s),971(s),889(m),860(w),845(w),679(w),663(m)。實(shí)驗(yàn)E2b：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的縮酮的不對稱氫化向高壓釜中充入0.5mmol表2e至2h中所示的6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的縮酮、4g表2e至2h中所示的溶劑以及表2e至2h中所示量的式(III-F)的手性銥絡(luò)合物的溶液，所述式(III-F)的手性銥絡(luò)合物在所述式中*所指示的中心處具有表2e至2h中所給出的手性。將高壓釜封閉并且施加壓力為30巴的分子氫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。之后釋放壓力，除去溶劑。下文給出經(jīng)氫化的縮酮的表征。表2e：E-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(E-GA)的不同縮酮的不對稱氫化。條件：0.5mmol縮酮，4g溶劑，壓力p(H2)＝30巴，在室溫下16h攪拌。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的相應(yīng)縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定表2f：Z-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(Z-GA)的不同縮酮的不對稱氫化。條件：0.5mmol縮酮，4g溶劑，壓力p(H2)＝30巴，在室溫下16h攪拌。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的相應(yīng)縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定表2g：E-DHGA的不同縮酮的不對稱氫化。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的相應(yīng)縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定表2h：Z-DHGA的不同縮酮的不對稱氫化。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的相應(yīng)縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定表征數(shù)據(jù)：(R)-2,2-二甲氧基-6,10-二甲基十一烷(R-THGA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.848(d,J＝6.6Hz,3H)疊加0.852(d,J＝6.6Hz,6H),1.01-1.41(m,11H)疊加1.25(s,3H),1.44-1.61(m,3H),3.16(s,6H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ14.1(1C),19.6(1C),20.9(1C),21.7(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.8(1C),27.9(1C),32.7(1C),36.8(1C),37.2(1C),37.4(1C),39.3(1C),47.9(1C),101.7(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2951(s),2927(m),2870(m),2828(m),1723(w),1462(m),1377(m),1309(w),1256(m),1215(m),1194(m),1172(m),1111(m),1089(m),1053(s),972(w),934(w),920(w),855(m),815(m),736(w),618(w)。(R)-2-(4,8-二甲基壬基)-2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷(R-THGA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.87(d,J＝6.6Hz,9H),0.91(s,3H),1.01(s,3H),1.04-1.61(m,12H)疊加1.36(s,3H),1.61-1.74(m,2H),AB信號(δA＝3.44,δB＝3.54,JAB＝11.7Hz,4H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ19.7(1C),20.4(1C),21.0(1C),22.56(1C),22.61(1C),22.71(1C),22.77(1C),24.8(1C),28.0(1C),30.0(1C),32.8(1C),37.3(1C),37.4(1C),38.2(1C),39.3(1C),70.3(2C),99.1(1C)ppm。MS(EI,m/z)：269[(M-CH3)+,65),199(8),129(100),109(8),69(32),55(10),43(25)。IR(cm-1)：2953(s),2925(s),2868(m),1722(w),1464(m),1394(m),1371(m),1316(w),1258(m),1212(m),1161(m),1141(m),1111(s),1095(s),1043(m),1020(m),951(m),925(m),907(m)870(m),855(m),801(m),792(m),737(m),677(w),667(w)。(R)-6,10-二甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十一烷(R-THGA-tfe)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.88(d,J＝6.6Hz,6H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),1.03-1.23(m,5H),1.39(s,3H),1.38-1.40(m,6H),1.46-1.71(m,3H),3.73-3.94(m,4H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ19.5(1C),21.39(1C),21.47(1C),22.58(1C),22.68(1C),24.7(1C),28.0(1C),32.6(1C),37.0(1C),37.19(1C),37.23(1C),39.3(1C),59.2(q,2JC,F＝32.5Hz,2C),103.6(1C),124.1(q,1JC,F＝279.0Hz,2C)。MS(EI,m/z)：365[(M-CH3)+,1],281(2),225[(CF3CH2O)2C-CH3)+,100],153(8),140(6),83(CF3CH2+,6),43(7)。IR(cm-1)：2955(w),2929(w),2872(w),1463(w),1419(w),1385(w),1281(s),1216(w),1156(s),1122(m),1082(s),972(m),892(m),861(w),737(w),679(w),663(m)。實(shí)驗(yàn)E2c：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的經(jīng)氫化的縮酮的水解在(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的縮酮不對稱氫化后，獲得的經(jīng)氫化的縮酮水解成酮并且分別生成(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮或(S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮。方法1–來自二氯甲烷中不對稱氫化反應(yīng)的新戊基縮酮、二甲基縮酮將來自不對稱氫化反應(yīng)的反應(yīng)混合物的樣品(1-2ml)用等體積的1M鹽酸水溶液在室溫下攪拌1小時。添加二氯甲烷(2ml)，分離各層。將水層用二氯甲烷(2ml)洗滌兩次。將合并的有機(jī)層減壓蒸發(fā)，得到呈無色至淺黃色油狀物的酮。然后分析粗酮的純度和異構(gòu)體比率。方法2–來自三氟乙醇中不對稱氫化反應(yīng)的乙二醇縮酮、雙(三氟乙醇)縮酮和二甲基縮酮將來自不對稱氫化反應(yīng)的反應(yīng)混合物的樣品(1-2ml)用9:1:0.2(按體積計(jì))的甲醇:水:三氟乙酸的0.5ml溶液在40℃下攪拌1小時。添加二氯甲烷(2ml)和水(2ml)，分離各層。將水層用二氯甲烷(2ml)洗滌兩次。將合并的有機(jī)層減壓蒸發(fā)，得到呈無色至淺黃色油狀物的酮。然后分析粗酮的純度和異構(gòu)體比率。實(shí)驗(yàn)E2d：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮的酮和縮酮的不對稱氫化在氮?dú)庀孪蚋邏焊萜鞒淙朐?標(biāo)記的手性中心處具有R構(gòu)型的式(III-F)的手性銥絡(luò)合物、表2h或2i中所示的酮或縮酮(濃度)、表2h或2i中所示的溶劑)。將反應(yīng)容器封閉，并用分子氫加壓至表2h或2i中所示的壓力(pH2)。在氫氣下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌時間(t)，如表2h或2i中所示。然后釋放壓力，測定經(jīng)完全氫化的產(chǎn)物的測定收率和立體異構(gòu)體分布。就縮酮而言，已在如實(shí)驗(yàn)E2c中所示對縮酮進(jìn)行水解后測定了測定收率和立體異構(gòu)體分布。催化劑負(fù)載(S/C)被定義為mmol酮或縮酮("底物")/mmol手性銥絡(luò)合物。3233待氫化的酮E-DHGA待氫化的縮酮E-DHGA-en濃度1[mol/L]1.00.9pH2[巴]5050t[h]2020S/C10'00010'000溶劑TFETFE測定收率[面積％]197異構(gòu)體-分布3,4(R)[％]n.d.22.2(S)[％]n.d.297.8表2hE-DHGA和E-DHGA-en的氫化。縮酮化的影響。1濃度＝mol酮或縮酮/L溶劑2n.d.＝未測定(由于低測定收率)3(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的乙二醇縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體4以縮酮水解后的酮測定表2iZ-DHGA、Z-DHGA-en和Z-DHGA-neo的氫化?？s酮化的影響。1濃度＝mol酮或縮酮/L溶劑(DCM＝二氯甲烷)2n.d.＝未測定(由于低測定收率)3(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的乙二醇縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體4以縮酮水解后的酮測定實(shí)驗(yàn)E2e：6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮或其縮酮在添加劑的存在下的不對稱氫化按照實(shí)驗(yàn)E2d進(jìn)行不對稱氫化，不同之處在于氫化使用添加劑。表2j、2k示出用于氫化縮酮的添加劑和用量，表2l和2m示出用于氫化酮的添加劑和用量。添加劑的制備-MAO/TFE：將1.6MMAO(MAO：甲基鋁氧烷)在甲苯(0.64mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙醇(TFE)(3.1mmol)淬滅，從而產(chǎn)生少量過量的游離TFE。-EAO/TFE：將10重量％EAO(EAO：乙基鋁氧烷)在甲苯(1mmol)中的溶液用TFE(3.2mmol)淬滅，從而產(chǎn)生少量過量的游離TFE。-TMA/TFE：將2MTMA(TMA:三甲基鋁(Al(CH3)3))在庚烷(1mmol)中的溶液用TFE(3.1mmol)淬滅，從而產(chǎn)生少量過量的游離TFE。-TEA/TFE：將2MTEA(TEA：三乙基鋁(Al(CH2CH3)3))在庚烷(1mmol)中的溶液用TFE(3.1mmol)淬滅，從而產(chǎn)生少量過量的游離TFE。-TMA/BHT/TFE：將2MTMA在庚烷(1mmol)中的溶液先后用2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(2mmol)和TFE(3.1mmol)淬滅，從而產(chǎn)生少量過量的游離TFE。-Ti(OCH2CF3)4：將原鈦酸四異丙酯(8.1mmol)在50℃下溶解于2,2,2-三氟乙醇中。除去溶劑，得到呈白色殘留物的Ti(OCH2CF3)4，將其分離，鑒定為Ti(OCH2CF3)4。這些添加劑為新鮮制備的并且在室溫下作為均勻混合物使用，或通過加熱至介于50℃和70℃之間的溫度而均勻。添加劑原鈦酸四異丙酯(Ti(OiPr)4)、硼酸三異丙酯(B(OiPr)3)、四[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鈉(NaBArF)和三乙基硼烷(TEB)(1M己烷溶液)可商購獲得并且按收到的原樣使用。表2jE-DHGA-en在50巴的分子氫(pH2)壓力下氫化并且在20小時內(nèi)在室溫下進(jìn)行攪拌。添加劑的影響。1濃度＝mol縮酮/L溶劑2相對于E-DHGA-en的摩爾量3(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的乙二醇縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體4以縮酮水解后的酮測定。表2kZ-DHGA的不同縮酮在50巴的分子氫(pH2)壓力下氫化并且在20小時內(nèi)在室溫下進(jìn)行攪拌。添加劑的影響。1濃度＝mol縮酮/L溶劑2相對于Z-DHGA的縮酮的摩爾量3TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷4TMA通過加入到溶劑TFE中來被淬滅5(R)表示6,10-二甲基十一烷-2-酮的相應(yīng)縮酮的R-異構(gòu)體，(S)表示其S-異構(gòu)體6以縮酮水解后的酮測定表2lE-DHGA在50巴的分子氫(pH2)壓力下氫化并且在20小時內(nèi)在室溫下進(jìn)行攪拌。添加劑的影響。1濃度＝mol酮/L溶劑2相對于E-DHGA的摩爾量。3n.d.＝未測定(由于低測定收率)5455待氫化的酮Z-DHGAZ-DHGA濃度1[mol/L]1.00.8S/C5'0005'000溶劑DCMDCM添加劑-TMA/TFE添加劑濃度[摩爾％]2-5測定收率[面積％]140(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]n.d.398.3(S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[％]n.d.31.7表2mZ-DHGA在50巴的分子氫(pH2)壓力下氫化并且在20小時內(nèi)在室溫下進(jìn)行攪拌。添加劑的影響。1濃度＝mol酮/L溶劑2相對于Z-DHGA的摩爾量3n.d.＝未測定(由于低測定收率)?；瘜W(xué)轉(zhuǎn)化步驟(步驟d)實(shí)驗(yàn)E3a：(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮的乙烯化(步驟d1’)將配備有頂置式攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和氬氣入口的100mL干燥四頸燒瓶抽真空，并且用氬氣吹掃。在室溫下添加乙烯基氯化鎂(23.63mL1.6MTHF溶液,37.8mmol,1.56當(dāng)量)。在20min內(nèi)緩慢添加(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(5.01g,24.24mmol,96.0％,1.0當(dāng)量)在無水THF(20mL)中的溶液。通過用冰浴冷卻使放熱反應(yīng)維持在介于25℃和30℃之間的內(nèi)部溫度。結(jié)束添加后，將反應(yīng)在室溫下攪拌1h。小心添加飽和NH4Cl溶液(10mL)以淬滅過量的格氏試劑。添加戊烷(150mL)、水(150mL)和鹽水(150mL)。將有機(jī)相用鹽水(2×150mL)萃取，并將水相用戊烷(2×150mL)反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到無色油狀物(5.42g)。在Kugelrohr設(shè)備中通過真空蒸餾來純化粗產(chǎn)物。將主要餾分在143℃/3.8-2毫巴下進(jìn)行蒸餾，得到呈無色油狀物的(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇，純度為94.0％(5.15g,21.38mmol,88％收率)。實(shí)驗(yàn)E3b：(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮的乙炔化(步驟d1)將(R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮(340g,1.70mol,1.0當(dāng)量,99.0％)添加至配備有恒溫器、計(jì)量泵、乙炔入口和氨氣入口的高壓釜中。將反應(yīng)器密封，抽真空，用氮?dú)鉀_洗，然后冷卻至15℃。將氨氣(632g,37.2mol,22.0當(dāng)量，99.8％)冷凝到反應(yīng)器中并冷卻至15℃，從而產(chǎn)生8-9巴的壓力。引入乙炔直至達(dá)到12巴的壓力，然后在15℃下定量添加KOH(在水中45重量％,6.6g,52.9mmol,3.1mol％)。反應(yīng)過程通過GC來監(jiān)測。90min后，將反應(yīng)混合物用乙酸中和，隨后在25℃下對反應(yīng)器進(jìn)行排氣。將反應(yīng)混合物洗滌，真空濃縮并通過真空蒸餾來純化，得到325g(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇，純度為95％(81％收率)。實(shí)驗(yàn)E3c：(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇的氫化(步驟d2)將(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-炔-3-醇(910g,4.06mol,1.0當(dāng)量，95％),林德拉催化劑(850mg)加入高壓釜中。將反應(yīng)器密封，抽真空，用氮?dú)鉀_洗，隨后加熱至45℃。將反應(yīng)器再次抽真空，用氫氣沖洗，然后加壓至2巴。將反應(yīng)攪在45℃下拌大約2-3小時，直至已消耗計(jì)算量的分子氫。過濾后，獲得884g(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇，純度為91.5％(88％收率)。實(shí)驗(yàn)E4：(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇與2-甲氧基丙-1-烯的反應(yīng)(步驟d3)將(7R)-3,7,11-三甲基十二碳-1-烯-3-醇(640g,2.59mol,1.0當(dāng)量，91.5％)、H3PO4(水中20重量％,4.5g,8.2mmol,0.32mol％)和異丙烯基甲基醚(600g,8.17mol,3.2當(dāng)量，98.0％)加入配備有恒溫器、頂置式攪拌器和1.1m蒸餾柱(Sulzer填料)的2L高壓釜中。將反應(yīng)器密封，抽真空，用氮?dú)鉀_洗，隨后加熱至80℃。緩慢排放所積聚的壓力。然后在1h內(nèi)使內(nèi)部溫度逐漸升至160℃。將反應(yīng)物在160℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，真空濃縮，然后用水和NaHCO3溶液洗滌。通過蒸餾(夾套溫度150℃，1毫巴)除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，得到690g呈殘留物的(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物，純度為85％(85％收率)?；旌衔锝?jīng)GC分析為49％E-異構(gòu)體和36％Z-異構(gòu)體的混合物。實(shí)驗(yàn)E5：(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的E/Z異構(gòu)體混合物的分離(步驟e)使用由蒸餾器(容積：9升)、降膜蒸發(fā)器、精餾柱(70mm內(nèi)徑，高度5m)組成的分離設(shè)備對(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的1.94kg混合物(36％(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和49％(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮)進(jìn)行分餾。柱配備有非常有效的規(guī)整填料(Sulzer)。精餾過程在大約2毫巴的頂部壓力、95℃至122℃的柱頂部溫度以及165℃的蒸餾器底部溫度下進(jìn)行?；亓鞅嚷收{(diào)節(jié)至20。分餾餾出液料流，得到包含(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的餾分(Z-異構(gòu)體的含量＝97％)。最后，發(fā)現(xiàn)(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮留在蒸餾器中(E-異構(gòu)體的含量＝94％)。通過分餾對兩種異構(gòu)體進(jìn)行進(jìn)一步純化，得到E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體兩者的餾分，每一者的純度為99.5％)實(shí)驗(yàn)E6：(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的不對稱氫化(步驟f)兩種異構(gòu)體(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮)(R,E-THFA)(E/Z＝99.5/0.5,R/S＝92/8)和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(R,Z-THFA)(Z/E＝99.5/0.5,R/S＝92/8)均被不對稱氫化，以下列方式彼此分離：向125mL高壓釜中充入7.0g(26mmol)特定異構(gòu)體、50mL2,2,2-三氟乙醇和式(III-F)手性銥絡(luò)合物在無水二氯甲烷(4g)中的溶液(42mg,0.026mmol,0.1mol％)，所述手性銥絡(luò)合物在所述式中*所指示的中心處具有表3給出的手性。將高壓釜封閉并且施加壓力為50巴的分子氫。將反應(yīng)混合物在攪拌的同時加熱至30℃，保持16小時。之后釋放壓力，除去溶劑。所形成的產(chǎn)物為(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。所形成的異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化率以及量在表3中給出。已合并兩個單獨(dú)/分開的不對稱氫化的產(chǎn)物。在另一實(shí)驗(yàn)中，向高壓釜中加入0.25mmol(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮)(R,E-THFA)和1摩爾％式(III-D)的Ir絡(luò)合物和1.25ml純(干燥)二氯甲烷。將高壓釜封閉并且施加壓力為50巴的分子氫。在攪拌下，將反應(yīng)溶液在室溫下保持14小時。之后釋放壓力，除去溶劑。為了測定轉(zhuǎn)化率，在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下，通過非手性氣相色譜法分析粗產(chǎn)物。異構(gòu)體的量已使用以上方法進(jìn)行了測定并且在表3中給出。在另一實(shí)驗(yàn)中，向高壓釜中加入0.5mmol(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮)(R,E-THFA)和1摩爾％具有如表3'中所示的式的Ir絡(luò)合物和4g如表3'中所示的溶劑。將高壓釜封閉并且施加壓力為30巴的分子氫。在攪拌下，將反應(yīng)溶液在室溫下保持16小時。之后釋放壓力，除去溶劑。為了測定轉(zhuǎn)化率，在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下，通過非手性氣相色譜法分析粗產(chǎn)物。異構(gòu)體的量已使用以上方法進(jìn)行了測定并且在表3'中給出。表3：R,E-THFA和R,Z-THFA的不對稱氫化。*：(6R,10S)和(6S,10S)異構(gòu)體合計(jì)測定。表3'：通過不同Ir絡(luò)合物進(jìn)行的R,E-THFA和R,Z-THFA的不對稱氫化。1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2式(III-A')的手性Ir絡(luò)合物：實(shí)驗(yàn)E6a：(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮的制備(步驟fo)類似于以上針對6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮所述的實(shí)驗(yàn)E2a，已分別獲得(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的二甲基縮酮、新戊二醇縮酮或雙(三氟乙基)縮酮。表3a：6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的二甲基和新戊二醇縮酮的制備表征數(shù)據(jù)：(R,E)-2,2-二甲氧基-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯(R-E-THFA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.84(d,J＝6.6Hz,3H),疊加0.86(d,J＝6.6Hz,6H),0.99-1.44(m,11H),疊加1.28(s.3H),1.52(tqq,J＝6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.60(s,3H),1.60-1.66(m,2H),1.90-2.05(m,4H),3.18(s,6H),5.10(tq,J＝7.1,1.1Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ16.3(1C),20.1(1C),21.3(1C),23.0(1C),23.1(1C),23.2(1C),25.2(1C),25.7(1C),28.4(1C),33.1(1C),36.9(1C),37.1(1C),37.7(1C),39.8(1C),40.3(1C),48.4(2C),101.9(1C),124.0(1C),136.0(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2952(m),2927(s),2869(m),2828(w),1461(m),1377(m),1301(w),1262(m),1222(m),1197(m),1172(m),1120(m),1101(m),1076(m),1054(s),930(w),854(m),737(w),620(w)。(R,Z)-2,2-二甲氧基-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯(R-Z-THFA-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.85(d,J＝6.4Hz,3H),疊加0.87(d,J＝6.4Hz,6H),1.01-1.27(m,7H),1.28(s,3H),1.29-1.44(m,4H),1.53(dqq,J＝6.5,6.5Hz,6.5Hz,1H),1.58-1.66(m,2H),1.68(q,J＝1.1Hz,3H),1.91-2.08(m,4H),3.18(s,6H),5.11(t,J＝6.8Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ)19.7(1C),20.9(1C),22.60(1C),22.69(1C),22.71(1C),23.4(1C),24.8(1C),25.5(1C),28.0(1C),32.0(1C),32.7(1C),36.8(1C),37.0(1C),37.3(1C),39.3(1C),48.0(2C),101.5(1C),124.3(1C),135.9(1C)ppm。MS(EI,m/z)：由于在柱上降解而未獲得GC-MS。IR(cm-1)：2952(m),2927(m),2869(m),2828(w),1462(m),1376(m),1301(w),1261(w),1197(w),1172(m),1119(m),1098(m),1074(m),1054(s),1022(w),854(m),736(w),622(w)。(R,E)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷(R-E-THFA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.84(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H),0.92(s,3h),0.99(s,3H),疊加0.97-1.44(m,11H),疊加1.37(s,3H),1.52(qqt,J＝6.9,6.9,6.9Hz,1H),1.60(s,3H),1.67-1.76(m,2H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.03-2.18(m,2H),AB信號(δA＝3.45,δB＝3.52,JAB＝11.4Hz,4H),5.12(tq,J＝7.2,1.0Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ15.8(1C),19.7(1C),20.9(1C),22.0(1C),22.6(2C),22.7(2C),24.8(1C),25.3(1C),27.9(1C),29.9(1C),32.6(1C),36.6(1C),37.3(1C),37.4(1C),39.3(1C),39.9(1C),70.3(2C),98.8(1C),123.8(1C),135.5(1C)ppm。MS(EI,m/z)：352(M+,4),337[(M-CH3)+,8),265(6),129(100),95(10),69(25),43(25)。IR(cm-1)：2953(s),2926(s),2867(m),1462(m),1394(w),1369(m),1270(w),1249(m),1211(m),1187(w),1119(s),1088(s),1043(m),1021(m),951(w),925(w),907(w),862(m),791(w),738(w),678(w)。(R,Z)-2,5,5-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3-烯-1-基)-1,3-二噁烷(R-Z-THFA-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.84(d,J＝6.4Hz,3H),疊加0.86(d,J＝6.6Hz,6H),0.93(s,3H),0.97(s,3H),1.00-1.42(m,11H),疊加1.36(s,3H),1.52(qqt,J＝6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.63-1.76(m,2H),1.67(s,3H),1.94-2.15(m,4H),AB信號(δA＝3.45,δB＝3.51,JAB＝11.1Hz,4H),5.12(t,J＝7.1Hz,1H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ19.6(1C),21.1(1C),21.9(1C),22.60(2C),22.67(2C),22.69(1C),23.4(1C),24.8(1C),25.4(1C),27.9(1C),29.9(1C),32.0(1C),32.7(1C),36.9(1C),37.3(1C),39.3(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.6(1C),135.7(1C)ppm。MS(EI,m/z)：352(M+,3),337[(M-CH3)+,9),265(6),129(100),95(10),69(24),43(25)。IR(cm-1)：2953(s),2926(s),2860(m),1463(m),1394(w),1371(m),1270(w),1250(w),1211(m),1188(w),1117(s),1086(s),1043(m),1022(w),951(w),925(w),907(w),855(m),792(w),737(w),667(w)。實(shí)驗(yàn)E6b：(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮的不對稱氫化向高壓釜中充入0.5mmol表3b和3c中所示的(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的縮酮、4g表3b和3c中所示的溶劑以及表3b和3c中所示量的式(III-F)手性銥絡(luò)合物的溶液，所述式(III-F)手性銥絡(luò)合物在所述式中*所指示的中心處具有表3b和3c中所給出的手性。將高壓釜封閉并且施加壓力為30巴的分子氫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。之后釋放壓力，除去溶劑。使用在*標(biāo)記的手性中心處具有S構(gòu)型的式(III-F)的Ir絡(luò)合物氫化(R,E)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五碳-5-烯，生成(6R,10R)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷。下文給出經(jīng)氫化的縮酮的表征。表3b：產(chǎn)生(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的不同縮酮的不對稱氫化。條件：0.5mmol縮酮，4g溶劑，壓力p(H2)＝30巴，在室溫下16h攪拌1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(SS)表示6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的對應(yīng)的縮酮的(6S,10S)-異構(gòu)體，(RR)表示其(6R,10R)-異構(gòu)體，(SR)表示其(6S,10R)-異構(gòu)體，(RS)表示其(6R,10S)-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定表3c：(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的不同縮酮的不對稱氫化產(chǎn)生(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。條件：0.5mmol縮酮，4g溶劑，壓力p(H2)＝30巴，在室溫下16h攪拌1TFE＝2,2,2-三氟乙醇；DCM＝二氯甲烷2(SS)表示6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的對應(yīng)的縮酮的(6S,10S)-異構(gòu)體，(RR)表示其(6R,10R)-異構(gòu)體，(SR)表示其(6S,10R)-異構(gòu)體，(RS)表示其(6R,10S)-異構(gòu)體3以縮酮水解后的酮測定。表征數(shù)據(jù)：(6R,10R)-2,2-二甲氧基-6,10,14-三甲基十五烷(RR18-DM)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.83-0.89(m,12H),0.98-1.45(m,21H),1.46-1.65(m,3H),3.18(s,6H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ19.68(1C),19.73(1C),21.0(1C),21.7(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),32.72(1C),32.78(1C),36.8(1C),37.28(1C),37.33(1C),37.36(1C),37.41(1C),39.4(1C),48.0(2C),101.7(1C)ppm。IR(cm-1)：2951(s),2926(s),2869(s),2828(m),1734(w),1723(w),1216(w),1463(s),1377(s),1308(w),1255(m),1215(m),1172(s),1105(s),1090(s),1054(s),971(w),933(w),860(s),815(m),736(w)618(w)。2,5,5-三甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基)-1,3-二噁烷(RR18-neo)1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.78-0.95(m,15H),0.95-1.61(m,19H),疊加1.01(s,3H),1.36(s,3H),1.63-1.74(m,2H),AB信號(δA＝3.44,δB＝3.55,JAB＝11.7Hz,4H)ppm。13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ19.72(1C),19.74(1C),20.4(1C),20.9(1C),22.56(1C),22.62(1C),22.72(1C),22.77(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),30.0(1C),32.8(1C),32.8(1C),37.28(1C),37.35(1C),37.42(2C),38.2(1C),39.4(1C),70.3(2C),99.1(1C)ppm。MS(EI,m/z)：339[(M-CH3)+,83],269(5),129(100),69(21),43(18)。IR(cm-1)：2952(s),2925(s),2867(m),1463(m),1394(m),1372(m),1258(m),1211(m),1189(w),1141(w),1100(s),1043(m),1020(m),951(w),925(w),907(m),858(m),792(w),737(w),677(w)。(6R,10R)-6,10,14-三甲基-2,2-雙(2,2,2-三氟乙氧基)十五烷(RR18-tfe)1HNMR(600MHz,CDCl3)：δ0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.879(d,J＝6.6Hz,3H),0.882(d,J＝6.6Hz,3H),0.884(d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.46(m,18H),疊加1.40(s,3H),1.54(qqt,J＝6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.60-1.70(m,2H),3.77-3.90(m,4H)ppm。13CNMR(151MHz,CDCl3)：δ19.6(1C),19.7(1C),21.4(1C),21.5(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),32.6(1C),32.8(1C),37.0(1C),37.24(1C),37.30(1C),37.34(1C),37.43(1C),39.4(1C),59.2(q,2JC,F＝35.0Hz,2C),103.6(1C),124.0(q,1JC,F＝277.0Hz,2C)ppm。MS(EI,m/z)：435[(M-CH3)+,1],351(1),250(1),225[(CF3CH2O)2C-CH3)+,100],153(7),140(5),83(CF3CH2+,3),43(6)。IR(cm-1)：2954(m),2927(m),2871(w),1463(w),1419(w),1384(w),1281(s),1215(w),1157(s),1123(m),1082(s),972(s),892(m),861(w),737(w),679(w),663(m)。實(shí)驗(yàn)E6c：(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的經(jīng)氫化的縮酮的水解(R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R,Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的相應(yīng)縮酮不對稱氫化后，所獲得的經(jīng)氫化的縮酮被水解成酮并生成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。經(jīng)氫化的縮酮已如實(shí)驗(yàn)E2c中所述被水解。(R,R)-異植醇的形成實(shí)驗(yàn)E6-I：(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的乙炔化(步驟g)將(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(35.0g,129mmol,1.0當(dāng)量，98.8％)添加至配備有恒溫器、計(jì)量泵、乙炔入口和氨氣入口的高壓釜中。將反應(yīng)器密封，抽真空，然后用氮?dú)鉀_洗，并冷卻至15℃。將氨氣(715g,45.0mol,326當(dāng)量，99.8％)冷凝到反應(yīng)器中并冷卻至15℃，從而產(chǎn)生8-9巴的壓力。引入乙炔直至達(dá)到12巴，然后在15℃下定量添加KOH(40重量％水中,5.0g,35.6mmol,28mol％)。反應(yīng)過程通過GC來監(jiān)測。在達(dá)到期望的轉(zhuǎn)化率時(大約2h后)，將反應(yīng)混合物用乙酸中和，隨后在25℃下對反應(yīng)器進(jìn)行排氣。將反應(yīng)混合物洗滌，真空濃縮并通過真空蒸餾來純化，得到26.9g(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇,純度為98.8面積％(70％收率)。實(shí)驗(yàn)E6-II：在林德拉催化劑的存在下氫化(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(步驟h)將溶解于庚烷(40g)中的(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇(10g,33.4mmol,98.4％純度)和林德拉催化劑(850mg)加入高壓釜中。將反應(yīng)器密封，用氮?dú)鉀_洗，隨后加熱至85℃。當(dāng)達(dá)到期望的溫度時，用2巴氫氣對反應(yīng)進(jìn)行加壓。將反應(yīng)在此溫度下攪拌大約22小時，直至消耗期望的量的氫氣。過濾后，將粗產(chǎn)物與第二反應(yīng)批料合并。將11.9g粗料通過蒸餾來純化，得到11.1g(R,R)-異植醇(經(jīng)GC測定97.6％純度,88％總收率)。實(shí)驗(yàn)E6-III：(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的乙烯化(步驟h’)將配備有頂置式攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和氬氣入口的100mL干燥四頸燒瓶抽真空，并且用氬氣吹掃。在室溫下添加乙烯基氯化鎂(18.3mL1.6MTHF溶液,29.0mmol,1.59當(dāng)量)。在25min內(nèi)緩慢添加(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮(5.00g,18.3mmol,98.2％，1.0當(dāng)量)在無水THF(20mL)中的溶液。通過用冰浴冷卻使放熱反應(yīng)維持在介于25℃和30℃之間的內(nèi)部溫度。結(jié)束添加后，將反應(yīng)在室溫下攪拌1h。小心添加飽和NH4Cl溶液(10mL)以淬滅過量的格氏試劑。添加戊烷(150mL)、水(150mL)和鹽水(150mL)。將有機(jī)相用鹽水(2×150mL)萃取，并將水相用戊烷(2×150mL)反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到無色油狀物(5.58g)。在Kugelrohr設(shè)備中通過真空蒸餾來純化粗產(chǎn)物。將主要餾分在143℃/3.5×10-2毫巴下進(jìn)行蒸餾，得到呈無色油狀物的(R,R)-異植醇(＝(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)，純度為99.3％(5.271g,96％收率)。實(shí)驗(yàn)E7：(2-雙型)-α-生育酚的形成(步驟m)根據(jù)WO2005/121115A1中公開的程序，(R,R)-異植醇(＝(7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)與2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇(＝2,3,5-三甲基氫醌)在縮合催化劑的存在下縮合成(2-雙型)-α-生育酚。實(shí)驗(yàn)E8：(2R,4’R,8’R)-α-生育酚的形成(步驟n)(2-雙型)-α-生育酚使用手性相通過色譜分離來分離。制備型色譜法產(chǎn)生(2R,4’R,8’R)-α-生育酚和(2S,4’R,8’R)-α-生育酚：實(shí)驗(yàn)E7的(2-雙型)-α-生育酚通過HPLC(柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脫劑：正庚烷中的0.5％乙醇；流量1ml/min；檢測220nm，2μl進(jìn)樣)來分析。圖7b)示出此色譜圖(保留時間分別為7.2min和8.2min，50.2:49.2)。對140mg(2-雙型)-α-生育酚在庚烷中的溶液進(jìn)行進(jìn)樣，通過制備型HPLC分離對保留時間最多為13.4min(1)(50.1％)和15.0min(2)(49.9％)的兩個峰進(jìn)行分離。圖7a)示出制備型HPLC分離的色譜圖。在蒸干和溶解后，在分析柱(DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脫劑：正庚烷中的0.5％乙醇；流速1ml/min；檢測220nm，2μl進(jìn)樣)上對兩個收集的餾分進(jìn)行了重新分析。圖7c)和圖7d)分別示出第一餾分和第二餾分的色譜圖。所述餾分中兩種異構(gòu)體(保留時間分別為7.2min和8.2min)的異構(gòu)體比率分別為99.5:0.5(圖7c))和0.8:99.2(圖7d)。因此，通過制備型色譜法幾乎完全分離了兩種異構(gòu)體。所述異構(gòu)體已鑒定為(2R,4’R,8’R)-α-生育酚(保留時間7.2min)和(2S,4’R,8’R)-α-生育酚(保留時間8.2min)。實(shí)驗(yàn)E8的色譜法的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)：制備分離在Agilent1100系列HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行，所述系統(tǒng)由chemstation/CC-模式軟件包控制的Agilent1100脫氣器、Agilent1100制備泵、Agilent1100二極管陣列檢測器、Agilent1100MPSG2250A自動進(jìn)樣器/餾分收集器組成。制備分離的HPLC條件：柱：DaicelOD-H、250mm×20mm；洗脫劑0.5％異丙醇、正庚烷中的0.2％乙酸；流速13ml/min；檢測220nm，400μl進(jìn)樣。