2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮衍生物、及其制備方法和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域并涉及新型丹參酮衍生物，特別是2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，及制備這些化合物的方法、包含該化合物的組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術(shù)：
丹參酮I(TanshinoneI)，又叫丹參醌I(xiàn)，化學(xué)式(1，6-二甲基-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮)，提取于唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge)的根及莖。丹參酮I，其藥理作用廣泛，臨床使用范圍很大，可用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，腦血管病，腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞，肝炎，腫瘤，高血壓等病癥的治療。因此，科學(xué)家們對(duì)以下的各種丹參酮衍生物進(jìn)行了大量的研究。由于丹參酮I的水溶性很差，其在體內(nèi)生物利用度很低，有科學(xué)家試圖對(duì)丹參酮I進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高其水溶性和生物利用度，擴(kuò)大丹參酮I的藥用價(jià)值。(秦引林.丹參酮I衍生物及其在制藥中的應(yīng)用[P]CN1837199A.2006；秦引林.丹參酮I衍生物及其在制藥中的應(yīng)用[P]CN1837200A.2006；杜志云等.丹參酮衍生物及在制備醛糖還原酶抑制劑藥物中的應(yīng)用[P]CN101012270A.2007)。丹參酮I具有一定的抗腫瘤作用。有報(bào)道通過(guò)觀察丹參酮I對(duì)HepG2細(xì)胞體外及體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)的多種指標(biāo)的影響，綜合判斷其是否具有抗腫瘤活性。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參酮I能抑制HepG2細(xì)胞的增殖。此外，荷瘤裸鼠腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹參酮I能夠抑制荷瘤裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)，即在活體上也具有抑制腫瘤作用。(鄭國(guó)燦，李智英.丹參酮HepG2細(xì)胞抑制作用的體外實(shí)驗(yàn)研究.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2004，32(15)：296-298；鄭國(guó)燦，李智英.丹參酮I抗腫瘤作用及作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.實(shí)用腫瘤雜志，2005，20(1)：33-35)。另外，有研究報(bào)道了丹參酮I體外對(duì)SGC-7901胃腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參酮I對(duì)體外培養(yǎng)的SGC-7901人胃腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，且其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)在一定范圍內(nèi)，隨丹參酮I的濃度增加而抑制作用增強(qiáng).(周曉麗等.丹參酮I對(duì)人胃腺癌細(xì)胞SGC-7901增殖、凋亡的影響.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(3)：423-427)。盡管對(duì)丹參酮的結(jié)構(gòu)修飾與生物活性的研究很多，但是尚未見(jiàn)到水溶性好、毒性低和生物活性高的抗腫瘤丹參酮化合物的合成和應(yīng)用的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一是提供特征為通式(I)的新型丹參酮I衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，X為氧或氮；當(dāng)X為氮時(shí)，Y為(R1R2)，即式(I)化合物為式I-1，2-位胺化亞甲基丹參酮I；當(dāng)X為氧時(shí)，Y為-(CO)R，即式(I)化合物為式I-2，2-位酯化亞甲基丹參酮I，式中R、R1、R2選自H、取代或無(wú)取代的C1-C18烷基、取代或無(wú)取代的C2-C18烯基或炔基、取代或無(wú)取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、取代或無(wú)取代的芳基、取代或無(wú)取代的雜環(huán)基或雜芳基，或者R1和R2與其連接的碳原子一起形成非芳香含氮雜環(huán)基或含氮雜芳基；其中所述取代是被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、巰基、羧基、C1-C6取代氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。本發(fā)明的目的之二是提供制備本發(fā)明通式(I)的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物的方法：本發(fā)明的2-位胺化亞甲基丹參酮I衍生物(I-1)可按上式所示由兩步反應(yīng)制取。丹參酮I(TA)先經(jīng)氯甲基化反應(yīng)，生成2-氯亞甲基丹參酮I中間體；生成的2-氯亞甲基丹參酮I再與相應(yīng)的有機(jī)胺，在堿存在下反應(yīng)生成2-位胺化亞甲基丹參酮I衍生物(I-1)，式中R1和R2與上文在通式(I)中的定義相同，任選地進(jìn)一步將所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。本發(fā)明的2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I-2)可按上式所示由兩步反應(yīng)制取。丹參酮I(TA)先經(jīng)羥甲基化反應(yīng)，生成2-羥甲基丹參酮I中間體；生成的2-羥甲基丹參酮I再與相應(yīng)的有機(jī)酰氯或酸酐，在堿存在下反應(yīng)生成2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I-2)，式中R與上文在通式(I)中的定義相同，任選地進(jìn)一步將所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。本發(fā)明的目的之三是提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種本發(fā)明化合物，和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的目的之四是提供本發(fā)明化合物或包含該化合物的藥物組合物在制備藥物、特別是抗腫瘤藥物中的用途。相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種治療腫瘤患者的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。所述腫瘤特別選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、大腸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳腫瘤、前列腺癌等。本發(fā)明還涉及用于治療腫瘤的本發(fā)明的化合物。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及通式(I)的新型2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X為氧或氮；當(dāng)X為氮時(shí)，Y為(R1R2)，即式(I)化合物為式I-1，2-位胺化亞甲基丹參酮I；當(dāng)X為氧時(shí)，Y為-(CO)R，即式(I)化合物為式I-2，2-位酯化亞甲基丹參酮I，式中R、R1、R2選自H、取代或無(wú)取代的C1-C18烷基、取代或無(wú)取代的C2-C18烯基或炔基、取代或無(wú)取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、取代或無(wú)取代的芳基、取代或無(wú)取代的雜環(huán)基或雜芳基，或者R1和R2與其連接的碳原子一起形成非芳香含氮雜環(huán)基或含氮雜芳基；其中所述取代是被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、巰基、羧基、C1-C6取代氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述X為氮。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述R1為H、甲基或乙基；R2為被選自如下的取代基取代的C1-C3烷基：羥基、C1-C6烷基羰氧基、環(huán)烷基羰氧基、雜環(huán)基羰氧基、其中氨基任選被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基酸酯基、其中一個(gè)羧基任選被C1-C6烷基酯化的任選含有碳-碳雙鍵的C2-C8二羧酸酯基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述R1為氫或甲基；R2為被所述取代基取代的乙基。根據(jù)本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述其中所述取代基選自下組：羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、叔戊酰氧基、哌啶基羰氧基、哌嗪基羰氧基、嗎啉基羰氧基、吡咯烷基羰氧基、咪唑烷基羰氧基、甘氨酸酯基、N-叔丁氧羰基甘氨酸酯基、纈氨酸酯基、谷氨酸酯基、賴氨酸酯基、丙二酸單酯基、丁二酸單酯基、馬來(lái)酸單酯基、甲基馬來(lái)酸酯基、戊二酸單酯基、己二酸單酯基、庚二酸單酯基。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述2-位胺化亞甲基丹參酮I被在苯環(huán)上任選由鹵素取代的芐基季銨化。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述X為氧或硫，R為由羥基或鹵素任選取代的C1-C6烷基或由羥基或鹵素任選取代的芳基或雜芳基。本發(fā)明的部分優(yōu)選的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物如下所示。這些實(shí)施例舉只對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。上面所列化合物部分?jǐn)?shù)據(jù)如下表所示：在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明特別優(yōu)選如下的通式(I)化合物：2-(N-甲基芐胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基乙胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基乙醇胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-乙酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-叔丁酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I2-((N-甲基-(4-哌啶酰)氧乙基-胺基))甲基-丹參酮I2-(乙醇胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-L-纈氨酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-Boc-甘氨酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-琥珀單酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I2-(N-甲基-反式富馬甲酯單酰氧乙基-胺基)甲基-丹參酮I本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物具有抗癌活性。與丹參酮I本身相比，本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有更高的抗癌活性，甚至提高數(shù)倍或數(shù)十倍。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷烴基。所述烷基可以包含1-18個(gè)碳原子，例如1-12個(gè)、1-10個(gè)、1-8個(gè)、1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)或1-3個(gè)碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基和正十八烷基。術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烯基。所述烯基可以包含2-18個(gè)碳原子，例如2-12個(gè)、2-10個(gè)、2-8個(gè)、2-6個(gè)、2-5個(gè)、2-4個(gè)或2-3個(gè)碳原子。烯烴基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、和十八烯基。術(shù)語(yǔ)“C1-C18烷?；笔侵负?-18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷酰基。C1-C18烷?；睦影ǖ幌抻谝阴；?、丁酰基。術(shù)語(yǔ)“C1-C18烷氧基羰基”是指含有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧酰基。C1-C18烷氧基羰基的例子包括但不限于甲氧基羰基，叔丁氧基羰基。術(shù)語(yǔ)“C1-C18烷硫基羰基”是指含有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基羰基。C1-C18烷硫基羰基的例子包括但不限于甲硫基羰基，乙硫基羰基。術(shù)語(yǔ)“C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基”是指具有飽和或不飽和環(huán)的3-7元單環(huán)系統(tǒng)的烴基。C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基可以為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有6-14個(gè)碳原子(例如6-12個(gè)、6-10個(gè)碳原子)的單碳環(huán)芳香基或稠合或非稠合的多碳環(huán)芳香基，在多碳環(huán)的情況下，只要一個(gè)碳環(huán)是芳香的即可。芳基也包括與雜環(huán)基稠合的芳基。所述芳基的例子有苯基、聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、2.3-二氫苯并呋喃基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在環(huán)中含有1-4個(gè)雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)作為環(huán)成員的芳香環(huán)基團(tuán)。雜原子是指氮、氧或硫。雜芳基可以是具有5-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，或者具有7-11個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基。所述雙環(huán)芳基中只要一個(gè)環(huán)是芳香雜環(huán)即可，另一個(gè)可以是芳香的或非芳香的、含雜原子的或不含雜原子的。雜芳基的例子有例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基等。術(shù)語(yǔ)“含氮雜芳基”是指至少含有一個(gè)氮原子作為環(huán)成員的如上所定義的“雜芳基”。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指含有1-4個(gè)雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)作為環(huán)成員的非芳香環(huán)基團(tuán)。雜原子是指氮、氧或硫。雜環(huán)基可以是具有4-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基(例如4-7元環(huán)、5-7元環(huán)、5-6元環(huán))，或者具有7-11個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是芳香或非芳香的。雜環(huán)基的例子有氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基等。術(shù)語(yǔ)“含氮雜環(huán)基”是指至少含有一個(gè)氮原子作為環(huán)成員的如上所定義的“雜環(huán)基”。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“烷基取代氨基”是指-N-烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指-S-烷基。術(shù)語(yǔ)“氨基酸酯基”是除去氨基酸羧基上氫原子后的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是羧基的α碳原子上含有氨基的一類有機(jī)小分子化合物，優(yōu)選天然的L-氨基酸或其相應(yīng)的D型異構(gòu)體。天然氨基酸的例子例如為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽”的例子是由形成藥學(xué)上可接受的陰離子的有機(jī)酸形成的有機(jī)酸鹽；這些有機(jī)酸鹽包括但不限于甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽；也可形成合適的無(wú)機(jī)鹽；這些無(wú)機(jī)酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得。例如，通過(guò)將足量的堿性化合物和提供藥學(xué)上可接受的陰離子的合適的酸反應(yīng)生成。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應(yīng)。該效應(yīng)根據(jù)完全或部分地預(yù)防疾病或其癥狀，可以是預(yù)防性的；和/或根據(jù)部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或由于疾病產(chǎn)生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對(duì)患者疾病的任何治療，包括：(a)預(yù)防易感染疾病或癥狀但還沒(méi)診斷出患病的患者所發(fā)生的疾病或癥狀；(b)抑制疾病的癥狀，即阻止其發(fā)展；或(c)緩解疾病的癥狀，即，導(dǎo)致疾病或癥狀退化。本發(fā)明的化合物可以按照常規(guī)的有機(jī)化學(xué)合成方法制備。例如，本發(fā)明的式(I)化合物可按如下通用方法制備：本發(fā)明的2-位胺化亞甲基丹參酮I衍生物(I-1)可按上式所示由兩步反應(yīng)制取。丹參酮I(TA)先經(jīng)氯甲基化反應(yīng)，生成2-氯亞甲基丹參酮I中間體；生成的2-氯亞甲基丹參酮I再與相應(yīng)的有機(jī)胺，在堿的存在下反應(yīng)生成2-位胺化亞甲基丹參酮I衍生物(I-1)，式中R1和R2與上文在通式(I)中的定義相同，任選地進(jìn)一步將所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。丹參酮I(TA)的氯甲基化反應(yīng)稱為布蘭克(BlancReaction)氯甲基化反應(yīng)，一般在低溫或室溫下進(jìn)行。上述的氯甲基化反應(yīng)一般在有活性的氯甲基化試劑存在下進(jìn)行。這里氯甲基化試劑可以是但不限于多聚甲醛和鹽酸與氯化鋅的混合物(即傳統(tǒng)的布蘭克反應(yīng))，或者是氯甲基甲基醚。2-氯亞甲基丹參酮I的胺化反應(yīng)一般在有堿存在下。這里堿可以是但不限于碳酸鉀，三乙胺。2-氯亞甲基丹參酮I的胺化反應(yīng)一般在低溫或室溫下進(jìn)行。反應(yīng)的溫度取決于有機(jī)胺的反應(yīng)活性。2-氯亞甲基丹參酮I的胺化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溶劑可以是但不限于乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜(DMSO)等。如上式所示，本發(fā)明的2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I-2)可按上式所示由兩步反應(yīng)制取。丹參酮I(TA)先經(jīng)羥甲基化反應(yīng)，生成2-羥甲基丹參酮I中間體；生成的2-羥甲基丹參酮I再與相應(yīng)的有機(jī)酰氯或酸酐，在堿存在下反應(yīng)生成2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I-2)，式中R與上文在通式(I)中的定義相同，任選地進(jìn)一步將所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。丹參酮I與氯甲基甲基醚在乙酸溶劑中反應(yīng)生成2-氯甲基丹參酮I和2-羥甲基丹參酮I的混合物。前者可以水解生成后者。2-羥甲基丹參酮I的酯化反應(yīng)一般在堿存在下進(jìn)行。這里堿可以是但不限于碳酸鉀，二甲基胺吡啶，三乙胺。2-羥甲基丹參酮I的酯化反應(yīng)的溫度一般在0℃至80℃.反應(yīng)溫度取決于有機(jī)酰氯或酸酐的反應(yīng)活性。制備2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I)一般按如下操作。將天然提取分離得到的丹參酮I與與甲醛在鹽酸和二氯化鋅存在下，由布蘭克(BlancReaction)氯甲基化反應(yīng)，生成2-氯甲基丹參酮I；布蘭克(BlancReaction)氯甲基化反應(yīng)一般在低溫或室溫下按經(jīng)典成熟的條件操作(C.C.Price，Org.React.3，1(1946))進(jìn)行。2-氯甲基丹參酮I經(jīng)水解反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-羥甲基丹參酮I。將丹參酮I與氯甲基甲基醚在醋酸溶液中于室溫下反應(yīng)，生成2-羥甲基丹參酮I和2-氯甲基丹參酮I的紅色固體混合物。后者經(jīng)水解可轉(zhuǎn)化為前者。生成的2-羥甲基丹參酮I與相應(yīng)的有機(jī)酰氯，在三乙胺和二甲基胺基吡啶存在下，生成2-位酯化亞甲基丹參酮I。2-氯甲基丹參酮I與相應(yīng)的有機(jī)酸鈉在堿存在下，在有機(jī)溶劑中加熱，經(jīng)親核取代反應(yīng)也可生成2-位酯化亞甲基丹參酮I。反應(yīng)終止后，用有機(jī)溶劑萃取生成的產(chǎn)物，經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗、干燥、濃縮，得到粗品。再用硅膠柱或高效液相色譜儀分離，得到產(chǎn)物純品.生成的2-氯甲基丹參酮I與相應(yīng)的有機(jī)胺，在堿的存在下，于室溫下反應(yīng)，即可生成2-位胺化亞甲基丹參酮I。反應(yīng)終止后，用有機(jī)溶劑萃取生成的產(chǎn)物，經(jīng)水洗和飽和食鹽水洗、干燥、濃縮，得到粗品。再用硅膠柱或高效液相色譜儀分離，得到產(chǎn)物純品。常規(guī)的化學(xué)轉(zhuǎn)換可用于實(shí)施本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以決定用于這些化學(xué)轉(zhuǎn)換的適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)試劑、溶劑、保護(hù)基和反應(yīng)條件。相關(guān)信息描述于R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rdEd，JohnWileyandSons(1999)；L.FieserandM.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；L.A.Paquetteeditor，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)及其后來(lái)的版本。保護(hù)基指那些一旦連接活性部分(例如，羥基或氨基)，防止這些部分被后來(lái)的反應(yīng)干擾并可在反應(yīng)后通過(guò)常規(guī)的方法去除的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子包括但不限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、?；?例如，苯甲?；?、乙酰基或HOOC-X”-CO-，X”為亞烷基、亞鏈烯基、亞環(huán)烷基或亞芳基)、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巰甲基。氨基保護(hù)基的例子包括但不限于，烷氧基羰基、烷?；?、芳氧基羰基、芳基取代的烷基等。羥基和氨基保護(hù)基已在T.W.GreeneandP.G..M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，2ndEdition，JohnWileyandSons(1991)中討論。羥基和氨基保護(hù)基都可在反應(yīng)后通過(guò)常規(guī)的方法去除。具體而言，優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物中，BS-TA-A01、BS-TA-A03、為由天然提取分離的丹參酮I(TA)為原料，經(jīng)羥甲基化反應(yīng)和酯化反應(yīng)來(lái)制備。BS-TA-B01、BS-TA-B03、BS-TA-B05、BS-TA-B06、BS-TA-B07、BS-TA-B08、BS-TA-B09、BS-TA-B10、BS-TA-B11、BS-TA-B12、BS-TA-B13、BS-TA-B14、BS-TA-B16、BS-TA-B17、BS-TA-B18、BS-TA-B21、BS-TA-B22、BS-TA-65為由天然提取分離的丹參酮I(TA)為原料，經(jīng)氯甲基化反應(yīng)和胺化反應(yīng)來(lái)制備。BS-TA-50、BS-TA-60以BS-TA-03為原料進(jìn)行季銨化而獲得。BS-TA-61、BS-TA-62、BS-TA-63以BS-TA-17為原料經(jīng)酯化而獲得。BS-TA-64、BS-TA-71、BS-TA-72、BS-TA-74、以BS-TA-17為原料進(jìn)行酯化并去保護(hù)基而獲得。BS-TA-73以BS-TA-17為原料進(jìn)行酯化而獲得。BS-TA-79以BS-TA-65為原料進(jìn)行Cbz化、酯化并脫去Cbz而獲得。BS-TA-80以BS-TA-65為原料酰胺化而獲得。BS-TA-81以BS-TA-65為原料酰胺化并酯化而獲得。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了這樣的藥物組合物，其中包含至少一種如上所述的本發(fā)明的式I化合物，和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑。制備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。如REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCES，Martin，E.W.，ed.，MackPublishingCompany，19thed.(1995)所述。制備所述藥物組合物的方法包括摻入適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)賦形劑、載體、稀釋劑等。以已知的方法制造本發(fā)明的藥物制劑，包括常規(guī)的混合、溶解或凍干方法。本發(fā)明的化合物可以制成藥物組合物，并向患者以適于選定的施用方式的各種途徑施用，例如口服或腸胃外(通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或皮下途徑)。因此，本發(fā)明的化合物結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體(如惰性稀釋劑或可食用的載體)可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對(duì)于口服治療施用，活性化合物可以結(jié)合一種或多種賦形劑，并以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和制劑應(yīng)該包含至少0.1％的活性化合物。這種組合物和制劑的比例當(dāng)然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1％至大約99％。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水平。片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或調(diào)味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對(duì)羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑(如櫻桃香料或桔子香料)。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的且以應(yīng)用的量基本上無(wú)毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋制劑和緩釋裝置中?；钚曰衔镆部梢酝ㄟ^(guò)輸注或注射到靜脈內(nèi)或腹腔內(nèi)施用?？梢灾苽浠钚曰衔锘蚱潲}的水溶液，任選的可混的無(wú)毒的表面活性劑。也可以制備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適于注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適于無(wú)菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時(shí)制劑的活性成分(任選封裝在脂質(zhì)體中)的無(wú)菌水溶液或分散劑或無(wú)菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下必須是無(wú)菌的、液體的和穩(wěn)定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒的甘油酯及其合適的混合物。可以維持合適的流動(dòng)性，例如，通過(guò)脂質(zhì)體的形成，通過(guò)在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或通過(guò)表面活性劑的使用?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑(如對(duì)羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)產(chǎn)生預(yù)防微生物的作用。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過(guò)使用延緩吸收劑的組合物(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可以產(chǎn)生可注射的組合物的延長(zhǎng)吸收。通過(guò)將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結(jié)合，然后進(jìn)行過(guò)濾滅菌，制備無(wú)菌可注射溶液。在用于制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這會(huì)產(chǎn)生活性成分加上任何另外需要的以前無(wú)菌過(guò)濾溶液中存在的成分的粉末。有用的固體載體包括粉碎的固體(如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等)。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發(fā)明的化合物可以任選在無(wú)毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中?？梢约尤胱魟?如香味)和另外的抗微生物劑來(lái)優(yōu)化對(duì)于給定用途的性質(zhì)。增稠劑(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無(wú)機(jī)材料)也可和液體載體用于形成可涂覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用于使用者的皮膚上?；衔锘蚱浠钚喳}或衍生物的治療需要量，不僅取決于選擇的特定的鹽，而且取決于施藥方式、待治療的疾病的本質(zhì)和患者的年齡和狀態(tài)，最終取決于在場(chǎng)醫(yī)師或臨床醫(yī)生的決定。上述制劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適于向人體和其它哺乳動(dòng)物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據(jù)所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進(jìn)行變化或調(diào)整。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或包含該化合物的組合物在制備藥物、特別是抗腫瘤藥物中的用途。相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種治療腫瘤患者的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如可用于治療白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、大腸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳腫瘤、前列腺癌等腫瘤。在下列實(shí)施例中，將更加具體地解釋本發(fā)明。但應(yīng)理解，下列實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。以下實(shí)施例中所用的化學(xué)原料均為商購(gòu)獲得或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的合成方法獲得。實(shí)施例1：化合物(BS-TA-A03)的合成式中，MOMCl：氯甲基甲基醚。在冰浴條件下，將氯甲基甲基醚(1.6g，20mmol)加入到溶有丹參酮I(0.276g，1mmol)的醋酸溶液(24mL)中，反應(yīng)液室溫下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)生成的沉淀過(guò)濾，濾渣經(jīng)水洗，干燥后得到紅色固體化合物，2-羥甲基丹參酮I和2-氯甲基丹參酮I的混合物(0.2g，收率62％)。后者經(jīng)水解可轉(zhuǎn)化為前者。式中，Et3N：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶。在0℃條件下，向溶有2-羥甲基丹參酮I(50mg，0.18mmol)，三乙胺(41mg，0.45mmol)，4-二甲氨基吡啶(4mg，0.036mmol)的氯仿(3mL)中滴加丙酰氯(20mg，0.216mmol)，隨后反應(yīng)加熱升溫至65℃，過(guò)夜攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，再經(jīng)萃取，硅膠柱或者制備色譜柱分離純化，得到紅色固體化合物BS-TA-A03(1.1mg，收率1.2％)。LC-MS：保留時(shí)間：4.2min(83.13％)；m/z：363.3(M+H).1HNMR(300Hz，DMSOd-6)δ9.196(d，1H)，8.465(d，1H)，7.882(d，1H)，7.624(m，1H)，7.462(d，1H)，5.206(s，2H)，2.689(s，3H)，2.392(m，2H)，2.261(s，3H)，1.074(m，3H).按照BS-TA-A03的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與2-氯異煙酸反應(yīng)，制備了BS-TA-A01：LC-MS：保留時(shí)間：4.4min(21.77％)；m/z：446.2(M+H).按照BS-TA-A03的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與對(duì)氟苯甲酸反應(yīng)，制備了BS-TA-A02：LC-MS：保留時(shí)間：4.6min(92.00％)；m/z：429.3(M+H).實(shí)施例2：化合物(BS-TA-B01)的合成將2-氯甲基丹參酮I(50mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入溶有N-甲基(苯基)甲胺(47mg，0.54mmol)的乙腈溶液(3mL)，碳酸鉀(43mg，0.36mmol)，反應(yīng)液室溫下攪拌3～5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取和制備簿層色譜純化分離得到深紅色固體化合物BS-TA-B01(17.8mg，收率20.0％)。LC-MS：保留時(shí)間：3.2min(92.29％)；m/z：410.2(M+H).1HNMR(300Hz，DMSOd-6)δ9.181(d，1H)，8.505(d，1H)，7.916(d，1H)，7.633(m，3H)，7.479(m，4H)，4.563(s，2H)，4.416(s，2H)，2.727(s，3H)，2.694(s，3H)，2.312(s，3H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與N-甲基乙胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B03：LC-MS：保留時(shí)間：2.7min(96.38％)；m/z：348.2(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與N-甲基環(huán)己胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B05：LC-MS：保留時(shí)間：3.2min(80.05％)；m/z：402.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與環(huán)己甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B06：LC-MS：保留時(shí)間：3.3min(85.49％)；m/z：402.4(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與環(huán)丙甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B07：LC-MS：保留時(shí)間：3.9min(95.97％)；m/z：360.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與N-甲基苯胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B08：LC-MS：保留時(shí)間：4.7min(91.40％)；m/z：396.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與2-甲基環(huán)己胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B09：LC-MS：保留時(shí)間：3.2min(69.55％)；m/z：402.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與丁胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B10：LC-MS：保留時(shí)間：3.0min(87.98％)；m/z：362.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與苯甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B11：LC-MS：保留時(shí)間：4.2min(82.78％)；m/z：396.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與N-甲基高哌嗪反應(yīng)，制備了BS-TA-B12：LC-MS：保留時(shí)間：3.4min(95.04％)；m/z：403.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與2-噻吩甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B13：LC-MS：保留時(shí)間：4.2min(99.54％)；m/z：402.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與2-噻吩甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B14：LC-MS：保留時(shí)間：3.3min(86.03％)；m/z：390.4(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與4-哌啶甲酰胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B16：LC-MS：保留時(shí)間：2.6min(91.91％)；m/z：417.1(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與N-甲基-2-羥基乙胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B17：LC-MS：保留時(shí)間：2.0min(94.23％)；m/z：364.2(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與硫代嗎啉反應(yīng)，制備了BS-TA-B18：LC-MS：保留時(shí)間：4.1min(98.80％)；m/z：392.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與丙烯胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B21：LC-MS：保留時(shí)間：3.6min(67.99％)；m/z：344.3(M+H).按照BS-TA-B01的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物2-羥甲基丹參酮I與對(duì)氯苯甲胺反應(yīng)，制備了BS-TA-B22：LC-MS：保留時(shí)間：4.4min(76.49％)；m/z：430.3(M+H).實(shí)施例3：化合物(BS-TA-50)的合成向溶有BS-TA-B03(100mg，0.288mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(193mg，0.864mmol)，反應(yīng)加熱升溫至45℃，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將生成的固體過(guò)濾，濾渣經(jīng)甲苯(5mL*2)，二氯甲烷(10mL*2)洗滌后得到綠色固體化合物BS-TA-50(28.06mg，收率16.9％)。LC-MS：保留時(shí)間：2.53min(100％)；m/z：490(M-Br)；1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.187(d，J＝8.8Hz，1H)，8.492(d，J＝8.8Hz，1H)，7.902(t，2H)，7.677-7.592(m，3H)，7.502(d，J＝6.8Hz，1H)，4.888(d，J＝14.8Hz，1H)，4.752(d，J＝14.8Hz，1H)，4.664(s，2H)，3.435(m，1H)，3.320(m，1H)，3.040(s，3H)，2.693(s，3H)，2.372(s，3H)，1.496(t，3H).按照BS-TA-50的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-TA-B17與4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯反應(yīng)，制備了BS-TA-60：LC-MS：保留時(shí)間：2.48min(92.07％)；m/z：506(M-Br).1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.190(d，J＝8.4Hz，1H)，8.497(d，J＝8.4Hz，1H)，7.985-7.932(m，2H)，7.717-7.596(m，3H)，7.504(d，J＝6.8Hz，1H)，5.510(s，1H)，4.996(d，J＝14.8Hz，1H)，4.821(t，2H)，4.686(d，J＝14.8Hz，1H)，4.071(s，2H)，3.541(m，2H)，3.101(s，3H)，2.699(s，3H)，2.374(s，3H).實(shí)施例4：化合物(BS-TA-61)的合成向二氯甲烷(15mL)中加入BS-TA-B17(200mg，0.55mmol)，三乙胺(111.4mg，1.1mmol)，隨后在0℃條件下加入乙酰氯(64.8mg，0.83mmol)，反應(yīng)液升至室溫后常溫?cái)嚢?.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入一滴水，除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-61(53.34mg，收率31.5％)。LC-MS：保留時(shí)間：2.1min(98.00％)；m/z：406.2(M+H).1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.164(d，J＝8.8Hz，1H)，8.448(d，J＝8.4Hz，1H)，7.853(d，J＝8.8Hz，1H)，7.607(t，1H)，7.442(d，J＝6.0Hz，1H)，4.158(s，2H)，3.698(s，2H)，2.681(s，5H)，2.276(s，3H)，2.212(s，3H)，2.010(s，3H).按照BS-TA-6的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-TA-B17與特戊酰氯反應(yīng)，制備了BS-TA-62：LC-MS：保留時(shí)間：2.4min(100.0％)；m/z：448.3(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.268(d，J＝8.8Hz，1H)，8.312(d，J＝8.8Hz，1H)，7.874(d，J＝8.8Hz，1H)，7.567(t，1H)，7.367(d，J＝7.2Hz，1H)，4.277(s，2H)，3.689(s，2H)，2.790(s，2H)，2.708(s，3H)，2.398(s，3H)，2.298(s，3H)，1.212(s，9H).按照BS-TA-6的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-TA-B17與氯甲酸異丙酯反應(yīng)，制備了BS-TA-63：LC-MS：保留時(shí)間：2.3min(100.0％)；m/z：450.3(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.268(d，J＝8.8Hz，1H)，8.312(d，J＝8.4Hz，1H)，7.874(d，J＝8.0Hz，1H)，7.565(t，1H)，7.367(d，J＝6.8Hz，1H)，4.882(m，1H)，4.298(s，2H)，3.707(s，2H)，2.946(s，1H)，2.818(s，1H)，2.707(s，3H)，2.401(s，3H)，2.294(s，3H)，1.295(d，6H).實(shí)施例5：化合物(BS-TA-64)的合成式中，HOBT：1-羥基苯并三唑；EDCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；DIPEA：N，N-二異丙基乙胺向二氯甲烷(15mL)中加入BS-TA-B17(200mg，0.55mmol)，1-Boc-4-哌啶甲酸(151.4mg，0.66mmol)，1-羥基苯并三唑(148.6mg，1.1mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(210.9mg，1.1mmol)，N，N-二異丙基乙胺(177.1mg，1.375mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2)分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-64-1(45mg，收率14.25％)。式中，TFA：三氟乙酸向二氯甲烷(6mL)中加入BS-TA-64-1(45mg，0.078mmol)，隨后加入三氟乙酸(3mL)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9。反應(yīng)液經(jīng)萃取得到的有機(jī)相經(jīng)制備薄層色譜分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-64(22.41mg，收率60.6％)。LC-MS：保留時(shí)間：2.0min(100.0％)；m/z：475.3(M+H).1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.140(d，J＝9.2Hz，1H)，8.405(d，J＝6.4Hz，1H)，7.808(d，J＝7.6Hz，1H)，7.587(t，1H)，7.426(d，J＝6.8Hz，1H)，4.165(s，2H)，3.664(s，2H)，2.818(d，J＝12.0Hz，2H)，2.665(s，5H)，2.415-2.278(m，3H)，2.235(s，3H)，2.196(s，3H)，2.115(m，1H)，1.677(d，J＝12.0Hz，2H)，1.427-1.341(m，2H).實(shí)施例6：化合物(BS-TA-65)的合成向二氯甲烷(10mL)中加入2-氯甲基丹參酮I(100mg，0.309mmol)，隨后加入溶有乙醇胺(56.4mg，0.926mmol)，碳酸鉀(127.6mg，0.926mmol)的乙腈溶液(15mL)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將生成的固體過(guò)濾，濾渣經(jīng)水洗(10mL*2)，二氯甲烷(5mL*2)洗滌后得到棕色固體化合物BS-TA-65(27.21mg，收率32.2％)。LC-MS：保留時(shí)間：2.0min(97.46％)；m/z：350.2(M+H).1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.148(d，J＝7.6Hz，1H)，8.418(s，1H)，7.863(d，J＝8.4Hz，1H)，7.579(m，1H)，7.434(s，1H)，4.525(s，1H)，3.790(s，2H)，3.482(s，2H)，2.671-2.628(m，5H)，2.194-2.156(m，4H).實(shí)施例7：化合物(BS-TA-71)的合成向二氯甲烷(10mL)中加入BS-TA-B17(150mg，0.413mmol)，1-羥基苯并三唑(111mg，0.826mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(157mg，0.826mmol)，N，N-二異丙基乙胺(133mg，1.033mmol)，隨后加入Boc-L-纈氨酸(107mg，0.496mmol)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機(jī)相濃縮后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)純化分離后，得到棕色固體化合物BS-TA-71-1(70mg，收率30.2％)。將化合物BS-TA-71-1(70mg，0.125mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備色譜分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-71(24mg，收率41.7％).LC-MS：保留時(shí)間：2.8min(96.28％)；m/z：463.2(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(t，1H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，4.33(t，2H)，3.72(s，2H)，3.37(d，J＝4.8Hz，1H)，2.82(t，2H)，2.70(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(s，1H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H).實(shí)施例8：化合物(BS-TA-72)的合成向二氯甲烷(10mL)中加入BS-TA-B17(200mg，0.550mmol)，1-羥基苯并三唑(149mg，1.10mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(211mg，1.10mmol)，N，N-二異丙基乙胺(178mg，1.38mmol)，隨后加入Boc-甘氨酸(145mg，0.66mmol)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機(jī)相濃縮后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)及制備色譜純化分離后，得到棕色固體化合物BS-TA-72(25mg，收率22.2％)。LC-MS：保留時(shí)間：2.0min(100％)；m/z：521.2(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，1H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.35(t，2H)，3.95(d，J＝5.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)，2.29(s，3H)，1.44(s，9H).按照BS-TA-721的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-TA-B17與富馬酸單甲酯反應(yīng)，制備了BS-TA-74：LC-MS：保留時(shí)間：2.3min(96.87％)；m/z：476.3(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(t，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(s，2H)，4.38(t，2H)，3.74(s，3H)，3.68(s，2H)，2.82(t，2H)，2.70(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H).實(shí)施例9：化合物(BS-TA-73)的合成式中，DMAP：4-二甲氨基吡啶向二氯甲烷(8mL)中加入BS-TA-B17(200mg，0.550mmol)，4-二甲氨基吡啶(6.7mg，0.0550mmol)，三乙胺(56mg，0.550mmol)，隨后加入丁二酸酐(66mg，0.660mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將生成的固體過(guò)濾，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備色譜分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-73(25mg，收率9.8％)。LC-MS：保留時(shí)間：1.5min(97.56％)；m/z：464.0(M+H).1HNMR(400Hz，DMSOd-6)δ9.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，1H)，7.59(t，1H)，7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，4.76(t，2H)，3.67(d，J＝7.2Hz，2H)，2.70-2.64(m，5H)，2.48-2.40(m，4H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H).實(shí)施例10：化合物(BS-TA-79)的合成式中，Cbz-Cl：氯甲酸苯甲基酯在冰浴條件下，向加有BS-TA-65(6.0g，17.14mmol)的二氧六環(huán)(120mL)懸浮液中加入1M氫氧化鈉溶液，隨后，逐滴加入氯甲酸芐酯(8.5g，34.28mmol)，0℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮后得到化合物BS-TA-65-Cbz(6.2g，74.7％)。向二氯甲烷(100mL)中加入BS-TA-65-Cbz(6.2g，12.84mmol)，三乙胺(1.7g，14.12mmol)，4-二甲氨基吡啶(129.5mg，0.1284mmol)，隨后在冰浴條件下加入乙酸酐(2.6g，25.68mmol)。反應(yīng)液攪拌30分鐘后，加入水，經(jīng)二氯甲烷萃取(50mL*2)，干燥，濃縮后得到粗產(chǎn)品BS-TA-79-Cbz(5.4g，80.1％)，此化合物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。向溶有BS-TA-79-Cbz(5.4g，10.29mmol)的甲醇溶液(160mL)中加入鈀/碳(1.0g)，用氫氣置換3次后，反應(yīng)液在氫氣條件下常溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過(guò)濾，將得到的濾液濃縮后的得到的粗產(chǎn)品經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)純化分離后得到棕色固體化合物BS-TA-79(1.3g，收率11.1％)。LC-MS：保留時(shí)間：3.56min(85.62％)，m/z：392.0(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，4.24(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H).實(shí)施例11：化合物(BS-TA-80)的合成向N’N-二甲基甲酰胺(3mL)中加入BS-TA-65(50mg，0.1429mmol)，碳酸氫鈉(6mg，0.07145mmol)，隨后，在0℃條件下加入乙酰氯(11mg，10.29mmol)，攪拌反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，經(jīng)二氯甲烷萃取(10mL*2)，干燥，濃縮后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)分離純化后得到棕色固體化合物BS-TA-80(13.4mg，收率2.8％)。LC-MS：保留時(shí)間：3.07min(88.75％)；m/z：392.0(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.17(m，1H)，8.43(m，1H)，7.84(m，1H)，7.75(m，1H)，7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，1H)，2.08(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-1.79(m，3H).實(shí)施例12：化合物(BS-TA-81)的合成式中，NMM：N-甲基嗎啉向二氯甲烷(5mL)中加入BS-TA-65(50mg，0.1429mmol)，N-甲基嗎啉(7mg，0.1429mmol)，隨后在0℃條件下，加入乙酰氯(11mg，0.1429mmol)，攪拌反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用二氯甲烷(10mL*2)萃取，有機(jī)相干燥，濃縮后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)純化分離后得到棕色固體化合物BS-TA-81(11.6mg，18.7％)。LC-MS：保留時(shí)間：3.49min(92.16％)，m/z：433.8(M+H).1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.27(m，1H)，8.33(m，1H)，7.80(m，1H)，7.57(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.60(s，1H)，4.30(m，2H)，2.71(d，J＝4.4Hz，3H)，2.37-2.08(m，9H).實(shí)施例13：本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物抗白血病的活性測(cè)定(1)實(shí)驗(yàn)材料白血病細(xì)胞株：白血病細(xì)胞株：K562/adr(耐藥慢性髓系白血病，CML)、NB4(急性早幼粒細(xì)胞白血病，AML)、Kasumi-1(急性髓系白血病M2型，AML-M2)、Jurkat(急性淋巴細(xì)胞白血病，ALL)，以上細(xì)胞系均受贈(zèng)于浙江大學(xué)腫瘤研究所；H9(急性淋巴細(xì)胞白血病，ALL)，購(gòu)自中國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心。試劑：丹參酮I(TA)標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)自成都曼斯特生物科技有限公司(四川)，本發(fā)明2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I。主要儀器：細(xì)胞培養(yǎng)箱(型號(hào)：ThermoScientific3111)，酶標(biāo)儀(型號(hào)：Bio-RadiMark)。(2)實(shí)驗(yàn)方法丹參酮I(TA)標(biāo)準(zhǔn)品及本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，用二甲基亞砜充分溶解，配成10mg/mL的母液，置4℃冰箱避光保存，實(shí)驗(yàn)前以細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋至所需濃度。取生長(zhǎng)良好的白血病細(xì)胞6000個(gè)，接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的RPMI-1640細(xì)胞培養(yǎng)液。第二天加入不同濃度的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，混勻后，置于二氧化碳(5％CO2)細(xì)胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時(shí)。然后用MTT法測(cè)定活細(xì)胞濃度。在本實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組(不加化合物處理)細(xì)胞活力設(shè)為100％，并計(jì)算出化合物作用后細(xì)胞活力(％)和72小時(shí)白血病細(xì)胞半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度(72小時(shí)IC50值，μg/mL)。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1顯示本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物能誘導(dǎo)人慢性髓系白血病、急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞死亡和抑制這些白血病細(xì)胞生長(zhǎng)?；衔顱S-TA-65尤為明顯，對(duì)本實(shí)驗(yàn)所有的細(xì)胞株均表現(xiàn)出了廣譜抗腫瘤活性，其中，抗H9(急性淋巴細(xì)胞白血病)，NB4(急性早幼粒細(xì)胞白血病)細(xì)胞株方面活性較丹參酮I本身相比，活性分別提高27倍和24倍；BS-TA-71在抗H9(急性淋巴細(xì)胞白血病)上活性提高28倍；此外，BS-TA-B17在抗Jurkat(急性淋巴細(xì)胞白血病)，NB4(急性早幼粒細(xì)胞白血病)細(xì)胞株方面活性較丹參酮I本身相比，活性分別提高27倍和24倍；BS-TA-71在抗H9(急性淋巴細(xì)胞白血病)上活性提高28倍；此外，BS-TA-B17在抗Jurkat(急性淋巴細(xì)胞白血病)方面活性提高10倍以上。表1：2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物對(duì)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)抑制濃度測(cè)定(72小時(shí)，IC50(μg/mL)值和IC90(μg/mL)值)。表1(續(xù))實(shí)施例14：本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物抗人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞活性測(cè)定(1)實(shí)驗(yàn)材料骨髓瘤細(xì)胞株：RPMI8226(多發(fā)性骨髓瘤)，購(gòu)自上海復(fù)祥生物科技有限公司。試劑：同實(shí)施例13.主要儀器：細(xì)胞培養(yǎng)箱(型號(hào)：ThermoScientific3111)，酶標(biāo)儀基丹參酮I衍生物，用二甲基亞砜充分溶解，配成10mg/mL的母液，置4℃冰箱避光保存，實(shí)驗(yàn)前以細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋至所需濃度。取生長(zhǎng)良好的上述腫瘤細(xì)胞6000個(gè)，接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的1640細(xì)胞培養(yǎng)液。加入不同濃度的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，混勻后，置于二氧化碳(5％CO2)細(xì)胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時(shí)。然后用MTT法測(cè)定活細(xì)胞濃度。在本實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組(不加化合物處理)細(xì)胞活力設(shè)為100％，并計(jì)算出化合物作用后細(xì)胞活力(％)和72小時(shí)白血病細(xì)胞半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度(72小時(shí)IC50值，μg/mL)。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2顯示本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物能誘導(dǎo)人骨髓瘤細(xì)胞死亡和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。與丹參酮I本身相比，其中本發(fā)明2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物BS-TA-65，BS-TA-72對(duì)RPMI8226細(xì)胞株抑制率提高7倍以上。實(shí)施例15：本發(fā)明2-位胺化亞甲基和2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物抗人實(shí)體瘤作用測(cè)定(1)實(shí)驗(yàn)材料人實(shí)體瘤細(xì)胞株：Hep-2(喉癌)、A549(人肺癌)、CaEs-17(食道癌細(xì)胞)、PC-3(前列腺癌)、CNE(鼻咽癌細(xì)胞)、SK-OV-3(卵巢癌細(xì)胞)，均購(gòu)自中國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心；RKO(人結(jié)腸腺癌細(xì)胞)、MGC-803(人胃癌細(xì)胞)、MG-63(骨肉瘤)、U87-MG(惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞)，均購(gòu)自上海復(fù)祥生物科技有限公司；PANC-1(胰腺癌)、HepG2(人肝癌細(xì)胞)、Becap-37(人乳腺癌細(xì)胞)、Hela(人宮頸癌細(xì)胞)，均受贈(zèng)于浙江大學(xué)腫瘤研究所。試劑：同實(shí)施例13主要儀器：細(xì)胞培養(yǎng)箱(型號(hào)：ThermoScientific3111)，酶標(biāo)儀(型號(hào)：Bio-RadiMark)。(2)實(shí)驗(yàn)方法丹參酮I(TA)標(biāo)準(zhǔn)品及本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，用二甲基亞砜充分溶解，配成10mg/mL的母液，置4℃冰箱避光保存，實(shí)驗(yàn)前以細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋至所需濃度。取生長(zhǎng)良好的人實(shí)體瘤細(xì)胞4000個(gè)，接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的DMEM高糖細(xì)胞培養(yǎng)液。置于二氧化碳(5％CO2)細(xì)胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24小時(shí)，然后，加入不同濃度的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物，混勻后，繼續(xù)置二氧化碳(5％CO2)細(xì)胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時(shí)。然后用MTT法測(cè)定活細(xì)胞濃度。在本實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組(不加化合物處理)細(xì)胞活力設(shè)為100％，并計(jì)算出化合物作用后細(xì)胞活力(％)和72小時(shí)白血病細(xì)胞半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度(72小時(shí)IC50值，μg/mL)。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2顯示本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物能誘導(dǎo)人實(shí)體瘤細(xì)胞死亡和抑制這些腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。與丹參酮I本身比較，本發(fā)明的2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物抗實(shí)體瘤細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)，其中本發(fā)明的BS-TA-65對(duì)本實(shí)驗(yàn)中所測(cè)的細(xì)胞株均表現(xiàn)出了良好的廣譜抗腫瘤活性，尤其在抗U87-MG(惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞)方面活性提高42倍以上；此外，化合物BS-TA-71，BA-TA-B03，BS-TA-B17抗A549(人肺癌)活性提高至4倍以上；化合物BS-TA-B17抗PANC-1(胰腺癌)和CaEs-17(食道癌細(xì)胞)方面活性分別提高10倍和7倍以上；BS-TA-71，BS-TA-72，BS-TA-B17抗Hep-G2(人肝癌細(xì)胞)方面提高3倍以上；BS-TA-71，BS-TA-B01抗Becap-37(人乳腺癌細(xì)胞)活性提高7倍以上；化合物BS-TA-71抗Hep-2(喉癌)活性提高4倍以上；BS-TA-B01抗MG-63(骨肉瘤)活性提高近3倍；BS-TA-71抗Hela(人宮頸癌細(xì)胞)活性提高8倍以上，BS-TA-71，BA-TA-B12抗CNE(鼻咽癌細(xì)胞)活性提高11倍以上。頸癌細(xì)胞)活性提高8倍以上，BS-TA-71，BA-TA-B12抗CNE(鼻咽癌細(xì)胞)活性提高11倍以上。表2：2-位胺化亞甲基或2-位酯化亞甲基丹參酮I衍生物對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和人實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制濃度測(cè)定(72小時(shí)，IC50值和IC90值，μg/mL).表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))