專利名稱：一種具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用復(fù)合材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚乙烯醇(PVA)水凝膠是親水性聚乙烯醇大分子經(jīng)交聯(lián)后形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水溶脹體，通過一定工藝加工成型的PVA水凝膠以其以其穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，良好的物理機(jī)械性能、易于成型、無毒副作用、與人體組織良好的生物相容性，獲得了諸多應(yīng)用。特別在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，利用PVA水凝膠類材料的物理性質(zhì)比其他任何人工合成材料更接近活體組織、對水分子等的優(yōu)異透過性、適宜的擴(kuò)展性、良好的柔韌性等性質(zhì)用于如燒傷或創(chuàng)傷治療、整形手術(shù)、緩釋藥物載體、人工玻璃體等。近年來，PVA水凝膠人工軟骨植入材料引起了人們的重視，PVA水凝膠具有與關(guān)節(jié)軟骨相似的結(jié)構(gòu)和性能，其所含的大量水份受壓時擠出起到潤滑作用，具有較低的摩擦力，避免由于磨損造成的植入體短期失效和磨屑引起的并發(fā)癥，因此，PVA水凝膠成為理想的人工關(guān)節(jié)軟骨替代材料。但是，現(xiàn)有的PVA水凝膠離臨床醫(yī)用尚有一定的距離，一是沒有生物活性，作為軟骨假體植入關(guān)節(jié)部位時與骨基底的結(jié)合性能差，影響軟骨的固定和修復(fù)功能；二是PVA水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度(如壓縮模量)較低。為此，很多科學(xué)家嘗試用生物活性材料(如羥基磷灰石，HA)與PVA水凝膠復(fù)合，既可使PVA水凝膠具有一定的生物活性(骨誘導(dǎo)性)，又可大大提高水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。申請?zhí)枮?2134218. O的中國發(fā)明專利申請公開了一種生物活性聚乙烯醇/羥基磷灰石納米復(fù)合水凝膠及其制備方法，它是將聚乙烯醇經(jīng)精制純化后配制PVA水溶液；將Ca(OH)2研磨過篩后，加入純無水乙醇，加熱并超聲分散得到乙醇-鈣懸浮溶液；將兩溶液混合，再加入含H3PO4的無水乙醇，經(jīng)冷凍-熔融成型即得到結(jié)構(gòu)均勻、力學(xué)性能和生物活性高的PVA/HA納米復(fù)合水凝膠。HA的引入雖然可促使骨組織向凝膠內(nèi)部生長，形成牢固的生物鍵合和骨結(jié)合，有效防止植入軟骨材料發(fā)生移動錯位，提高人工軟骨假體的穩(wěn)定性，但同時卻提高了人工軟骨的表面摩擦力，造成較多的磨損。如何在提高PVA水凝膠機(jī)械強(qiáng)度、賦予其生物活性的同時，仍保持PVA水凝膠優(yōu)異的低摩擦行為，目前在國內(nèi)外尚未得到很好的解決。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供一種聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，將具有良好生物相容性及潤滑性的高分子量聚氧化乙烯(PEO)引入納米HA/PVA復(fù)合水凝膠中?！N具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，包括如下步驟(I)將PVA水溶液與PEO溶液混合；(2)在80 90°C恒溫水浴中，攪拌下，將Ca的無水乙醇懸浮液或乙醇鈣溶液加入至IJ步驟⑴得到的混合溶液中，攪拌I 10小時；(3)按Ca/P比I. 3 2. 5 I向步驟⑵所得的混合溶液中滴加H3PO4的乙醇溶液，滴加完成后，在60 100°C下，反應(yīng)5 20小時，得HA/PE0/PVA混合溶液； 所述的H3PO4的乙醇溶液中，H3PO4的質(zhì)量百分比濃度為5 20% ;所 述的Ca/P比為步驟⑵中的Ca與步驟(3) H3PO4中的P的摩爾比；人骨中的Ca/P比接近I. 67，所以選擇Ca/P比I. 3 2. 5以盡量接近人骨中的Ca/P比，增大生物相容性。(4)將步驟(3)所得HA/PE0/PVA混合溶液倒入模具中，經(jīng)冷凍-解凍2 6次成型，即得到所述的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。所述步驟(I)中，PVA水溶液與PEO溶液的質(zhì)量比為I : O. 01 O. 5，PEO的用量不宜過多，否則易降低復(fù)合水凝膠的彈性。所述步驟(I)中，PVA水溶液中PVA的聚合度為1000 5000，PVA的水解度為85 99 %，PVA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 % 30 %。所述步驟(I)中PEO溶液中的溶劑為水和乙二醇，且水和乙二醇的質(zhì)量比為
I O. I O. 3，PE0數(shù)均分子量約為1X105 8X106，PE0溶液中PE0的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01 10%。高數(shù)均分子量的PEO分子鏈會在水凝膠表面形成聚合物分子刷，降低水凝膠表面的摩擦力，但分子量過高會使PEO呈結(jié)晶態(tài)，且PEO水溶液的粘度主要取決于溶液的濃度，綜合考慮，優(yōu)選數(shù)均分子量約為1父105 8父106、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01 10%的ΡΕ0。所述步驟(2)中，Ca的無水乙醇懸浮液或乙醇鈣溶液與步驟(I)得到的混合溶液的質(zhì)量比為O. 05 O. 5 I。所述步驟(2)中，Ca的無水乙醇懸浮液按如下方式配制將Ca(OH)2研磨過篩，力口入到無水乙醇中，超聲分散20 lOOmin，于50 80°C加熱5 30min，得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為I 30%的Ca的無水乙醇懸浮液。所述步驟(2)中，乙醇鈣溶液按如下方式配制50 85°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，金屬Ca投入到無水乙醇中，攪拌反應(yīng)2 10小時，得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為I 30%的乙醇鈣溶液。所述步驟⑶中，H3PO4的乙醇溶液與步驟⑵所得的混合液的質(zhì)量比為O. 05 O. 5 I。所述步驟(4)中冷凍-解凍的工藝條件為，將步驟(3)所得混合溶液倒入模具中，然后在-20 _60°C的溫度下冷凍8 24小時，在室溫下熔融5 24小時，然后在-20 -60°C的溫度下冷凍，如此反復(fù)冷凍-解凍2 6次。所述復(fù)合水凝膠的拉伸模量隨冷凍-解凍的次數(shù)增加而增大。當(dāng)冷凍-解凍的次數(shù)增加時，復(fù)合凝膠中形成鏈間及鏈內(nèi)氫鍵凝聚糾纏能力增強(qiáng)，晶粒之間的穩(wěn)定性也明顯提高，凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更加緊密，這就使得單位體積內(nèi)的網(wǎng)絡(luò)間隙減少，同時空穴結(jié)構(gòu)減少，從而導(dǎo)致凝膠的拉伸強(qiáng)度隨冷凍-解凍的次數(shù)增加而增大，故本發(fā)明中優(yōu)選冷凍-解凍2 6次。本發(fā)明還提供了通過上述方法制備得到的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。本發(fā)明采用原料均無生物毒性，成本低，反應(yīng)條件溫和、工藝安全、簡單，符合環(huán)保要求，將具有良好生物相容性及潤滑性的高數(shù)均分子量聚氧化乙烯(PEO)引入納米HA/PVA復(fù)合水凝膠中，高數(shù)均分子量PEO分子鏈在水凝膠表面形成聚合物分子刷，降低水凝膠表面的摩擦力，有利于材料應(yīng)用到人工關(guān)節(jié)軟骨置換材料中。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I(I)將IOg聚合度為1750，水解度為95%的PVA于90°C下溶于60g去離子水中。將O. 15g數(shù)均分子量為2 X IO6的PEO加入2ml乙醇中，初步分散，然后加入30g去離子水，于60°C下攪拌，溶解。將PVA水溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?0小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)將Ca(OH)2W磨過篩,取Ig,加入IOml無水乙醇中，超聲分散30分鐘,于70°C下加熱5min,制得Ca的無水乙醇懸浮液。(3)在80°C恒溫水浴中，在劇烈攪拌下，將(2)的懸浮液加入至(I)的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。(4)按Ca/P比為I. 6取精制H3PO4,配制成濃度為10 %的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌、90°C下反應(yīng)12小時，得分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為-20°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置24小時后，再放入溫度為-20°C的冰柜中10小時，室溫放置24小時，即得聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量2. OMPa，壓縮模量為I. 4MPa，掃描電鏡觀察HA在基體中分散均勻，粒徑約為100 400nm之間。負(fù)荷為14kPa時，復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 65。作為對比，未添加PEO的HA/PVA 二元水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 8。實(shí)施例2(I)將6g聚合度為6000，水解度為88%的PVA于90°C下溶于64g去離子水中。將O. Ig數(shù)均分子量為2 X IO6的PEO加入2ml乙醇中，初步分散，然后加入30g去離子水，于60°C下攪拌，充分溶解。將PVA溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?0小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)將Ca(OH)2研磨過篩,取2g,加入IOml無水乙醇,超聲分散30分鐘，于70°C下加熱5min,制得Ca-乙醇懸浮液。(3)在80°C恒溫水浴中，在劇烈攪拌下，將(2)的懸浮液加入至(I)的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。(4)按Ca/P比為I. 6取精制H3PO4,配制成濃度為15 %的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌、90°C下反應(yīng)12小時，得分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為-40°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置24小時后，再放入溫度為-40°C的冰柜中10小時，室溫放置24小時，即得聚乙烯醇 復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量I. 8MPa，壓縮模量為I. 6MPa，負(fù)荷為14kPa時，復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 69。實(shí)施例3
(I)將IOg聚合度為1750，水解度為95%的PVA于90°C下溶于64g去離子水中。將O. 15g數(shù)均分子量為8 X IO5的PEO加入2ml乙醇中，初步分散，然后加入30g去離子水，于60°C下攪拌，充分溶解。將PVA溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?0小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)將Ca (OH)2W磨過篩，取O. 5g，加入IOml無水乙醇，超聲分散30分鐘，于70°C下加熱5min,制得Ca-乙醇懸浮液。(3)在80°C恒溫水浴中，在劇烈攪拌下，將(2)的懸浮液加入至⑴的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。 (4)按Ca/P比為I. 5取精制H3PO4,配制成濃度為10 %的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌、90°C下反應(yīng)8小時，得分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為-20°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置24小時后，再放入溫度為-20°C的冰柜中10小時，室溫放置24小時，即得聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量I. 6MPa，壓縮模量為I. IMPa,負(fù)荷為14kPa時，復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 63。實(shí)施例4(I)將IOg聚合度為2000，水解度為99%的PVA于95°C下溶于60g去離子水中。將O. 2g數(shù)均分子量為4X IO6的PEO加入3ml乙醇中，初步分散，然后加入30g去離子水，于60°C下攪拌，充分溶解。將PVA溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?5小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)80°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將Ig金屬鈣投入到IOml無水乙醇中，攪拌4小時，得質(zhì)量百分比約為8%的乙醇鈣溶液。(3)在90°C恒溫水浴中，在劇烈攪拌下，將(2)得到的溶液加入至⑴的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。(4)按Ca/P比為I. 7取精制H3PO4,配制成濃度為10%的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌及90°C下反應(yīng)10小時，得到分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為-30°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置24小時后，反復(fù)4次，即得聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量2. 8MPa，壓縮模量為2. 13MPa，掃描電鏡觀察HA在基體中分散均勻，粒徑約為IOOnm以下。負(fù)荷為14kPa時,復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 61。實(shí)施例5(I)將6g聚合度為1750，水解度為95%的PVA于95°C下溶于60g去離子水中。將O. 4g數(shù)均分子量為2X IO5的PEO加入3ml乙醇中，初步分散，然后加入20g去離子水，于50°C下攪拌，充分溶解。將PVA溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)80°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2. 5g金屬鈣投入到IOml無水乙醇中，攪拌4小時，得質(zhì)量百分比約為20%的乙醇鈣溶液。(3)在90°C恒溫水浴中，劇烈攪拌下，將(2)得到的溶液加入至⑴的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。(4)按Ca/P比為2. O取精制H3PO4,配制成濃度為15 %的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌及90°C下反應(yīng)15小時，得到分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為-30°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置10小時后，反復(fù)4次，即得聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量2. IMPa，壓縮模量為I. 8MPa，掃描電鏡觀察HA在基體中分散均勻，粒徑約為IOOnm以下。負(fù)荷為14kPa時，復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 71。實(shí)施例6(I)將IOg聚合度為1750，水解度為95%的PVA于90°C下溶于60g去離子水中。將O. 2g數(shù)均分子量為2 X IO6的PEO加入3ml乙醇中，初步分散，然后加入30g去離子水，于60°C下攪拌，充分溶解。將PVA溶液與PEO溶液混合，充分?jǐn)嚢?0小時，直至兩者混合均勻成透明均一溶液。(2)80°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將O. 5g金屬鈣投入到IOml無水乙醇中，攪拌4小時，得質(zhì)量百分比約為4%的乙醇鈣溶液。(3)在80°C恒溫水浴中，在劇烈攪拌下，將(2)得到的溶液加入至⑴的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?小時至分散均勻。(4)按Ca/P比為I. 5取精制H3PO4,配制成濃度為10%的H3PO4乙醇溶液，緩慢滴加至(3)的混合液中，在劇烈攪拌、90°C下反應(yīng)8小時，得分散均勻的HA/PE0/PVA混合溶液。(5)將混合溶液趁熱倒入模具中，放入溫度為_45°C的冰柜中，10小時后取出，室溫放置15小時后，反復(fù)5次，即得聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。復(fù)合水凝膠的拉伸模量I. 8MPa，壓縮模量為I. 06MPa,負(fù)荷為14kPa時，復(fù)合水凝膠的摩擦系數(shù)為O. 59。權(quán)利要求
1.一種具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將PVA水溶液與PEO溶液混合； (2)在80 90°C恒溫水浴中，攪拌下，將Ca的無水乙醇懸浮液或乙醇鈣溶液加入到步驟(I)得到的混合溶液中，攪拌I 10小時； (3)按Ca/P比I.3 2. 5 I向步驟(2)所得的混合溶液中滴加H3PO4的乙醇溶液，滴加完成后，在60 100°C下，反應(yīng)5 20小時，得HA/PE0/PVA混合溶液； (4)將步驟(3)所得HA/PE0/PVA混合溶液倒入模具中，經(jīng)冷凍-解凍2 6次成型，即得到所述的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。
2.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中，PVA水溶液與PEO溶液的質(zhì)量比為I : O. 01 O. 5。
3.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中，PVA水溶液中PVA的聚合度為1000 5000，PVA的水解度為85 99 %，PVA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 % 30 %。
4.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟⑴中PEO溶液中的溶劑為水和乙二醇，且水和乙二醇的質(zhì)量比為I : O. I O. 3，PEO的數(shù)均分子量為I X IO5 8 X IO6, PEO溶液中PEO的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為O. 01 10 %。
5.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，Ca的無水乙醇懸浮液或乙醇鈣溶液與步驟(I)得到的混合溶液的質(zhì)量比為O. 05 O. 5 I。
6.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，步驟⑶中，H3PO4的乙醇溶液與步驟⑵所得的混合液的質(zhì)量比為O. 05 O. 5 I。
7.如權(quán)利要求I所述的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中冷凍-解凍的工藝條件為將步驟(3)所得混合溶液倒入模具中，然后在-20 _60°C的溫度下冷凍8 24小時，在室溫下熔融5 24小時，然后在-20 _60°C的溫度下冷凍，如此反復(fù)冷凍-解凍2 6次。
8.如權(quán)利要求I 7任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到的具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠及其制備方法，包括如下步驟將PVA水溶液與PEO溶液混合，再加入Ca-乙醇懸浮液或乙醇鈣溶液，再加入含H3PO4的無水乙醇，經(jīng)冷凍-解凍即得具有生物活性的聚乙烯醇復(fù)合水凝膠。本發(fā)明采用原料均無生物毒性，成本低，反應(yīng)條件溫和、工藝安全、簡單，符合環(huán)保要求，將具有良好生物相容性及潤滑性的高數(shù)均分子量聚氧化乙烯引入納米HA/PVA復(fù)合水凝膠中，高數(shù)均分子量聚氧化乙烯分子鏈在水凝膠表面形成聚合物分子刷，降低水凝膠表面的摩擦力，有利于材料應(yīng)用到人工關(guān)節(jié)軟骨置換材料中。
文檔編號C08K3/32GK102634042SQ201210117328
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月20日
發(fā)明者丁維, 杜淼, 鄭強(qiáng) 申請人:浙江大學(xué)