專利名稱：具有抗血液凝固作用的親水性高分子化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗血液凝固作用的親水性高分子化合物。
背景技術(shù)：
為了凝固血液而必要的血液凝固反應(yīng)是各種血液凝固因子參與的極其復(fù)雜的反應(yīng)，但可以認(rèn)為血小板參與的初期止血(一次止血)的階段和凝血酶那樣的血液凝固因子參與而使纖維蛋白穩(wěn)定強(qiáng)化的凝固血栓形成的階段是特別重要的。血液凝固反應(yīng)是為了將由受傷等引起的出血導(dǎo)向止血而不可缺少的，但另一方面，在人工透析中由于血液與體外循環(huán)回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的接觸而進(jìn)行了血液凝固反應(yīng)的情況下，也有由于所形成的凝固血栓而導(dǎo)致發(fā)生循環(huán)壓力的上升、血管的閉塞的危險(xiǎn)性。 作為減輕這些危險(xiǎn)性的方法，已知向接受人工透析的患者預(yù)先施與作為抗血液凝固劑的肝素而防止血液凝固的方法，但存在肝素過剩施與時(shí)有副作用、施與量的管理復(fù)雜、對(duì)有出血傾向的患者無法適用等多個(gè)問題。最近報(bào)告了，為了避免這些問題，將包含肝素的具有抗血液凝固作用的化合物固定在血液回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面，來嘗試防止治療中的血液凝固(專利文獻(xiàn)I 9)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :日本特表2003 - 507082號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2001 - 213984號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :日本特表2004 - 525888號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 :日本特開2006 - 291193號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5 :國(guó)際公開第08/032758號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6 :日本特開2009 - 225824號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7 :日本特開2010 - 082067號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8 :日本特開2007 - 181691號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)9 :日本特開2007 - 181692號(hào)公報(bào)。

發(fā)明內(nèi)容
然而現(xiàn)狀是，作為在血液回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面固定化的具有抗血液凝固作用的化合物，可以抑制血小板參與的初期止血的階段和血液凝固因子參與的凝固血栓形成的階段這兩個(gè)階段的血液凝固反應(yīng)的具體化合物還未開發(fā)出。此外，即使想要將以往的具有抗血液凝固作用的化合物固定在醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面，也難以在保持充分的抗血液凝固活性的狀態(tài)下進(jìn)行固定化，即使在成功固定化的情況下，也會(huì)存在治療中固定化的化合物從醫(yī)療器材、醫(yī)療材料脫離，洗脫至血液中的問題。進(jìn)一步地，在為了抑制血小板參與的初期止血的階段和血液凝固因子參與的凝固血栓形成的階段這兩個(gè)階段的血液凝固反應(yīng)而使用多個(gè)化合物的情況下，需要控制化合物間的競(jìng)爭(zhēng)吸附、固定化比率，該操作極其復(fù)雜。因此，本發(fā)明的目的在于，提供可以抑制血小板參與的初期止血的階段和血液凝固因子參與的凝固血栓形成的階段這兩個(gè)階段的血液凝固反應(yīng)，并可以在醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面以保持抗血液凝固活性的狀態(tài)牢固地進(jìn)行固定化的親水性高分子化合物。本發(fā)明者等為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在抑制血小板附著的高分子化合物上結(jié)合了抑制血液凝固反應(yīng)的化合物的親水性高分子化合物顯示顯著的抗血液凝固作用，并且可以對(duì)醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面實(shí)現(xiàn)牢固的固定化。S卩，本發(fā)明提供將抑制血小板附著的高分子化合物和抑制血液凝固反應(yīng)的化合物結(jié)合的親水性高分子化合物。優(yōu)選上述的抑制血小板附著的高分子化合物為由疏水性高分子與親水性高分子形成的共聚物，對(duì)于聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量為0. lpg/mm2以上，更優(yōu)選為選自乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇和硅氧烷中的單體的共聚物，進(jìn)一步優(yōu)選為聚醚改性硅氧烷。優(yōu)選上述的抑制血液凝固反應(yīng)的化合物具有抗凝血酶能力，更優(yōu)選為下述的通式⑴所不的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選為(2R, 4R) —4—甲基一I— ((2S) — 2 —{[ (3RS) —3 —甲基一 1，2, 3, 4 一四氫喹啉一 8-基]磺?；鶀氨基一 5 —胍基戍?；?哌唳一 2 —甲酸。
權(quán)利要求
1.親水性高分子化合物，其結(jié)合有抑制血小板附著的高分子化合物和抑制血液凝固反應(yīng)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的親水性高分子化合物，其中，所述抑制血小板附著的高分子化合物為由疏水性高分子與親水性高分子形成的共聚物，且對(duì)于聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量為0. lpg/mm2以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的親水性高分子化合物，其中，所述抑制血液凝固反應(yīng)的化合物為具有抗凝血酶能力的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的親水性高分子化合物，其中，所述抑制血液凝固反應(yīng)的化合物為下述通式(I)所示的化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的親水性高分子化合物，其中，所述共聚物為選自乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇和硅氧烷中的單體的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的親水性高分子化合物，其中，所述共聚物為聚醚改性硅氧燒。
7.根據(jù)權(quán)利要求4 6中任一項(xiàng)所述的親水性高分子化合物，其中，通式(I)的化合物為(2R，4R)-4-甲基-1-((25)-2-{[(31 )-3-甲基 _1，2，3，4-四氫喹啉-8-基]磺?；鶀氨基-5-胍基戊酰基)哌啶-2-甲酸。
8.醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面處理劑，其含有權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的親水性高分子化合物，并具有抗血液凝固作用。
9.醫(yī)療器材或醫(yī)療材料，其用權(quán)利要求8所述的表面處理劑進(jìn)行了處理。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供可以抑制血小板參與的初期止血的階段和血液凝固因子參與的凝固血栓形成的階段這兩個(gè)階段的血液凝固反應(yīng)，并可以在醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面以保持抗血液凝固活性的狀態(tài)牢固地進(jìn)行固定化的親水性高分子化合物。本發(fā)明提供將抑制血小板附著的高分子化合物和抑制血液凝固反應(yīng)的化合物結(jié)合了的親水性高分子化合物。
文檔編號(hào)C08F26/10GK102656213SQ20108005914
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者坂口博一, 棚橋一裕, 阪口有佳 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社