專利名稱：一種星型嵌段共聚物溫敏性納米膠束的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種星型嵌段溫敏性納米膠束，涉及一種可生物降解的納米膠束藥物載體的合成，它是具有核-殼結(jié)構(gòu)的大分子膠束，內(nèi)層核由疏水性高聚物組成，外層是溫敏性高聚物，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
籠狀結(jié)構(gòu)的倍半硅氧烷(POSS)，它的分子式為(RSiO1Jn,具有高度對稱的立方體籠型骨架結(jié)構(gòu)，尺寸在1 3nm左右，而且取代基R為惰性有機基團或具有反應活性的有機官能團。由于POSS基團的多樣性、高活性以及較好的聚合物相容性，被廣泛應用于醫(yī)藥材料、液晶材料、催化劑載體、有機光電材料等方面的研究。以此作為星型聚合物的起始物質(zhì)， 得到的聚合物具有結(jié)構(gòu)規(guī)整、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。靶向性的藥物載體是當前國內(nèi)外的研究熱點，星型聚合物納米膠束具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、粒徑小、體內(nèi)循環(huán)時間長、安全性好和靶向控釋釋放的優(yōu)點。聚己內(nèi)酯是一種合成高分子聚合物，具有良好的生物相容性。它具有形狀記憶的特性，柔軟性好易于加工，對藥物通透性好，具有作藥物緩釋載體、手術(shù)縫合線等生物材料方面的廣泛應用。本發(fā)明選用多羥基籠型八聚硅倍半氧烷(簡稱P0SS-0H)為成核的起始物，然后用表面的羥基引發(fā)己內(nèi)酯的開環(huán)聚合，得到結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物作為核。由于聚己內(nèi)酯的疏水作用以及星型聚合物的特點，可期望該星型聚合物對于脂溶性藥物分子有較好的負載量和緩釋性能。為了制備納米膠束，將星型聚己內(nèi)酯表面集團轉(zhuǎn)換，使其容易進行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合。聚N-異丙基丙烯酰胺是一種典型的溫敏性聚合物，其水溶液在低臨界溶解溫度(LCST)時發(fā)生相轉(zhuǎn)變，因此將星型聚己內(nèi)酯與N-異丙基丙烯酰胺接枝共聚后， 將制得星型嵌段共聚物。由于共聚物的雙親性，該聚合物可在水中形成穩(wěn)定的納米膠束，有一定的溫度敏感性，可用作溫度控制釋放的藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明設(shè)計合成了一種星形嵌段共聚物，核中心采用一種含有多羥基的籠型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)分子作為引發(fā)劑，然后通過羥基引發(fā)己內(nèi)酯的活性開環(huán)聚合 (ROP)，合成了星型聚己內(nèi)酯(PCL)。然后將星型聚己內(nèi)酯轉(zhuǎn)為大分子引發(fā)劑后，通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)進行N-異丙基丙烯酰胺的聚合反應。反應結(jié)束后，星型聚己內(nèi)酯與聚 N-異丙基丙烯酰胺一起形成了核殼型的星型嵌段共聚物。由于ROP和ATRP法的活性聚合特征，因此得到的共聚物的核殼尺寸可以很好的控制。通過調(diào)節(jié)投料比能夠得到不同粒徑的核殼聚合物。將該星型嵌段共聚物置于溶液中，制備了納米膠束，粒徑分布在150-170nm， 該納米膠束性能穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)規(guī)整性好。通過用該納米膠束對布洛芬的載藥和釋放研究，結(jié)果表明該藥物載體具有溫度控制釋放效果。本發(fā)明的有益效果1.采用多羥基的籠型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)分子作為引發(fā)劑，表面可反應基團多，引發(fā)活性大。所得星型聚合物結(jié)構(gòu)規(guī)整、性能穩(wěn)定，無毒害，用作藥物載體安全。
2.聚己內(nèi)酯具有良好的生物相容性和可降解性，制備成星型聚己內(nèi)酯后，對藥物的負載量高、通透性好，用辛酸亞錫引發(fā)可以活性聚合，所得到的納米膠束力學性能好。3.聚N-異丙基丙烯酰胺是熱敏性高聚物，對于納米膠束在水中起穩(wěn)定作用。對藥物具有溫度控制釋放效果。本發(fā)明設(shè)計并合成的星型嵌段共聚物納米膠束具有結(jié)構(gòu)規(guī)整性好，尺寸可控，性能穩(wěn)定，生物相容好，對脂溶性藥物分子負載量高，以及溫度控制釋放的優(yōu)點ο


圖1星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的合成路線。圖2星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的1HNMR核磁共振譜3星型納米膠束對于藥物布洛芬的累積釋放曲線
具體實施例方式實施例1POSS-OH的合成在冰浴條件下，將46. 7mL 3_氨基丙基三乙氧基硅烷(KH-550) (0. Imol)緩慢滴加進26. 6mL縮水甘油(0. 2mol)，滴加完后在23°C下磁力攪拌反應lh。然后加入200mL甲醇和IOmL氫氟酸(3. 2% )，常溫下再反應池。將所得混合物減壓蒸餾，除去水、乙醇和甲醇后，40°C下真空干燥Mh，得到的玻璃態(tài)產(chǎn)物記為P0SS-0H。實施例2星型聚己內(nèi)酯(PCL)的合成向干燥的反應瓶內(nèi)加入0. 400gP0SS-0H,
0.156mol ε -己內(nèi)酯，在進行3次連續(xù)的抽氣——充氣(氮氣)后，將反應瓶移入115°C的油浴中，磁力攪拌5min。用注射器將辛酸亞錫甲苯溶液(Sn (Oct)2含量18. mg)注入反應瓶中，再次進行3次連續(xù)的抽氣——充氣，然后在攪拌下于115°C反應Mh。將粗產(chǎn)品溶于少量的二氯甲烷，用正己烷沉淀，重復3次。所得聚合物在40°C下真空干燥48h，記為POSS-PCL。實施例3大分子引發(fā)劑的合成稱取4g的POSS-PCL加入到20mL無水氯仿中，攪拌Ih后， 冰浴條件下0°c時加入1. OmL的三乙胺，滴加2mL的2-溴代異丁酰溴，滴加完后，室溫下反應Mh。反應結(jié)束后，將反應液分別用IM NaOH、過量的IM HCl和大量的去離子水清洗，分液后在反應液中加入冰甲醇中，將得到的沉淀于35°C下真空干燥48h，得到的大分子引發(fā)劑記為 POSS-PCLBr。實施例4星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM的制備在反應瓶中加入0. 89g POSS-PCLBr, 2. 58gNIPAM和6mL DMF,待其溶解，進行三次的真空抽氣——充氣(氮氣)。將CuCl (112mg,
1.12mmol)和ME6TRENQ60mg，1. 12mmol)溶于6mLDMF，然后進行三次的真空抽氣——充氣， 磁力攪拌5min，再用注射器將DMF絡(luò)合溶液移入反應瓶中。然后將反應瓶磁力攪拌下于 220C反應池。反應結(jié)束后，反應液用DMF稀釋，過中性氧化鋁色譜柱，再在蒸餾水中透析3 天。將透析的水溶液冷凍干燥，得到產(chǎn)物記為POSS-PCL-PNIPAM。實施例5載藥膠束的制備采用透析法制備載藥膠束。具體方法如下精確稱取400mg星型嵌段共聚物POSS PCL-PNIPAM和200mg布洛芬，將其溶解于IOmLDMF中，然后在攪拌下逐滴加入約20mL去離子水。將形成的膠束溶液在室溫下攪拌24h后，置入透析袋(cutoff mass 約14000)中，在去離子水中透析1 來除去DMF，每隔池換水。透析完成后，將膠束水溶液進行冷凍干燥，得到的固體用乙醚清洗數(shù)次以除去多余的布洛芬。最后將其在常溫下真空干燥。實施例6膠束的藥物釋放取含有布洛芬的膠束4mL置于透析袋內(nèi)，密封后將其放入盛有 500mL釋放介質(zhì)的燒杯中。然后將燒杯分別放入25°C和37°C的恒溫水浴中，每隔一段時間， 取出4mL釋放介質(zhì)，并加入相同體積的新鮮釋放介質(zhì)。用UV測得布洛芬含量，繪制釋放曲線。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)規(guī)整性星型嵌段共聚物(POSS-PCL-PNIPAM)，其特征是以多羥基籠型八聚硅倍半氧烷中心，以聚ε -己內(nèi)酯為內(nèi)核，分子量在40，000 185，000 ；以聚N-異丙基丙烯酰胺為殼。
2.權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)規(guī)整性星型嵌段共聚物的合成，其特征是Y-氨基丙基三乙氧基硅烷和縮水甘油反應，然后在氟化氫催化下，水解縮合得到多羥基籠型八聚倍半硅氧烷 (POSS-OH)，再從多羥基籠型八聚硅倍半氧烷出發(fā)，在辛酸亞錫的催化作用下，使羥基引發(fā) ε -己內(nèi)酯的開環(huán)聚合，得到星型己內(nèi)酯聚合物的內(nèi)核；最后通過基團轉(zhuǎn)換使該內(nèi)核表面形成可進行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的引發(fā)劑，從而引發(fā)N-異丙基丙烯酰胺的活性聚合，最終得到星型嵌段共聚物。
3.權(quán)利要求1所述星型嵌段共聚物納米膠束的合成，其特征是將200mg星型嵌段共聚物(POSS-PCL-PNIPAM)溶于20mLDMF中，在快速攪拌下，緩慢加入80mL去離子水。然后將混合溶液置于透析管(cutoff mass約14000)中，在去離子水中透析24h得到。
4.權(quán)利要求1所述星型嵌段共聚物納米膠束在藥物控制釋放中的應用，其特征是采用透析法制備載藥膠束。稱取400mg星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM和200mg布洛芬，將其溶解于IOmLDMF中，然后在攪拌下逐滴加入約20mL去離子水。在形成的膠束溶液在室溫下攪拌24h后，將其置入透析袋(cutoff mass約14000)中，于水中透析1 來除去DMF，定時換水。透析完成后，將膠束水溶液進行冷凍干燥，得到的固體用乙醚清洗數(shù)次以除去多余的布洛芬。最后將其在常溫下真空干燥。將載藥膠束置于PH = 7. 4的PBS中，在不同溫度下進行釋放。
全文摘要
一種星型嵌段溫敏性納米膠束的制備方法，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明用多羥基官能化的籠型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)為起始物，在辛酸亞錫的催化作用下，使POSS-OH表面的羥基引發(fā)ε-己內(nèi)酯的活性開環(huán)聚合(ROP)，合成了以POSS-OH為核的星型聚合物PCL。然后，在星型聚合物PCL與溴代異丁酰溴反應成為大分子引發(fā)劑后，通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)，使N-異丙基丙烯酰胺與PCL接枝共聚，最終合成了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM。當POSS-OH的量一定時，星型PCL的分子量可以通過調(diào)節(jié)單體ε-己內(nèi)酯的量而得到控制；PNIPAM的接枝量也可以通過反應條件控制。采用透析法制備了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM納米膠束。用膠束負載布洛芬藥物進行釋放研究，結(jié)果表明POSS-PCL-PNIPAM具有溫度控制釋放特性。
文檔編號C08G63/695GK102558464SQ20101058199
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者倪才華, 吳耕, 張麗萍, 朱光軍, 馬福文 申請人:江南大學