專利名稱：生物降解材料元件的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由生物降解材料制成的元件，制備這些材料的方法，生物降解材料和制備這些元件的方法。
整形外科手術、顱面外科手術和相關的內科學領域需要使用適用于移植物和假體的材料，如用于填充在外科手術中移去骨骼或組織后形成的孔，或在固定骨骼表面或綁縛韌帶或筋腱時使用的螺釘、釘或基托等，同時進行自然愈合。尤其當這些材料作為承重移植體時，材料必須具有良好的機械強度和足夠高的楊氏模量，以保證可靠的固定性。通常使用的假體材料包括金屬材料，如鈷-鉻合金、鈦和不銹鋼。但是，更多的研究表明，由于很多通常由骨骼承載的壓力通過移植體被轉移到了受損點，即形成了壓力屏蔽效應；這些材料的高剛性阻礙了完全愈合。另外，金屬移植體還有其他很多缺點，包括長時間的金屬離子的釋放和經常需要進一步的手術來移除移植體。
生物吸收聚合物是一類在醫(yī)學領域正被廣泛應用的材料。應用包括軟組織支撐材料如縫合材料、創(chuàng)口修復材料，硬組織修復和固定材料如基托、螺釘和釘。人體中骨骼的愈合速度和能生長的哈弗斯(haversian)系統(tǒng)的形成需要大概6個星期；因此，在整個受損骨骼的恢復過程中，作為骨骼支撐的材料需要保持相當?shù)膹姸群湍Ａ俊?br> 本發(fā)明提供一種由生物降解材料制成的元件，該材料含有一種可生物吸收的聚合物組份和一種生物活性填料，其中填料顆粒嵌入在元件的表面。
該元件可以包括螺釘、釘、基托、縫合線、創(chuàng)口修復材料、脊骨墊塊(spinal spacer)、截骨鍥塊、粘固粉限制器、非織造網、或其他在外科手術和內科學領域使用的材料中的任意一種。
依據(jù)本發(fā)明，還提供了一種制備生物降解材料的方法，該方法包括將可生物吸收聚合物組份和生物活性填料一起混合。
該聚合物組份和填料，優(yōu)選以相近粒徑范圍的顆粒形式一起混合，粒徑可以在0.5mm-5mm之間。
該聚合物組份和填料，可以以干燥的顆粒材料形式一起混合。
選擇性地，聚合物組份可以用填料涂布。
該聚合物組份可以在混合之前或混合過程中用溶劑潤濕，溶劑可以包括氯仿。聚合物組份可以噴灑到填料上。
優(yōu)選隨后干燥材料以去除溶劑。
在和填料混合之前，可以降低聚合物組份的粒徑。聚合物組份可以被研磨和低溫研磨。
在和聚合物組份混合之前，可以增大填料的粒徑，并且可以使填料團聚或成粒。
本發(fā)明進一步地提供了一種生物降解材料，該生物降解材料采用前述8個自然段中的任一方法制備。
優(yōu)選混合物是基本均勻的。
聚合物組份優(yōu)選合成材料，可以包括一種聚酯。
聚合物組份優(yōu)選包括一種或多種乳酸(左旋和/或右旋)、羥基乙酸、羥基丁酸、羥基戊酸的聚合物或共聚物、聚二氧雜環(huán)己烷、聚己內酯、聚氧化乙烯、或聚對苯二酸丁二酯。
填料可以包括磷酸鈣、硫酸鈣或碳酸鹽生物陶瓷填料、或生物活性玻璃或其組合。填料優(yōu)選包括羥基磷灰石和/或β-三磷酸鈣。
填料優(yōu)選粒徑基本上小于100微米。填料優(yōu)選占混合物總重量的1-50wt％，更優(yōu)選占混合物總重量的15-35wt％。
另外，填料也可以包含一種或多種犧牲性孔形成劑(sacrificialporosifier)。該犧牲性孔形成劑可以含有一種水溶性、熱穩(wěn)定的無機鹽。該無機鹽可以包括氯化鈉。氯化鈉可以以精細分散的粉末形式存在。氯化鈉可以占材料總重量的1-50wt％。
材料優(yōu)選基本上不包括直徑小于100微米的機械分離填料顆粒。
本發(fā)明也提供了一種制備該元件的方法，該方法包括將前述8個自然段中任一的材料模塑成形。
模塑成形的方法可以采用注塑成形法、壓塑成形法、擠出成形法、擠出后拉伸成形法、熔融紡絲、或其他熔融成形技術。
材料優(yōu)選進料到模塑成形機中，其中至少大部分材料是直徑在0.5-5mm范圍內的顆粒形式。
材料在模塑成形之前可以進行干燥處理。
模塑成形之后可以對元件進行退火處理。
本發(fā)明的實施方式現(xiàn)在將以以下實施例來說明，同時可以參看附圖
，它是依據(jù)本發(fā)明的元件表面的掃描電子顯微照片(SEM)。
實施例1往盤式造粒機中加入分子量為200,000道爾頓(Daltons)、平均粒徑為4mm的聚左旋乳酸(PLLA)和平均粒徑為10微米、并且不含直徑大于50微米的顆粒的多晶態(tài)微孔β-三磷酸鈣(TCP)粉末。β-三磷酸鈣(TCP)的晶體尺寸大約為1微米。聚合物和磷酸鈣的重量比為5∶1。啟動盤式造粒機，將氯仿噴灑到攪動的顆粒物質中。PLLA馬上就被氯仿潤濕；TCP粉末就粘結到形成的“粘性”聚合物表面。當所有的TCP粘附到PLLA顆粒上后，停止造粒過程。將獲得的TCP涂布PLLA在100℃的烤箱中干燥4小時，去除所有微量的氯仿溶劑。然后引入注塑成形機中，在其中模塑成形骨骼移植器件。對模塑成形的器件表面進行微觀形貌檢測表明，磷酸鈣顆粒嵌入到材料表面中，并曝露在所述表面。
實施例2將分子量為200,000道爾頓、平均粒徑為4mm的聚左旋乳酸進行低溫研磨處理，得到尺寸范圍大約在0.5-1.5mm之間的良好分散的聚合物片材。
將平均粒徑為10微米、并且不含直徑大于50微米的顆粒的β-三磷酸鈣(TCP)粉末分散在水中形成漿料。將該漿料經過布氏(Buchner)漏斗過濾去除水份，并干燥所得濾餅。然后將干燥的濾餅輕輕粉碎，過篩后得到粒徑大約在0.5-1.5mm之間的松散團聚體粉末，將該粉末輕度燒結后與PLLA片材以PLLA∶TCP＝3∶1的重量比干混在一起。將所得混合物通過料斗加到注塑機中，不會出現(xiàn)分層或粘結的問題。模塑機中剪切條件設定在使粘性聚合物熔融并能使輕度燒結的TCP團聚體破裂的范圍內。模塑成形制備出的復合材料移植體器件具有TCP顆粒絕大部分以小于100微米的粒徑均勻分散于聚合物材料本體和表面的特點。
實施例3將最大粒徑在50微米左右的羥基磷灰石(HA)粉末加入到盤式造粒機中。一邊翻動，一邊往HA粉末中噴灑濃度為100mL氯仿中2克PLLA的、分子量為150,000道爾頓的PLLA在氯仿中的溶液。當顆粒最大粒徑達到大約3mm時停止噴灑。產物在100℃下干燥2小時，去除殘余的溶劑。過篩去除任何粒徑小于500微米的殘余粉末。形成的HA顆粒和分子量為220,000道爾頓、粒徑為2-3mm的PLLA顆粒以PLLA∶HA＝2∶1的重量比干混在一起?；旌衔锉灰氲阶⑺軝C中，并且模塑成形獲得的元件中，HA顆粒嵌入到材料表面并貫穿本體。
實施例4將分子量為200,000道爾頓、平均粒徑為4mm的聚左旋乳酸進行低溫研磨處理，得到尺寸范圍大約在0.5-1.5mm之間的良好分散的聚合物片材。
將粒徑大約在100-250微米之間的輕度燒結多晶羥基磷灰石粉末和PLLA片材以PLLA∶HA＝3∶1的重量比干燥共混。然后將混合物加熱到145℃保持0.5小時。溫度不要太高，以免使聚合物發(fā)生熔融和開始降解過程；但是溫度也要足夠以使得材料具有一定的“粘性”，因而使聚合物和HA之間粘結。將熱的混合物攪拌均勻，并加入到注塑機中。模塑成形的元件中HA顆粒嵌入到材料的表面。
實施例5將最大粒徑在50微米左右的碳酸鈣(CC)粉末加入到盤式造粒機中。一邊翻動，一邊往CC粉末中噴灑濃度為100mL氯仿中2克PLLA的、分子量為150,000道爾頓的PLLA在氯仿中的溶液。當顆粒最大粒徑達到大約3mm時停止噴灑。產物在100℃下干燥2小時，去除殘余的溶劑。過篩去除任何粒徑小于500微米的殘余粉末。形成的CC顆粒和分子量為220,000道爾頓、粒徑為2-3mm的PLLA顆粒以PLLA∶CC＝2∶1的重量比干混在一起?；旌衔锉灰氲阶⑺軝C中，并且模塑成形獲得的元件中，CC顆粒嵌入到材料表面。
實施例6依據(jù)實施例1-5中所述的任一方法制備材料，所不同的是可生物吸收聚合物組份為分子量為450,000道爾頓的聚左旋乳酸(PLLA)。
實施例7依據(jù)任一前述實施例中的方法制備材料，所不同的是，每種情況下填料組份含有占填料總重量1-99wt％的氯化鈉。
采用上述方法制得的元件表面的SEM照片顯示填料顆粒嵌入到元件表面，并均勻分散在其中。附圖所示的照片中，磷酸鈣填料顆粒在表面以字母X代表。
本發(fā)明描述了一種生物相容性材料、以及由此材料注塑成形或壓塑成形的元件；同時也描述了此材料和元件的制備方法。該元件可以作為假體器件使用，其機械性能比金屬或聚合物等更接近于天然骨骼。由于該材料固有的性能，使得其至少部分可被生物吸收。因此，這樣的元件在創(chuàng)傷自然愈合之后不再需要從生物體中取出。
聚酯聚合物可以通過聚合物骨架中酯鍵的水解而降解，產生簡單的酸重復單元，這些酸重復單元可以安全地被身體代謝掉。降解的速度取決于聚合物的親水/憎水性質、以及分子量(Mw)和結晶度。通過選擇降解速度以使愈合的骨骼逐漸恢復其生理學承載功能。
應該意識到的是，通過選擇不同的聚合物或聚合物的組合、或不同的分子量或填料材料的比例，可以得到具有不同吸收速度的材料。填料顆粒存在于模塑元件的表面，使得表面比普通聚合物表面具有更少的憎水性，更能適合細胞的早期附著和增殖。所包含的犧牲性孔形成劑顆粒能使制得的移植器件含有較少的聚合物，并在移植之前或之后具有可控的孔隙度。
由于顆粒松散地結合在一起，和/或與聚合物松散地結合在一起，添加到模塑機中的粉末不含有機械分離的直徑大部分小于100微米的填料顆粒。模塑元件因此不含有直徑大部分大于100微米的填料顆粒。模塑元件中更粗糙的顆?？梢孕纬闪芽p或缺陷中心。
添加填料可以提供很多優(yōu)點，如可以增加模量，以使能達到或至少能接近與骨骼的模量相匹配。羥基磷灰石或β-三磷酸鈣都是骨誘導材料，其在聚合物吸收過程中，有助于提供新骨骼生長的環(huán)境。這些填料具有和骨骼相近的放射密度，因此有助于在使用標準X射線技術時使移植體顯像。填料也可以有助于防止pH值的降低，pH值的降低可以發(fā)生在聚合物降解期間，這是由于釋放出酸產物，而酸產物不能充分快速地擴散。添加到模塑機的粉末中含有并不完全被聚合物包裹的填料顆粒，并在熔融過程中不混合，這種熔融傾向于防止填料顆粒分散在元件的表面。
在不偏離本發(fā)明范圍的前提下，可以對本發(fā)明采取各種其他改進措施。例如，可以使用不同的材料，替換實施例中所示的填料，可以使用其他生物活性材料如碳酸鈣、硫酸鈣或生物活性玻璃材料。填料可以含有非氯化鈉的犧牲性孔形成劑，其也可以額外包含并構成一種控制釋放的治療劑。依據(jù)需要可以調節(jié)材料制備過程的條件和組份。元件可以在形成之后進行退火以消除應力。也可以采用注塑成形以外的模塑技術，如壓塑成形、熔融紡絲或擠出成形。為了在成形之后調整聚合物鏈，可以對元件進行拉伸處理。也可以使用氯仿以外的其他溶劑。
前述詳細的描述是為了更多地關注本發(fā)明的本質及其重要性；可以這樣理解，申請人在此要求的權利保護是關于上文描述和/或附圖表達的任何可以被授予專利權的技術特征或其特征的組合，并不論之前其是否被著重強調過。
權利要求
1.一種由生物降解材料制成的元件，該材料含有一種可生物吸收的聚合物組份和一種生物活性填料，其特征在于，填料顆粒嵌入在元件的表面。
2.如權利要求1所述的元件，其特征在于，元件包括螺釘、釘、基托、縫合線、創(chuàng)口修復材料、脊骨墊塊、截骨鍥塊、粘固粉限制器、非織造網、或其他在外科手術和內科學領域使用的材料中的任意一種。
3.一種制備生物降解材料的方法，所述材料可用于制備如權利要求1或2所述的元件，其特征在于，該方法包括將可生物吸收聚合物組份和生物活性填料一起混合。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，聚合物組份和填料以相近粒徑范圍的顆粒形式一起混合。
5.如權利要求3或4所述的方法，其特征在于，粒徑范圍是0.5mm-5mm之間。
6.如權利要求3-5中任一項所述的方法，其特征在于，聚合物組份和填料以干燥的顆粒材料形式一起混合。
7.如權利要求3所述的方法，其特征在于，聚合物組份用填料涂布。
8.如權利要求3-5中任一項所述的方法，其特征在于，聚合物組份在混合之前或混合過程中用溶劑潤濕。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，溶劑包括氯仿。
10.如權利要求8或9所述的方法，其特征在于，聚合物組份被噴灑到填料上。
11.如權利要求8-10中任一項所述的方法，其特征在于，隨后干燥材料以去除溶劑。
12.如前述任一項權利要求所述的方法，其特征在于，在和填料混合之前，降低聚合物組份的粒徑。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，研磨聚合物組份。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，低溫研磨聚合物組份。
15.如權利要求3-14中任一項所述的方法，其特征在于，在和聚合物組份混合之前，增大填料的粒徑。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，使填料團聚或成粒。
17.一種生物降解材料，其特征在于，所述材料采用如權利要求3-16中任一項所述的方法制備。
18.如權利要求17所述的材料，其特征在于，混合物是基本均勻的。
19.如權利要求17或18所述的材料，其特征在于，聚合物組份為合成材料。
20.如權利要求17-19中任一項所述的材料，其特征在于，聚合物組份包括一種聚酯。
21.如權利要求17-20中任一項所述的材料，其特征在于，聚合物組份包含一種或多種乳酸(左旋和/或右旋)、羥基乙酸、羥基丁酸、羥基戊酸的聚合物或共聚物、聚二氧雜環(huán)己烷、聚己內酯、聚氧化乙烯、或聚對苯二酸丁二酯。
22.如權利要求17-21中任一項所述的材料，其特征在于，填料包括磷酸鈣、硫酸鈣或碳酸鹽生物陶瓷填料、或生物活性玻璃或其組合。
23.如權利要求22所述的材料，其特征在于，填料包括羥基磷灰石和/或β-三磷酸鈣。
24.如權利要求17-23中任一項所述的材料，其特征在于，填料粒徑基本上小于100微米。
25.如權利要求17-24中任一項所述的材料，其特征在于，填料占混合物總重量的1-50wt％。
26.如權利要求25所述的材料，其特征在于，填料占混合物總重量的15-35wt％。
27.如權利要求17-26中任一項所述的材料，其特征在于，填料還包含一種或多種犧牲性孔形成劑。
28.如權利要求27所述的材料，其特征在于，犧牲性孔形成劑包含一種水溶性、熱穩(wěn)定的無機鹽。
29.如權利要求28所述的材料，其特征在于，無機鹽包括氯化鈉。
30.如權利要求29所述的材料，其特征在于，氯化鈉是精細分散的粉末形式。
31.如權利要求29或30所述的材料，其特征在于，氯化鈉占材料總重量的1-50wt％。
32.如權利要求17-31中任一項所述的材料，其特征在于，材料基本上不包括直徑小于100微米的機械分離填料顆粒。
33.一種制備如權利要求1或2所述元件的方法，其特征在于，所述方法包括模塑成形如權利要求17-32中任一項所述的材料。
34.如權利要求33所述的方法，其特征在于，模塑成形的形式是注塑成形法、壓塑成形法、擠出成形法、擠出后拉伸成形法、熔融紡絲、或其他熔融成形技術。
35.如權利要求33或34所述的方法，其特征在于，材料進料到模塑成形機中，其中至少大部分材料是直徑在0.5-5mm范圍內的顆粒形式。
36.如權利要求33-35中任一項所述的方法，其特征在于，材料在模塑成形之前進行干燥處理。
37.如權利要求33-36中任一項所述的方法，其特征在于，對模塑成形之后的元件進行退火處理。
全文摘要
一種廣泛用于外科手術和相關內科學領域的生物降解材料。該材料包含可生物吸收熱塑性聚合物組份和生物活性填料。填料顆粒嵌入到由此材料制備的元件表面上。
文檔編號C08L71/02GK1604797SQ02825134
公開日2005年4月6日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權日2001年10月16日
發(fā)明者J·S·布拉特, J·J·庫珀, R·D·沃特斯 申請人:生物合成物有限公司