專利名稱：環(huán)酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)酰胺化合物及包含這種化合物作為活性成分用于預(yù)防和治療過敏性免疫學(xué)疾病等的藥物。
背景技術(shù)：
IgE，一種免疫球蛋白(Ig)，是通過由B細胞分化的產(chǎn)生IgE的細胞而產(chǎn)生的變應(yīng)原-特異性分子。這個過程是通過免疫細胞與變應(yīng)原在體內(nèi)接觸來觸發(fā)的。
IgE產(chǎn)生于變應(yīng)反應(yīng)的靶器官并結(jié)合于肥大細胞表面上的受體，肥大細胞是變應(yīng)性反應(yīng)中的中心效應(yīng)細胞或蓍堿性粒細胞(敏化狀態(tài))。敏化后，變應(yīng)化學(xué)介質(zhì)如組胺、白三烯、前列腺素和PAF，以及損傷酶如類胰蛋白酶通過特定的IgE和侵入活體中的變應(yīng)原的反應(yīng)的刺激從肥大細胞中被釋放，以致于誘發(fā)立即響應(yīng)如血管滲透性加速、平滑肌收縮和血管舒張。另外，細胞因子如IL-4(其直接活化其他免疫系統(tǒng)細胞)也從刺激的肥大細胞中被分泌。結(jié)果，嗜伊紅性粒細胞、嗜堿性粒細胞等滲入組織，及變應(yīng)化學(xué)介質(zhì)和組織損傷蛋白如MBP，其通過這些炎癥細胞被分泌，誘發(fā)后期響應(yīng)，致使變應(yīng)性征兆被拖延并且出現(xiàn)嚴重疾病。
為此，IgE被認為是參與變應(yīng)性免疫學(xué)疾病發(fā)作的基本物質(zhì)。
因此，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些對IgE抗體的產(chǎn)生具有抑制作用的化合物并且已經(jīng)報道了用于開發(fā)抗過敏的藥物[Pharmacology andTherapy，1994，22(3)，1369；日本專利申請?zhí)卦S公開106818／1989；日本專利公開17506／1995；日本專利申請?zhí)卦S公開92216／1996和109177／1996；和WO96／11682]。但是在這些情況中總是沒有取得足夠令人滿意的結(jié)果。
因此，本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)對IgE抗體生產(chǎn)具有強抑制作用的化合物以便提供包括這種化合物作為活性成分的用于有效抗變應(yīng)性免疫學(xué)疾病的藥物。
發(fā)明公開根據(jù)上述目的，本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛深入地研究。結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下面將要描述的由通式(1)代表的新的環(huán)酰胺、其鹽或其溶劑化物對IgE抗體的產(chǎn)生具有非常有效的抑制作用，并且可用作藥物如抗變應(yīng)性的藥物，由此完成本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供由以下通式(1)代表的化合物、其鹽或其溶劑化物 其中A是可以被取代的脂環(huán)族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的雜環(huán)化合物的基團；X是單鍵；可以被取代的低級亞烷基；可以被取代的脂環(huán)族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的雜環(huán)化合物的二價基團；可以被取代的亞氨基；或者是硫原子或氧原子；Y是單鍵，或低級亞烷基，亞氨基或低級烷基亞氨基；Z是-CH=CH-，-C≡C-，-(CH=CH)2-，-C≡C-CH=CH-或-CH=CH-C≡C-，或者是可以被取代的苯、吡啶、嘧啶或吡嗪的二價基團；B是氮原子或=CH-；及m和n彼此相同或不同并且分別為1-4的整數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，還提供包括上述化合物(1)作為活性成分的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供包括上述化合物(1)和可藥用載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，進一步提供上述化合物(1)作為藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明，還提供治療變應(yīng)性免疫學(xué)疾病的方法，該方法包括給藥上述化合物(1)。
實施本發(fā)明的最好方式在本發(fā)明中，由A或X代表的脂環(huán)族化合物的實例包括具有3-14個碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)化合物，例如，環(huán)烷烴如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷和環(huán)辛烷；環(huán)烯烴如環(huán)戊烯和環(huán)己烯；和雙環(huán)稠合的環(huán)烯烴如茚，2，3-二氫化茚，二氫萘和四氫萘。
芳族化合物的實例包括具有5-14個碳原子的芳族化合物，如苯和萘。
雜環(huán)化合物的實例包括具有1-3個氮原子的5-7員雜環(huán)化合物，如吡咯烷，吡啶，哌啶，哌嗪和高哌嗪。
由X或Y代表的低級亞烷基的實例包括具有1-8個碳原子直鏈或支鏈亞烷基，特別是亞甲基，亞乙基，亞丙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，七亞甲基和八亞甲基。
在式(1)中，特別優(yōu)選A是苯基，萘基，二氫萘基，茚基，吡啶基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基和異喹啉基。這些基團可以具有1-3個取代基。這里，在這些基團上的取代基的實例包括羥基，鹵原子，可以被1-3個鹵原子取代的低級烷基，低級烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，和低級烷硫基。對于A，被1-3個選自低級烷基和低級烷氧基取代的苯基是特別優(yōu)選的。
由X代表的低級亞烷基優(yōu)選是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。具有2-4個碳原子的直鏈亞烷基是更優(yōu)選的。這些基團可以具有取代基如鹵原子，或羥基，低級烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，羧基或低級烷氧羰基。其中可以被氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，羧基或低級烷氧羰基取代的低級亞烷基是特別優(yōu)選的。
由X代表的脂環(huán)合物的二價基團優(yōu)選是具有5-8個碳原子的環(huán)烷烴的二價基團。由X代表的芳族化合物的二價基團的實例包括亞苯基和亞萘基，其中亞苯基是特別優(yōu)選的，這里，亞苯基可以是任何1，2-亞苯基，1，3-亞苯基和1，4-亞苯基，其中1，2-亞苯基或1，4-亞苯基是特別優(yōu)選的。由X代表的雜環(huán)化合物的二價基團的優(yōu)選實例包括哌嗪和高哌嗪。由X代表的脂環(huán)化合物，芳族化合物或雜環(huán)化合物的二價基團，或亞氨基可以被鹵原子，羥基，可被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，芳烷基等取代。這里，烷基氨基和二烷基氨基的實例分別包括低級烷基氨基和二-低級烷基氨基。
優(yōu)選X是具有1-8個碳原子的亞烷基，可以被取代的芳族化合物的二價基團，或可以被取代的雜環(huán)化合物的二價基團。
Y優(yōu)選是單鍵或具有1-8個碳原子的亞烷基。
可以在由Z代表的苯，吡啶，嘧啶或吡嗪的二價基團上取代的基團的實例包括鹵原子，和低級烷基，低級烷氧基，氨基和硝基。Z優(yōu)選是可以被取代的苯的二價基團。
基團 特別優(yōu)選1，4-哌嗪基，1，4-高哌嗪基或1，4-哌啶基。
在上述各種取代基或類似的基團中，在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基等中的“烷基”通常包括具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其中低級烷基是優(yōu)選的。低級烷基包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基和辛基。其中具有1-6個碳原子的的那些，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基是特別優(yōu)選的。
在烷氧基、烷氧羰基等中的“烷氧基”通常包括具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。其中，低級烷氧基是優(yōu)選的。低級烷氧基包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其具體實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基和辛氧基。其中具有1-6個碳原子的烷氧基是優(yōu)選的。
芳烷基的實例包括C6-14-芳基-C1-8-烷基如芐基，苯乙基和萘甲基。
低級烷硫基的實例包括具有1-8個碳原子的烷硫基。
鹵原子包括氟，氯，溴和碘。
根據(jù)本發(fā)明，對于環(huán)酰胺化合物(1)的鹽沒有特別的限定，只要它們是可藥用鹽。然而，如果環(huán)酰胺化合物(1)是堿性化合物，其鹽的實例包括無機酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽和硝酸鹽；及有機酸鹽如甲磺酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽和檸檬酸鹽。另一方面，如果環(huán)酰胺化合物(1)是酸性化合物，其鹽的實例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；和與有機堿形成的鹽如吡啶鹽，甲基吡啶鹽和三乙胺鹽。
環(huán)酰胺化合物(1)可以溶劑化物如水合物形式存在。
本發(fā)明的環(huán)酰胺化合物(1)可以根據(jù)例如下列反應(yīng)式制備 其中A，X，Y，Z，B，m和n如上定義。
更具體地，本發(fā)明化合物(1)通過羧酸(2)與二胺(3)的N-酰化反應(yīng)獲得。
該N-?；磻?yīng)可以用任何本領(lǐng)域本身已知的N-酰化反應(yīng)進行。優(yōu)選使用，例如(a)方法羧酸(2)和二胺(3)在縮合試劑的存在下，優(yōu)選在縮合試劑和堿的存在下，在溶劑中反應(yīng)，或(b)方法羧酸的活潑衍生物和二胺(3)在溶劑中，優(yōu)選在堿的存在下反應(yīng)。
在這些反應(yīng)中所用溶劑的實例可以包括二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二噁烷，乙腈，二氯甲烷和二氯乙烷。對于堿，可以使用有機堿如吡啶，三乙胺或二異丙基乙胺，或無機堿如碳酸鈉或碳酸氫鈉?？梢允褂玫目s合試劑的實例包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，1-環(huán)己基-3-嗎啉基乙基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，1，1’-羰基二咪唑，氰基膦酸二乙酯，二苯基磷酰疊氮化物，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物?？梢允褂玫聂人嵫苌锏膶嵗｛u如酰氯，酸疊氮化物，對稱的酸酐，與新戊酸等形成的混合酸酐，和活潑酯類如氰基甲基酯和對-硝基苯基酯。
在方法(a)和方法(b)中，N-?；磻?yīng)通過羧酸(2)或其活潑衍生物與二胺(3)在反應(yīng)溫度0℃-100℃下進行30分鐘至30小時而完成。從反應(yīng)混合物中分離和純化化合物(1)可用任何本領(lǐng)域本身已知的方法進行，例如過濾，萃取，洗滌，干燥，濃縮，重結(jié)晶和各種色譜法。
用本領(lǐng)域本身已知的方法可將這樣獲得的化合物(1)轉(zhuǎn)化為酸加成鹽或堿鹽。
用反應(yīng)溶劑、重結(jié)晶溶劑等可也將化合物(1)轉(zhuǎn)化為溶劑化物，特別是水合物。
如試驗實施例證明(將在下面描述)，本發(fā)明環(huán)酰胺化合物對IgE抗體產(chǎn)生具有非常有效的抑制作用，對IL-4和IL-5的產(chǎn)生具有抑制作用，它們可用作藥物用于預(yù)防和治療各種變應(yīng)性免疫學(xué)疾病，例如，哮喘，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性鼻炎，炎癥性腸病，接觸性皮炎，變態(tài)反應(yīng)性眼病等。
可以將本發(fā)明的環(huán)酰胺化合物(1)或其鹽制備成藥物組合物，例如，根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的方法，通過加入可藥用無機或有機載體以得到固體形式、半固體或液體形式的各種口服和非腸道制劑。
口服制劑的實例包括片劑，丸劑，顆粒劑，軟和硬膠囊劑，粉劑，晶粒劑，研制制劑，乳劑，糖漿，小糖丸(pellets)和酏劑。非腸道制劑的實例包括注射劑，滴劑，浸劑(infusions)，油膏，洗劑，補劑，噴霧劑，懸浮劑，油劑，乳劑，栓劑和滴眼劑。
根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的方法，可以將本發(fā)明的活性成分制成各種制劑。在這些制劑中，如果需要，可以適當(dāng)使用表面活性劑，賦形劑，著色劑，矯味劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，緩沖劑，懸浮穩(wěn)定劑，等滲劑等。
環(huán)酰胺化合物(1)或其鹽的劑量依據(jù)化合物的種類、要治療或預(yù)防的疾病的種類、給藥方法、給藥患者的年齡、性別和體重、治療時間等變化。然而，該化合物可以每天以0．01-1000mg／kg體重的劑量給藥。每天給藥化合物一次或幾次，例如每天2-6次。
實施例通過下列實施例更詳細地描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明不被這些實施例所限制。
參考實施例11，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(1)的制備 將1，3-二溴丙烷(1．0ml；9．9mmol)和碳酸鉀(2．0g；15mmol)加到1-甲酰基哌嗪(2．5g；22mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并將該混合物在控制溫度60℃的浴中攪拌20小時。將水加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到2．13g(產(chǎn)率81％)1，3-雙(4-甲?；?1-哌嗪基)丙烷，為無色油狀物。
將濃鹽酸(6．0ml；72mmol)加到上述方法合成的1，3-雙(4-甲?；?1-哌嗪基)丙烷(950mg；3．5mmol)的甲醇(18ml)溶液中，并將該混合物在控制65℃的浴中攪拌6小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并用乙醇和乙醚洗滌所得粗晶體，由此得到960mg(產(chǎn)率76％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末[熔點260℃(分解)]。
(1)GB 8403581957。
參考實施例21，4-雙(1-吡嗪基)苯的制備 將1-芐基哌嗪(2．8ml；16mmol)和碳酸鉀(2．3g；17mmol)加到1-氯-4-硝基苯(2．0g；13mmol)的二甲基甲酰胺(0．5ml)溶液中，并將該混合物在控制溫度100℃的浴中攪拌7小時。將水加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到2．9g(產(chǎn)率76％)4-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-硝基苯，為無色油狀物。
將上述方法合成的4-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-硝基苯(2．6g；8．9mmol)和鋅粉(3．2g；48mmol)加到氯化鈣(665mg；6．0mmol)的水-乙醇-乙酸(12ml-55ml-1．2ml)溶液中，并將該混合物在控制110℃浴中回流攪拌15分鐘。通過用Celite吸濾除去反應(yīng)混合物中的不溶物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到所得濃剩余物中以進行氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機相然后減壓濃縮。將由此得到的粗結(jié)晶用苯-正己烷重結(jié)晶得到2．3g(產(chǎn)率96％)4-(4-芐基-1-哌嗪基)苯胺，為淡棕色針狀(熔點137-138℃)。
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(534mg；3．0mmol)和碘化鈉(3．0g；20mmol)加到上述方法合成的4-(4-芐基-1-哌嗪基)苯胺(1．1g；4．1mmol)的甲醇(20ml)溶液中，并將該混合物在控制70℃浴中攪拌13小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將5％碳酸氫鈉水溶液加到所得濃剩余物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到775mg含有雜質(zhì)的4-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-(1-哌嗪基)苯，為一種油狀物。在冰冷卻下，將三乙胺(0．3ml；2．2mmol)和二碳酸二叔丁基酯(450mg；2．1mmol)加到該油(775mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將該混合物攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到粗晶體(738mg；產(chǎn)率42％)4-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯。將該粗結(jié)晶用氯仿-乙醚-正己烷重結(jié)晶得到無色薄片晶體(熔點132-133℃)。
將10％鈀／炭(104mg)和濃鹽酸(0．6ml；7．2mmol)加到上述方法合成的4-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(354mg；0．81mmol)的甲醇(10ml)溶液中。將該混合物在控制55℃浴中和氫氣下攪拌12小時后，過濾從反應(yīng)混合物中除去催化劑。減壓濃縮濾液后，向剩余物中加入乙醇(10ml)并減壓濃縮該混合物，重復(fù)此過程一次。將所得濃縮的剩余物溶解在水(5ml)中，在冷卻下向該溶液中加入碳酸鉀(400mg；2．9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1．0g；4．6mmol)。將該混合物攪拌30分鐘后，用氯仿萃取該反應(yīng)混合物。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到1，4-雙(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(59mg；產(chǎn)率16％)，為無色油狀物。
在冰冷卻下，將三氟乙酸(1ml)加到上述方法合成的1，4-雙(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(59mg；0．13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將所得濃縮的剩余物(81mg)溶解在甲醇-氯仿(1∶2)中。將該溶液加載到填充氧化鋁(3g)的柱子上，并將該柱子用甲醇-氯仿(2∶1)洗脫。減壓濃縮洗脫液，由此得到31mg(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
參考實施例32，2-雙[(4-哌啶基)-甲基]乙酸甲酯二鹽酸鹽的制備 在冰冷卻下，將50％氫化鈉的礦物油分散液(6．6g；140mmol)加到丙二酸二叔丁基酯(10g；46mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，并將該混合物攪拌30分鐘。然后將(4-氯甲基)吡啶(11．6g；90mmol)加到該溶液中，并將該混合物在控制70℃浴中攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮，由此得到粗晶體(17．1g)2，2-雙[(4-吡啶基)甲基]丙二酸二叔丁基酯。
將上述方法合成的粗晶體(17．1g)2，2-雙[(4-吡啶基)甲基]丙二酸二叔丁基酯溶解在三氟乙酸(90ml)中，并將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將所得濃縮的剩余物在控制200℃浴中加熱20分鐘然后溶解在甲醇(170ml)中。將4N氯化氫的乙酸乙酯(100ml；400mmol)溶液加到上述溶液中，并將該混合物攪拌2小時然后減壓濃縮。通過加入2．5N氫氧化鈉水溶液將所得濃縮的剩余物制成堿性并用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到6．0g(產(chǎn)率51％)2，2-雙[(4-吡啶基)甲基]乙酸甲酯，為無色油狀物。
將氧化鉑(1．2g)加到上述方法合成的2，2-雙[(4-吡啶基)甲基]乙酸甲酯(1．8g；7．1mmol)的乙酸(20ml)溶液中并將該混合物在控制70℃浴中和氫氣氛下攪拌12小時。過濾從反應(yīng)混合物中除去催化劑，并減壓濃縮濾液。將所得濃縮的剩余物溶解在甲醇(20ml)中。將三乙胺(10ml；72mmol)和二碳酸二叔丁基酯(8．4g；39mmol)加到該溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將所得濃縮的剩余物溶解在乙酸乙酯中。依次用3N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該溶液，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到3．1g(產(chǎn)率95％)2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯，為無色油狀物。
將4N的氯化氫／乙酸乙酯(1．0ml，4．0mmol)加入到上述方法合成的2，2-雙[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]-甲基]乙酸甲酯(210mg，0．45mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將所得殘余物懸浮于乙醚中，過濾，收集得到116mg(產(chǎn)率76％)標(biāo)題化合物，系無色結(jié)晶粉末(熔點269-271℃)。
參考實施例41，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷的制備 將5N氫氧化鈉水溶液(5ml；25mmol)加到參考實施例3所述方法合成的2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯(906mg；1．9mmol)的甲醇(5ml)溶液中，并將該混合物在控制100℃浴中攪拌30分鐘。通過加入6N鹽酸使反應(yīng)混合物成酸性并用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌有機相，用無色硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到861mg(產(chǎn)率98％)2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸，為無色油狀物。
將三乙胺(0．39ml；2．8mmol)，二苯基磷酰疊氮(0．61ml；2．8mmol)和芐基醇(0．39ml；3．8mmol)加到上述方法合成的2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸(850mg；1．9mmol)的甲苯(10ml)溶液中，并將該混合物在控制100℃的浴中攪拌12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將所得濃縮的剩余物溶解在乙酸乙酯中。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該溶液，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到639mg(產(chǎn)率61％)2-芐氧羰基氨基-1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷，為無色油狀物。
將10％鈀／炭(125mg)加到上述方法合成的2-芐氧羰基氨基-1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷(639mg；1．1mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并將該混合物在控制50℃浴中和氫氣氛下攪拌3小時。過濾除去反應(yīng)混合物中的催化劑，并減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到403mg(產(chǎn)率83％)2-氨基-1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷，為無色油狀物。
將37％甲醛水溶液(0．75ml；10mmol)和氰基硼氫化鈉(194mg；3．0mmol)加到上述方法合成的2-氨基-1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷(373mg；0．88mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將乙酸加到該溶液中以調(diào)節(jié)pH至約5，并將該混合物在室溫下再攪拌30分鐘。通過加入2．5N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物pH約為10并用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到388mg(產(chǎn)率98％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
參考實施例51，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷的制備 在冰冷卻下，將氯化鈣(968mg；8．8mmol)和硼氫化鈉(668mg；17mmol)加到在參考實施例3中所述方法合成的2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯(1．0g；2．1mmol)的四氫呋喃-乙醇(9ml-14ml)溶液中，并將該混合物攪拌2小時。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將所得濃縮的剩余物溶解在氯仿中。依次用3N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該溶液然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到900mg(產(chǎn)率96％)2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙基醇，為無色油狀物。
在冷卻下，將吡啶(0．090ml；1．1mmol)、四溴化碳(716mg；2．2mmol)和三苯膦(567mg；2．2mmol)加到上述方法合成的2，2-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙基醇(476mg；1．1mmol)的乙醚(5ml)溶液中，然后撤去冰浴，并將混合物在室溫下攪拌12小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到465mg(產(chǎn)率86％)1，3-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(溴甲基)丙烷，為無色油狀物。
將二甲胺鹽酸鹽(638mg；7．8mmol)、碳酸鉀(1．2g；8．7mmol)和碘化鉀(144mg；0．87mmol)加到上述方法合成的1，3-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(溴甲基)丙烷(437mg；0．87mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，并將該混合物在控制60℃浴中攪拌4小時。將0．1N氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中以進行乙醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到243mg(產(chǎn)率60％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
參考實施例6N，N-雙[(4-哌啶基)甲基]甲基胺三鹽酸鹽的制備 在冰冷卻下，將氰基硼氫化鈉(440mg；7．0mmol)加到[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺(1．5g；7．0mmol)的甲醇(30ml)溶液中，并將所得混合物攪拌15分鐘。將1-叔丁氧羰基-4-哌啶-甲醛(1．4g；9．1mmol)的甲醇(5ml)和乙酸(0．40ml；7．0mmol)溶液加到所得溶液中，并將混合物攪拌4小時。移去浴后，將混合物室溫攪拌48小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物并將所得濃縮的剩余物加到飽和的碳酸氫鈉水溶液中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到1．83g(產(chǎn)率63％)N，N-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺，為無色油狀物。
將37％甲醛水溶液(5ml；67mmol)和氰基硼氫化鈉(314mg；5．0mmol)加到上述方法合成的N，N-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺(1．0g；2．4mmol)的乙腈(20ml)溶液中，并將該混合物室溫攪拌15分鐘。然后將乙酸加到溶液中以調(diào)節(jié)pH至約5，并將混合物再在室溫攪拌48小時。通過加入2．5N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至約10并用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到989mg(產(chǎn)率95％)N，N-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]甲基胺，為無色油狀物。
在冰冷卻下，將4N氯化氫／乙酸乙酯(5ml；20mmol)加到上述方法合成的N，N-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]甲基胺(640mg；1．5mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后移去冰浴并將混合物室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將所得粗結(jié)晶用甲醇-乙醚重結(jié)晶，由此得到412mg(產(chǎn)率82％)標(biāo)題化合物，為無色針狀(熔點280℃或更高)。
參考實施例7N，N’-雙(4-哌啶基)-N，N’-二甲基-乙二胺四鹽酸鹽的制備 在冰冷卻下，將1-芐基-4-哌啶酮(5．00g；26mmol)和氰基硼氫化鈉(1．25g；20mmol)加到N，N’-二甲基乙二胺(785mg；8．9mmol)的甲醇(20ml)溶液中，然后移去冰浴，將乙酸(2．5ml；44mmol)加到上述溶液中，并將該混合物攪拌15分鐘。將碳酸鉀(3g；22mmol)和飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到955mg(產(chǎn)率25％)N，N’-雙(1-芐基-4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺，為無色油狀物。
將10％鈀／炭(125mg)和濃鹽酸(1．2ml；14mmol)加到上述方法合成的N，N’-雙(1-芐基-4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺(757mg；1．7mmol)的水-甲醇(4ml-8ml)溶液中，并將該混合物在控制55℃浴中及氫氣氛下攪拌6小時。過濾從反應(yīng)混合物中除去催化劑，并減壓濃縮濾液。用乙醇洗滌所得粗結(jié)晶，由此得到497mg(產(chǎn)率71％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末[熔點275℃(分解)]。
參考實施例81，4-雙[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四鹽酸鹽的制備 在冰冷卻下，將甲磺酰氯(0．17ml；2．2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加到(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基醇(400mg；1．9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0．45ml；2．6mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后將混合物攪拌2小時。移去冰浴，并將混合物在室溫下攪拌5小時。將水加到反應(yīng)混合物中以進行乙酸乙酯的萃取。依次用0．1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮，由此得到粗結(jié)晶(645mg)(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基甲磺酸酯。
將哌嗪(86mg；1．0mmol)、碳酸鉀(415mg；3．0mmol)和碘化鉀(366mg；2．2mmol)加到上述方法合成的粗結(jié)晶(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基甲磺酸酯(645mg；約2．2mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，并將該混合物在控制80℃的浴中攪拌2小時。將水加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到205mg(產(chǎn)率41％)1，4-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪，為無色油狀物。
在冰冷卻下，將4N氯化氫／乙酸乙酯(4ml；16mmol)加到上述方法合成的1，4-雙[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪(195mg；0．40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，并將該混合物攪拌30分鐘。移去冰浴，將混合物在室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將所得粗結(jié)晶用二氯甲烷-甲醇-乙醚重結(jié)晶，由此得到154mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末(熔點280℃或更高)。
實施例11，2-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]乙烷二鹽酸鹽的制備 在冰冷卻下，將草酰氯(0．055ml；0．63mmol)加到(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(116mg；0．44mmol)的二甲基甲酰胺-二氯甲烷(0．1ml-5ml)溶液中，然后移去冰浴，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物以得到粗結(jié)晶(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰氯。
在冰冷卻下，將N，N-二異丙基乙胺(0．12ml；0．69mmol)加到如參考實施例1相同方法合成的1，2-雙(1-哌嗪基)乙烷四鹽酸鹽(69mg；0．20mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在冰冷卻下，將上述方法合成的(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰氯的二氯甲烷(3ml)溶液再滴加到該溶液中。滴加完成后，將混合物攪拌1小時。將5％碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中以進行氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機相然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化所得油狀粗產(chǎn)物，由此得到133mg(產(chǎn)率99％)1，2-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]乙烷，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．050ml；0．60mmol)加到上述方法合成的1，2-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]乙烷(128mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)此過程一次，然后將所得濃縮的剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點265-267℃。
1H-NMR(標(biāo)題化合物游離堿的數(shù)據(jù))(DMSO-d6，120℃)δ
2．80-2．90(m，12H)， 3．54(dd，J=5．0，5．0Hz，8H)，3．72(s，6H)， 3．82(s，12H)， 6．62(d，J=14．7Hz，2H)，6．80(s，4H)， 6．81(d，J=15．4Hz，2H)，6．96(dd，J=15．4，10．7Hz，2H)， 7．19(dd，J=14．7，10．3Hz，2H)。
實施例21，2-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]乙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(97mg；0．34mmol)和如參考實施例1所述方法合成的1，2-雙(1-哌嗪基)乙烷四鹽酸鹽(55mg；0．16mmol)得到l，2-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]乙烷(84mg；產(chǎn)率71％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．028ml；0．34mmol)加到1，2-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]乙烷(84mg；0．11mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)此過程一次。然后將所得粗結(jié)晶懸浮在甲醇中并過濾收集得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點282-285℃。
1H-NMR(標(biāo)題化合物游離堿的數(shù)據(jù))(DMSO-d6，120℃)δ2．40-2．70(m，12H)，3．40-3．60(m，4H)，3．70-3．90(m，4H)，3．74(s，6H)，3．90(s，12H)，6．77(s，4H)，7．47(d，J=8．3Hz，4H)，7．59(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例3
1，3-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，從(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(130mg；0．49mmol)和如參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(80mg；0．22mmol)得到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(135mg；產(chǎn)率86％)，為淡黃色油狀物。
將濃鹽酸(0．040ml；0．48mmol)加到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(130mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(l0ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)此過程-次，然后將所得濃縮剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點263-265℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ2．15-2．30(m，2H)，2．80-3．30(m，16H)，3．73(s，6H)，3．82(s，12H)，3．85-4．00(m，4H)，6．65(d，J=14．7Hz，2H)，6．81(s，4H)，6．87(d，J=15．4Hz，2H)，6．97(dd，J=15．4，9．7Hz，2H)，7．27(dd，J=14．7，9．7Hz，2H)。
實施例41，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備
根據(jù)實施例1相同的方法，從(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(57mg；0．22mmol)和如參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(35mg；0．10mmol)得到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(52mg；產(chǎn)率75％)，為淡黃色油狀物。
將濃鹽酸(0．025ml；0．30mmol)加到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(49mg；0．070mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色無定形粉末。
1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(DMSO-d6，120℃)δ1．30(s，18H)， 1．58-1．67(m，2H)， 2．33-2．43(m，12H)，3．49-3．59(m，8H)， 3．85(s，6H)， 6．57(d，J=14．6Hz，2H)，6．90-7．01(m，6H)， 7．04(d，J=15．6Hz，2H)，7．20(dd，J=14．6，10．0Hz，2H)， 7．40(d，J=8．0Hz，2H)。
實施例51，3-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酸(64mg；0．21mmol)和用參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(35mg；0．10mmol)得到1，3-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(43mg；產(chǎn)率57％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．015ml；0．18mmol)加到l，3-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(43mg；0．050mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程-次，然后將所得濃縮剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點262-265℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ2．05-2．20(m，2H)， 2．60-3．40(m，12H)， 3．75(s，6H)，3．72-3．84(m，8H)， 3．87(s，12H)， 6．92(s，4H)，7．49(d，J=8．0Hz，2H)， 7．71(d，J=8．0Hz，2H)。
實施例61，3-雙[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，從(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(110mg；0．42mmol)和用參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(72mg；0．2mmol)得到1，3-雙[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(114mg；產(chǎn)率81％)，為淺黃色油狀物。
將濃鹽酸(0．060ml；0．72mmol)加到1，3-雙[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷(114mg；0．15mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(l0ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶粉末。
熔點235-237℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ2．11-2．23(m，2H)， 2．70-3．25(m，12H)， 3．74(s，6H)，3．80(s，12H)， 3．82-4．01(m， 8H)， 6．77(s，4H)，6．80(d，J=15．3Hz，2H)， 7．01(d，J=15．3Hz，2H)。
實施例71，3-雙[4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷的制備 將用參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(57mg；0．16mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0．28ml；1．6mmol)加到3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙炔酸(80mg；0．34mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中。在冰冷卻下，將氰基磷酸二乙酯(0．055ml；0．37mmol)逐漸加到該混合物中。移去冰浴，將混合物在室溫攪拌1小時，然后在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將所得油狀粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到粗晶體。將如此得到的粗晶體用氯仿-丙酮-乙醚重結(jié)晶，得到75mg(產(chǎn)率72％)標(biāo)題化合物，為無色針狀物。
熔點214-215℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ1．66(tt，J=7．1，7．1Hz，2H)，2．40-2．53(m，4H)，3．50-3．88(m，16H)，3．77(s，6H)，3．82(s，12H)，6．84(s，4H)。
實施例81，3-雙[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酸(280mg；0．84mmol)和用參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(143mg；0．40mmol)得到1，3-雙[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(234mg；產(chǎn)率69％)，為淺黃色油狀物。
將濃鹽酸(0．090ml；1．1mmol)加到1，3-雙[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(230mg；0．27mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶狀粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．80-1．95(m，2H)，2．70-2．80(m，4H)，2．60-3．50(m，16H)，3．74(s，6H)，3．81(s，12H)，6．75(s，4H)，7．77(d，J=8．5Hz，2H)，8．19(d，J=2．4Hz，2H)，8．28(dd，J=8．5，2．4Hz，2H)。
實施例91，3-雙[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 將10％鈀／炭(50mg)加到用實施例8所述方法合成的1，3-雙[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丙烷鹽酸鹽(91mg；0．10mmol)的乙酸-甲醇(1ml-1ml)溶液中。氫氣氛下將混合物室溫攪拌3小時，然后通過過濾從反應(yīng)混合物中除去催化劑。減壓濃縮濾液，在所得濃縮剩余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將所得油狀粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到29mg(產(chǎn)率37％)1，3-雙[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丙烷，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．020ml；0．24mmol)加到1，3-雙[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(29mg；0．030mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮剩余物用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為淺黃色結(jié)晶粉末。
熔點230℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．90-2．15(m，2H)，2．60-3．01(m，4H)，3．20-4．50(m，16H)，3．73(s，6H)，3．78(s，12H)，6．60(s，4H)，6．72(br s，2H)，6．86(br d，J=8．2Hz，2H)，7．23(br d，J=8．2Hz，2H)。
實施例101，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯酸(107mg；0．44mmol)和用參考實施例1所述方法合成的1，3-雙(1-哌嗪基)丙烷四鹽酸鹽(72mg；0．20mmol)得到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(111mg；產(chǎn)率84％)，為無色無定形粉末。
將濃鹽酸(0．040ml；0．48mmol)加到1，3-雙[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]丙烷(111mg；0．16mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程-次，然后將所得濃縮的剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點241℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ2．20(t，J=7．3Hz，2H)，2．55-3．65(m，12H)，3．75-4．20(m，8H)，6．76(d，J=14．6Hz，2H)，7．03(d，J=15．6Hz，2H)，7．15(dd，J=15．6，10．4Hz，2H)，7．30(dd，J=14．6，10．4Hz，2H)，7．65-7．73(m，8H)。
實施例111，4-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丁烷二甲磺酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，由4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(103mg；0．36mmol)和用參考實施例1相同的方法合成的1，4-雙(1-哌嗪基)丁烷四鹽酸鹽(63mg；0．17mmol)得到1，4-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]丁烷(110mg；產(chǎn)率84％)，為無色油狀物。
將0．1M甲磺酸水溶液(3．0ml；0．30mmol)加入到1，4-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丁烷(110mg；0．14mmol)的乙醇(15ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(15ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，再重復(fù)該過程2次，然后將所得濃縮的剩余物用乙醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色棱晶。
熔點166-169℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．70-1．80(m，4H)，2．38(s，6H)，2．90-3．20(m，16H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，3．70-3．90(m，4H)，6．92(s，4H)，7．50(d，J=8．3Hz，4H)，7．72(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例121，8-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]辛烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，由(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酸(101mg；0．40mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，8-雙(1-哌嗪基)辛烷四鹽酸鹽(86mg；0．20mmol)得到1，8-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷(105mg；產(chǎn)率72％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．050ml；0．60mmol)加到1，8-雙[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]辛烷(105mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程-次，然后將所得濃縮的剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點288-290℃1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．27(s，18H)，1．28-1．32(m，8H)，1．43-1．46(m，4H)，2．30-2．34(m，4H)，2．38(dd，J=5．1，5．1Hz，8H)，3．54(dd，J=5．1，5．1Hz，8H)，6．60(d，J=14．6Hz，2H)，6．86(d，J=15．6Hz，2H)，6．95(dd，J=15．6，10．2Hz，2H)，7．21(dd，J=14．6，10．2Hz，2H)，7．36(d，J=8．5Hz，4H)，7．41(d，J=8．5Hz，4H)。
實施例131，8-雙[4-[(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]辛烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯酸(114mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，8-雙(1-哌嗪基)辛烷四鹽酸鹽(86mg；0．20mmol)得到1，8-雙[4-[(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]辛烷，為淡黃色油。
將濃鹽酸(0．085ml；1．0mmol)加到該淡黃色油狀物的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮的剩余物從乙醇-乙醚中重結(jié)晶得到71mg(產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點190℃(分解)1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(CDCl3)δ1．20-1．40(m，8H)，1．40-1．60(m，4H)，2．30-2．40(m，4H)，2．40-2．50(m，8H)，2．59(s，6H)，3．50-3．80(m，8H)，6．48(d，J=14．9Hz，2H)，6．83(dd，J=15．3，10．0Hz，2H)，7．00(dd，J=7．6，4．8Hz，2H)，7．08(d，J=15．3Hz，2H)，7．47(dd，J=14．9，10．0Hz，2H)，7．64(dd，J=7．6，1．7Hz，2H)，8．37(dd，J=4．8，1．7Hz，2H)。
實施例141，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(122mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，4-雙[(1-哌嗪基)甲基]環(huán)己烷四鹽酸鹽(85mg；0．20mmol)得到1，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷(118mg)，為粗結(jié)晶。
將濃鹽酸(0．050ml；0．60mmol)加到粗結(jié)晶1，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷(118mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程-次，然后將所得濃縮的剩余物從氯仿-甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到105mg(產(chǎn)率58％)標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點280℃或更高1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(CDCl3)δ0．80-0．90(m，4H)，1．85-2．05(m，2H)，1．80-1．90(m，4H)，2．16(d，J=7．0Hz，4H)，2．25-2．60(m，8H)，3．40-3．80(m，8H)，3．89(s，6H)，3．93(s，12H)，6．77(s，4H)，7．47(d，J=8．2Hz，4H)，7．58(d，J=8．2Hz，4H)。
實施例151，4-雙[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酸(92mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，4-雙[(1-哌嗪基)甲基]環(huán)己烷四鹽酸鹽(85mg；0．20mmol)得到1，4-雙[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷(72mg)，為粗結(jié)晶。
將濃鹽酸(0．030ml；0．36mmol)加到該粗結(jié)晶1，4-雙[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]環(huán)己烷(72mg；0．090mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮重復(fù)一次，然后將所得濃縮的剩余物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到66mg(產(chǎn)率50％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點284℃(分解)1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(CDCl3)δ0．80-1．00(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．75-1．95(m，4H)，2．15(d，J=7．3Hz，4H)，2．30-2．51(m，8H)，3．50-3．80(m，8H)，6．46(d，J=14．6Hz，2H)，6．79(d，J=15．6Hz，2H)，6．87(d，J=15．6，10．0Hz，2H)，7．29-7．39(m，8H)，7．42(dd，J=14．6，10．0Hz，2H)。
實施例161，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯二鹽酸鹽的制備
根據(jù)實施例7相同的方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(122mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，4-雙[(1-哌嗪基)甲基]苯四鹽酸鹽(84mg；0．20mmol)得到1，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(157mg；產(chǎn)率96％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．065ml；0．78mmol)加到1，4-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(157mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮的剩余物從氯仿-甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點264℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ2．65-3．10(m，8H)，3．75(s，6H)，3．82-3．86(m，8H)，3．86(s，12H)，4．15-4．30(m，4H)，6．91(s，4H)，7．46(d，J=8．2Hz，4H)，7．63(s，4H)，7．69(d，J=8．2Hz，4H)。
實施例171，4-雙[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(115mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，4-雙[(1-哌嗪基)甲基]苯四鹽酸鹽(84mg；0．20mmol)得到1，4-雙[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(127mg；產(chǎn)率83％)，為淡黃色油。
將濃鹽酸(0．055ml；0．66mmol)加入到1，4-雙[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(127mg；0．16mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮的剩余物從二氯甲烷-甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點268℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．70-3．40(m，12H)，3．65-3．90(m，4H)，3．74(s，6H)，3．79(s，12H)，4．00-4．25(m，4H)，6．77(s，4H)，6．78(d，J=15．3Hz，2H)，6．98(d，J=15．3Hz，2H)，7．58(s，4H)。
實施例181，4-雙[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯酸(95mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的1，4-雙[(1-哌嗪基)甲基]苯四鹽酸鹽(84mg；0．20mmol)得到1，4-雙[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(100mg)，為無色結(jié)晶粉末。
將濃鹽酸(0．050ml；0．60mmol)加入到1，4-雙[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯(100mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮的剩余物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到69mg(產(chǎn)率47％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點278℃(分解)1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(DMSO-d6，120℃)δ2．13(s，6H)，2．24(s，12H)，2．38-2．44(m，8H)，3．51(s，4H)，3．52-3．60(m，8H)，6．58(d，J=14．6Hz，2H)，6．78(d，J=15．6Hz，2H)，6．91(dd，J=15．6，10．7Hz，2H)，7．10(s，4H)，7．19(dd，J=14．6，10．7Hz，2H)，7．26(s，4H)。
實施例192，6-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]吡啶二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(126mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的2，6-雙[(1-哌嗪基)甲基]吡啶四鹽酸鹽(84mg；0．20mmol)得到2，6-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶(157mg；產(chǎn)率96％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．080ml；0．96mmol)加到2，6-雙[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]甲基]吡啶(157mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮的剩余物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點224-226℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ
1．70-3．60(m，8H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，3．86-4．01(m，8H)，4．35-4．50(m，4H)，6．91(s，4H)，7．48(d，J=8．2Hz，4H)，7．54(d，J=7．8Hz，2H)，7．70(d，J=8．2Hz，4H)，7．92(t，J=7．8Hz，1H)。
實施例202，6-雙[[4-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯酸(87mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1所述方法合成的2，6-雙[(1-哌嗪基)甲基]吡啶四鹽酸鹽(92mg；0．22mmol)得到粗結(jié)晶。將如此得到的粗晶體用氯仿-正己烷重結(jié)晶，得到121mg(產(chǎn)率95％)標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點200-202℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ2．50-2．55(m，8H)，3．56-3．66(m，12H)，7．20(d，J=15．6Hz，2H)，7．33(d，J=7．6Hz，2H)，7．46-7．52(m，4H)，7．60(d，J=15．6Hz，2H)，7．72(t，J=7．6Hz，1H)，7．75-7．90(m，8H)，8．06(s，2H)。
實施例211，4-雙[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基]苯的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，由4-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酸(70mg；0．24mmol)和用參考實施例2所述方法合成的1，4-雙(1-哌嗪基)苯(15mg；0．061mmol)得到粗結(jié)晶(35mg；產(chǎn)率72％)。將如此得到的粗晶體從氯仿-乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點218-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2．90-3．30(m，8H)，3．50-3．70(m，8H)，3．90(s，6H)，3．94(s，12H)，6．78(s，4H)，6．92(s，4H)，7．50(d，J=8．3Hz，4H)，7．61(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例221，1’-亞乙基二[4-[(E，E)-5-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠六氫-1，4-二氮雜]的制備 將碳酸鉀(0．5g；3．6mmol)加到根據(jù)參考實施例1所述相同方法合成的1，1’-亞乙基二(六氫-1，4-二氮雜)四鹽酸鹽(385mg；1．0mmol)的水(1ml)溶液中。將上述混合物在室溫攪拌15分鐘，然后減壓濃縮。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次。用硅膠柱色譜純化所得濃縮的剩余物，由此得到236mg(產(chǎn)率69％)1，1’-亞乙基二(六氫-1，4-二氮雜)，為無色油狀物。
根據(jù)實施例1所述相同方法，從(E，E)-5-(3，5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(147mg；0．51mmol)和上述方法合成的1，1’-亞乙基二(六氫-1，4-二氮雜)(48mg；0．21mmol)得到標(biāo)題化合物(115mg；產(chǎn)率70％)，為無色無定形粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ1．20(d，J=6．2Hz，12H)，1．76(br dddd，J=5．9，5．9，5．9，5．9Hz，4H)，2．59(s，4H)，2．61-2．67(m，4H)，2．70-2．76(m，4H)，3．52-3．61(m，8H)，3．79(s，12H)，4．33(qq，J=6．2，6．2Hz，2H)，6．58(d，J=14．6Hz，2H)，6．80(s，4H)，6．81(d，J=15．4Hz，2H)，6．96(dd，J=15．4，10．7Hz，2H)，7．21(dd，J=14．6，10．7Hz，2H)。
實施例231，1’-三亞甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠六氫-1，4-二氮雜]二鹽酸鹽的制備 將碳酸鉀(0．5g；3．6mmol)加入到根據(jù)參考實施例1所述相同方法合成的1，1’-三亞甲基二(六氫-1，4-二氮雜)四鹽酸鹽(540mg；1．4mmol)的水(1ml)溶液中。將上述混合物在室溫攪拌15分鐘，然后減壓濃縮。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次。用硅膠柱色譜純化所得濃縮的剩余物，由此得到323mg(產(chǎn)率96％)1，1’-三亞甲基二(六氫-1，4-二氮雜)，為無色油狀物。
根據(jù)實施例1所述相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(118mg；0．41mmol)和上述方法合成的1，1’-三亞甲基二(六氫-1，4-二氮雜)(42mg；0．17mmol)得到1，1’-三亞甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠六氫-1，4-二氮雜](105mg；產(chǎn)率78％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．025ml；0．30mmol)加到1，1’-三亞甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]六氫-1，4-二氮雜](46mg；0．060mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮的剩余物懸浮在乙醚中并過濾收集得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點259℃(分解)。
1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))(DMSO-d6，120℃)δ1．57(tt，J=6．8，6．8Hz，2H)，1．70-1．82(m，4H)，2．52(t，J=6．8Hz，4H)，2．61-2．75(m，8H)，3．48-3．61(m，8H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，6．92(s，4H)，7．40(d，J=8．3Hz，4H)，7．67(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例241，1’-八亞甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠六氫-1，4-二氮雜]二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7所述相同方法，從(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(116mg；0．44mmol)和用類似參考實施例1方法合成的1，1’-八亞甲基二(六氫-1，4-二氮雜)(91mg；0．20mmol)得到1，1’-八亞甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯?；鵠六氫-1，4-二氮雜](96mg；產(chǎn)率60％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．030ml；0．36mmol)加入到1，1’-八亞甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]六氫-1，4-二氮雜](76mg；0．095mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色無定形粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．20-1．45(m，8H)，1．60-1．80(m，4H)，1．95-2．40(m，8H)，2．95-3．10(m，4H)，2．10-3．60(m，4H)，3．60-3．75(m，4H)，3．72(s，6H)，3．80-3．82(m，4H)，3．82(s，12H)，6．61(d，J=14．6Hz，2H)，6．81(s，4H)，6．86(d，J=15．6Hz，2H)，6．98(dd，J=15．6，10．4Hz，2H)，7．26(dd，J=14．6，10．4Hz，2H)。
實施例251，1，-雙[(E)-3-(3，4-二氫-6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯?；鵠-4，4’-聯(lián)哌啶的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E)-3-(3，4-二氫-6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酸(160mg；0．55mmol)和4，4’-聯(lián)哌啶二鹽酸鹽(60mg；0．25mmol)得到粗結(jié)晶。將這樣得到的粗結(jié)晶用氯仿-乙醚重結(jié)晶得到99mg(產(chǎn)率56％)標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點253-256℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ
1．00-1．20(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．60-1．75(m，4H)，2．50-3．00(m，8H)，3．74(s，6H)，3．81(s，12H)，4．25-4．35(m，8H)，6．51(d，J=15．0Hz，2H)，6．63(s，2H)，6．86(s，2H)，7．24(d，J=15．0Hz，2H)。
實施例261，1’-雙[(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯?；鵠-4，4’-聯(lián)哌啶的制備 根據(jù)實施例1相同的方法，從(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸鹽酸鹽(194mg；0．82mmol)和4，4’-聯(lián)哌啶二鹽酸鹽(91mg；0．38mmol)得到粗結(jié)晶(92mg；產(chǎn)率46％)。將這樣得到的粗結(jié)晶懸浮在氯仿-乙醚中并過濾收集得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點270℃或更高。
1H-NMR[CD3OD-CDCl3(1∶5)]δ1．22-1．41(m，4H)，1．44-1．58(m，2H)，1．83-2．00(m，4H)，2．73(br dd，J=12．5，12．5Hz，2H)，3．20(br dd，J=12．5，12．5Hz，2H)，4．30(br d，J=12．5Hz，2H)，4．77(br d，J=12．5Hz，2H)，7．24(d，J=15．6Hz，2H)，7．64(br dd，J=8．4，6．7Hz，2H)，7．77(d，J=15．6Hz，2H)，7．79(br dd，J=8．4，6．7Hz，2H)，7．92(br d，J=8．4Hz，2H)，8．08(br d，J=8．4Hz，2H)，8．36(s，2H)，9．08(s，2H)。
實施例271，3-雙[1-[(E)-3-(5，6-二甲氧基-1，1-二甲基-2-茚基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]丙烷的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從(E)-3-(5，6-二甲氧基-1，1-二甲基-2-茚基)-2-丙烯酸(33mg；0．12mmol)和1，3-雙(4-哌啶基)丙烷(11mg；0．053mmol)得到粗結(jié)晶。將這樣得到的粗結(jié)晶從氯仿-乙醚中重結(jié)晶得到16mg(產(chǎn)率42％)標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶粉末。
熔點192-194℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ1．05-1．15(m，4H)，1．20-1．30(m，6H)，1．31(s，12H)，1．45-1．60(m，2H)，1．70-1．80(m，4H)，2．80-3．00(m，4H)，3．76(s，6H)，3．82(s，6H)，4．15-4．25(m，4H)，6．67(d，J=15．9Hz，2H)，6．99(s，4H)，7．06(s，2H)，7．27(d，J=15．9Hz，2H)。
實施例281，3-雙[1-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-吡啶基羰基]-4-哌啶基]丙烷的制備 根據(jù)實施例7相同的方法，從5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-吡啶甲酸(34mg；0．12mmol)和1，3-雙(4-哌啶基)丙烷(12mg；0．055mmol)得到標(biāo)題化合物(28mg；產(chǎn)率68％)。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ
1．10-1．40(m，10H)，1．49-1．64(m，2H)，1．65-1．75(m，4H)，2．93-3．02(m，4H)，3．76(s，6H)，3．88(s，12H)，3．92-4．08(m，4H)，6．97(s，4H)，7．97(dd，J=2．1，2．1Hz，2H)，8．49(d，J=2．1Hz，2H)，8．89(d，J=2．1Hz，2H)。
實施例291，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷鹽酸鹽的制備 將4N氯化氫／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用參考實施例4所述方法合成的1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(132mg；0．29mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體。
根據(jù)實施例7相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(167mg；0．58mmol)和上述方法合成的1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體，得到1，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(189mg；產(chǎn)率82％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．060ml；0．72mmol)加入到1，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(189mg；0．24mmol)的乙醇(5ml)溶液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ
1．15-1．25(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．70-1．85(m，8H)，2．69(s，6H)，2．70-3．10(m，4H)，3．20(m，1H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．3Hz，4H)，7．68(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例301，3-雙[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷鹽酸鹽的制備 將4N氯化氫／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用參考實施例4所述方法合成的1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(84mg；0．19mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體。
根據(jù)實施例7相同方法，從4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(112mg；0．37mmol)和上述方法合成的1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體，得到1，3-雙[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(53mg；產(chǎn)率35％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-雙[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(53mg；0．064mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．10-1．25(m，4H)，1．41-1．45(m，2H)，1．65-1．80(m，8H)，2．28(s，6H)，2．67(br s，6H)，2．80-3．00(m，4H)，3．25(m，1H)，3．76(s，6H)，3．80(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．57(s，4H)，7．18(d，J=1．7Hz，2H)，7．23(dd，J=7．8，1．7Hz，2H)，7．31(d，J=7．8Hz，2H)。
實施例311，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷鹽酸鹽的制備 將4N氯化氫／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加到用參考實施例4所述方法合成的1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(135mg；0．30mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將混合物室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體。
根據(jù)實施例7相同方法，從(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(157mg；0．60mmol)和上述方法合成的1，3-雙(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三鹽酸鹽粗晶體，得到1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(104mg；產(chǎn)率47％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．035ml；0．42mmol)加到1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(104mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ
1．00-1．20(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．70-1．80(m，8H)，2．68(s，6H)，2．80-3．00(m，4H)，3．25(m，1H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．15-4．25(m，4H)，6．73(d，J=15．4Hz，2H)，6．77(s，4H)，6．99(d，J=15．4Hz，2H)。
實施例321，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]一2-[(二甲氨基)甲基]丙烷鹽酸鹽的制備 將4N氯化氫／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用參考實施例5所述方法合成的1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(67mg；0．14mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將混合物室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到1，3-雙(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三鹽酸鹽粗晶體。
根據(jù)實施例7相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(157mg；0．60mmol)和上述方法合成的1，3-雙(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三鹽酸鹽粗晶體，得到1，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(62mg；產(chǎn)率54％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(62mg)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ
1．00-1．45(m，8H)，1．65-1．75(m，7H)，2．74(s，6H)，2．80-3．00(m，6H)，3．75(s，6H)，3．87(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．3Hz，4H)，7．68(d，J=8．3Hz，4H)。
實施例331，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷鹽酸鹽的制備 將4N氯化氫／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用參考實施例5所述方法合成的1，3-雙(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(92mg；0．20mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并將混合物室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到1，3-雙(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三鹽酸鹽粗晶體。
根據(jù)實施例7相同方法，從(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(105mg；0．40mmol)和上述方法合成的1，3-雙(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三鹽酸鹽粗晶體，得到1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(46mg；產(chǎn)率31％)，為淺黃色油狀物。
將濃鹽酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(46mg；0．061mmol)的乙醇(5ml)溶液中并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．20-1．40(m，8H)，1．60-1．80(m，7H)，2．75(s，6H)，2．80-3．00(m，6H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．10-4．20(m，4H)，6．72(d，J=15．4Hz，2H)，6．77(s，4H)，6．98(d，J=15．4Hz，2H)。
實施例341，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸的制備 根據(jù)實施例7相同方法，從(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(116mg；0．44mmol)和用參考實施例3所述方法合成的2，2-雙[(4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯二鹽酸鹽(70mg；0．21mmol)，得到1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸甲酯(136mg；產(chǎn)率88％)，為無色油狀物。
將5N氫氧化鈉水溶液(2ml；10mmol)加入到用上述方法合成的1，3-雙[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔?；鵠-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸甲酯(136mg；0．18mmol)的甲醇(2ml)溶液中，并將混合物在控制在65℃的浴中攪拌1小時。加入1N鹽酸酸化反應(yīng)混合物，然后用氯仿萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將所得油狀粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(46mg；產(chǎn)率35％)，為淺黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到羧基的OH質(zhì)子)δ1．00-1．90(m，14H)，2．40-3．00(m，5H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．10-4．20(m，4H)，6．71(d，J=15．4Hz，2H)，6．78(s，4H)，6．97(d，J=15．4Hz，2H)。
實施例35N，N-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]甲胺鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(126mg；0．44mmol)和由參考實施例6所述方法合成的N，N-雙[(4-哌啶基)甲基]甲胺三鹽酸鹽(67mg；0．21mmol)，得到N，N-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]甲胺(144mg；產(chǎn)率94％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．045ml；0．54mmol)加入到N，N-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(142mg；0．18mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為無色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．35-1．40(m，4H)，1．80-2．00(m，4H)，2．10-2．20(m，2H)，2．70-3．30(m，11H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，4．00-4．15(m，4H)，6．91(s，4H)，7．41(d，J=8．2Hz，4H)，7．67(d，J=8．2Hz，4H)。
實施例36N，N-雙[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯?；鵠-4-哌啶基]甲基]甲胺鹽酸鹽的制備
根據(jù)實施例7相同方法，從(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酸(50mg；0．17mmol)和由參考實施例6所述方法合成的N，N-雙[(4-哌啶基)甲基]甲胺三鹽酸鹽(29mg；0．086mmol)，得到N，N-雙[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(57mg；產(chǎn)率87％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．020ml；0．24mmol)加入到N，N-雙[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(57mg；0．074mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將乙醇(10ml)加到剩余物中并將混合物進行減壓濃縮，重復(fù)該過程一次，從而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．20-1．32(m，4H)，1．80-2．15(m，6H)，2．70-3．10(m，8H)，2．78(br s，3H)，3．88(s，6H)，3．93(s，6H)，4．00(s，6H)，4．25-4．37(m，4H)，7．13(d，J=15．4Hz，2H)，7．14(s，2H)，7．58(d，J=15．4Hz，2H)，7．71(dd，J=8．5，1．5Hz，2H)，7．74(d，J=8．5Hz，2H)，8．04(br s，2H)。
實施例37N，N’-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例1相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(173mg；0．60mmol)和由參考實施例7所述方法合成的N，N’-雙(4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺四鹽酸鹽(92mg；0．23mmol)，得到N，N’-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺(159mg；產(chǎn)率87％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．030ml；0．36mmol)加到N，N’-雙[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺(60mg；0．076mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并減壓濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮的剩余物懸浮在乙醚中并過濾收集得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶粉末。
熔點263℃(分解)。
1H-NMR(標(biāo)題化合物的游離堿的數(shù)據(jù))[DMSO-d6，120℃]δ1．37-1．50(m，4H)，1．72-1．80(m，4H)，2．26(s，6H)，2．55(s，4H)，2．59-2．69(m，2H)，2．85-2．99(m，4H)，3．77(s，6H)，3．88(s，12H)，4．04-4．15(m，4H)，6．93(s，4H)，7．43(d，J=8．5Hz，4H)，7．68(d，J=8．5Hz，4H)。
實施例38N，N’-雙[1-[4-氟-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺的制備 根據(jù)實施例1相同方法，從4-氟-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(59mg；0．18mmol)和由參考實施例7所述方法合成的N，N’-雙(4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺四鹽酸鹽(29mg；0．072mmol)，得到標(biāo)題化合物(49mg；產(chǎn)率83％)，為無色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ1．36-1．49(m，4H)，1．69-1．78(m，4H)，2．31(s，6H)，2．52(s，4H)，2．57-2．66(m，2H)，2．86-2．99(m，4H)，3．76(s，6H)，3．83(s，12H)，4．00-4．13(m，4H)，6．82(s，4H)，7．27(dd，J=8．5，3JHF=10．9Hz，2H)，7．35(ddd，J=8．5，2．3，4JHF=4．9Hz，2H)，7．50(dd，J=2．3，4JHF=7．6Hz，2H)。
實施例391，4-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]哌嗪二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同方法，從4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(91mg；0．31mmol)和由參考實施例8所述方法合成的1，4-雙[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四鹽酸鹽(64mg；0．15mmol)，得到1，4-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(101mg；產(chǎn)率82％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．050ml；0．60mmol)加入到1，4-雙[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]哌嗪(100mg；0．12mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并減壓濃縮反應(yīng)混合物。在剩余物中加入乙醇(10ml)后減壓濃縮混合物，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮物從甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色針狀物。
熔點261-263℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．15-1．35(m，4H)，1．80-1．90(m，4H)，1．97-2．10(m，2H)，2．70-2．80(m，4H)，2．80-3．40(m，12H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，3．95-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．2Hz，4H)，7．68(d，J=8．2Hz，4H)。
實施例401，4-雙[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]哌嗪二鹽酸鹽的制備 根據(jù)實施例7相同方法，從4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(100mg；0．35mmol)和由參考實施例8所述方法合成的1，4-雙[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四鹽酸鹽(63mg；0．15mmol)，得到1，4-雙[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(81mg；產(chǎn)率61％)，為無色油狀物。
將濃鹽酸(0．040ml；0．48mmol)加入到1，4-雙[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-哌啶基]甲基]哌嗪(80mg；0．090mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并減壓濃縮反應(yīng)混合物。在剩余物中加入乙醇(10ml)后減壓濃縮混合物，重復(fù)該過程一次，然后將所得濃縮物從甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色針狀物。
熔點25l-253℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](沒有觀察到銨鹽的NH+質(zhì)子)δ1．10-1．30(m，4H)，1．75-1．85(m，4H)，1．95-2．05(m，2H)，2．55-3．40(m，16H)，3．75(s，6H)，3．81(s，12H)，3．82(s，6H)，4．00-4．15(m，4H)，6．75(s，4H)，7．11(d，J=8．2Hz，2H)，7．30(d，J=2．1Hz，2H)，7．33(dd，J=8．2，2．1Hz，2H)。
根據(jù)本發(fā)明如此得到的化合物示于表1-10。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
試驗實施例1評價對產(chǎn)生IgE抗體的抑制作用從小鼠(Balb／C，雄性，8周齡)身上摘出脾臟，在0．3％BSA／HBSS中弄碎，用200目的篩制備單細胞。接著，用0．75％氯化銨-17mM Tris溶液將單細胞溶解(hemolyze)，用RPMI 1640培養(yǎng)基／25mM HEPES／0．3％BSA制成脾細胞懸浮液(1×107／ml)。將該懸浮液與大鼠之抗小鼠Thy-1，2單克隆抗體(Cedarlane公司產(chǎn)品)在4℃反應(yīng)1小時，之后將反應(yīng)混合物離心，然后將沉降的細胞再次懸浮(1×107／ml，RPMI／HEPES／BSA)。將懸浮液與低細胞毒性兔子補體(Cedarlane公司產(chǎn)品)在37℃反應(yīng)1小時，然后用lympholyte M(Cedarlane公司產(chǎn)品)對其進行比重離心，除去被殺死的細胞，得到B細胞級分作為活細胞。
用96孔板將B細胞(105／0．2ml／孔)與LPS(大腸桿菌(E．coli)026B6，DIFCO公司產(chǎn)品)一起培養(yǎng)一天，之后加入小鼠IL-4(Genzyme公司產(chǎn)品)繼續(xù)培養(yǎng)7天。
在培養(yǎng)的第一天加入各受試藥劑，培養(yǎng)之后通過ELISA測量培養(yǎng)懸浮上清液中IgE的量，由此計算各藥劑對產(chǎn)生IgE抗體的抑制作用。濃度在10-6M的受試藥劑的抑制活性示于表11中。
表11 工業(yè)實用性本發(fā)明環(huán)酰胺化合物(1)對產(chǎn)生IgE抗體有抑制作用，因此可用作預(yù)防和治療有IgE參與的免疫學(xué)疾病，例如，各種變應(yīng)性免疫學(xué)疾病如哮喘的藥物。
權(quán)利要求
1．下面通式(1)所代表的化合物、其鹽或其溶劑化物 其中A是可以被取代的脂環(huán)族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的雜環(huán)化合物的基團；X是單鍵；可以被取代的低級亞烷基；可以被取代的脂環(huán)族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的雜環(huán)化合物的二價基團；可以被取代的亞氨基；或者是硫原子或氧原子；Y是單鍵，或低級亞烷基、亞氨基或低級烷基亞氨基；Z是-CH=CH-，-C≡C-，-(CH=CH)2-，-C≡C-CH=CH-或-CH=CH-C≡C-，或者是可以被取代的苯、吡啶、嘧啶或吡嗪的二價基團；B是氮原子或=CH-；以及m和n彼此相同或不同并且獨立地為1-4的整數(shù)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其溶劑化物，其中A是可以被1-3個取代基取代的茚基、苯基、萘基、二氫萘基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基，所述取代基選自羥基，鹵原子，可以被1-3個鹵原子取代的低級烷基，低級烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基和低級烷硫基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其溶劑化物，其中X是可以被一個或多個選自下列的取代基取代的低級亞烷基鹵原子，羥基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基；或者是可以被低級烷基取代的亞氨基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其溶劑化物，其中X是具有5-8個碳原子的環(huán)烷的二價基團，它可以被一個或多個下列取代基取代鹵原子，羥基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其溶劑化物，其中X是可以被一個或多個下列取代基取代的亞苯基鹵原子，羥基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或其溶劑化物，其中X是可以被一個或多個取代基取代的吡啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪或高哌嗪的二價基團，所述取代基選自鹵原子，羥基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
7．含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物、其鹽或其溶劑化物作為活性成分的藥物。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，所述藥物為抑制IgE抗體產(chǎn)生的藥劑。
9．根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物，所述藥物為預(yù)防和治療變應(yīng)性免疫學(xué)疾病的藥劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項的藥物，所述藥物為預(yù)防和治療哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、炎癥性腸病、接觸性皮炎或變應(yīng)性眼病的藥劑。
11．含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物、其鹽或其溶劑化物并含有可藥用載體的藥物組合物。
12．權(quán)利要求1-6任一項的化合物、其鹽或其溶劑化物的藥物用途。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所說藥物是預(yù)防和治療變應(yīng)性免疫學(xué)疾病的藥劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所說藥物是預(yù)防和治療哮喘，特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、炎癥性腸病、接觸性皮炎或變應(yīng)性眼病的藥劑。
15．一種治療變應(yīng)性免疫學(xué)疾病的方法，包括用根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物、其鹽或其溶劑化物進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)代表的化合物及含有此類化合物的藥物,其中A代表可任選被取代的芳族化合物等;B是氮或CH;X代表可任選被取代的低級亞烷基等;Y是單鍵;Z代表苯等的可任選被取代的二價基團;以及m和n各為1—4的整數(shù)。由于這類化合物對IgE抗體產(chǎn)生有極好的抑制作用,所以可用作抗變應(yīng)藥等。
文檔編號C07D213/70GK1291186SQ99803094
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月19日
發(fā)明者石渡博之, 佐藤精一, 壁谷源嗣, 尾田聰一, 服部幸男, 須田誠, 柴崎學(xué), 中尾裕史, 名古屋隆生 申請人:興和株式會社