專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些吡咯并[3，4-d]噠嗪酮、噻吩并[3，4-d]噠嗪酮、呋喃并[3，4-d]噠嗪酮和吡唑并[3，4-d]噠嗪酮，其制備方法，含有它們的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法，以及用它們進(jìn)行治療的方法。
本發(fā)明提供了通式I化合物、其可藥用鹽或溶劑化物， 其中B代表CH、氮原子、硫原子或氧原子；D代表碳原子或氮原子；E代表CR3或氮原子；當(dāng)D代表碳原子時(shí)，則B是硫原子或氧原子且E是CR3，當(dāng)D是氮原子時(shí)，則B是CH且E是CR3或氮原子，或者B是氮原子且E是CR3；R1代表NR’R”，其中R’代表氫原子或C1-C6烷基，R”代表C1-C6烷基，或者R’和R”與它們所連的氮原子一起形成3元-7元飽和雜環(huán)，或者R1代表分別可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3-烷氧基C1-C3烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基C1-C3烷基、C3-C6鏈烯基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C5環(huán)烷基甲基或C3-C7環(huán)烯基；R2代表甲基，或任選被C1-C6烷氧基在除了1位以外的其它位置取代的C2-C6烷基；R3代表氫原子或X-R5或X-Ar1；X代表-O-、S(O)n、SO2N(R6)或C(＝O)N(R6)；n是0、1或2；R5代表任選取代的烷基或鏈烯基，或者當(dāng)X代表SO2N(R6)或C(＝O)N(R6)時(shí)，R5和R6與它們所連的氮原子一起形成任選取代的3元-7元雜環(huán)；Ar1代表任選取代的苯基或吡啶基；R6代表氫原子、C1-C6烷基或者如上所述與R5連接；R4代表CHR7Ar2或Ar3，或者當(dāng)D代表碳原子時(shí)，R4代表C(O)Ar2或CR7(OH)Ar2；Ar2代表可任選被取代的芳基或雜芳基；Ar3代表分別可任選被取代的苊基、二氫茚基或芴基；且R7代表氫原子或C1-C4烷基。
在本說明書中，除非另外指出，否則烷基、鏈烯基、或在烷氧基、烷氧基羰基、(二)烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基酰氨基、或(二)烷基氨磺?；〈械耐榛糠挚梢允侵辨溁蛑ф湣４送?，在二烷基氨基或二烷基氨磺?；械耐榛上嗤虿煌?。
R1代表NR’R”，其中R’代表氫原子或C1-C6烷基、優(yōu)選C1-C4烷基，R”代表C1-C6烷基、優(yōu)選C1-C4烷基，或者R’和R”與它們所連的氮原子一起形成3元-7元飽和雜環(huán)，或者R1代表分別可任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)如1個(gè)或2個(gè)鹵素原子(例如氟或氯)取代的C1-C6、優(yōu)選C3-C5烷基(例如丙基、異丙基、丁基或異丁基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、C1-C3-烷氧基C1-C3烷基(例如-CH2-O-CH3)、C3-C6-環(huán)烷氧基C1-C3烷基(例如-CH2-O-環(huán)丙基、-CH2-O-環(huán)丁基、或-CH2-O-環(huán)戊基)、C3-C6鏈烯基(例如丙烯基或丁烯基)、苯基、C3-C7、優(yōu)選C3-C5環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基)、C3-C5環(huán)烷基甲基(例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基)、或C3-C7、優(yōu)選C3-C5環(huán)烯基(例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或環(huán)戊烯基)。當(dāng)R1包含雙鍵時(shí)，R1的第一個(gè)碳原子不能是烯烴部分。
R2代表甲基，或任選被C1-C6、優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基，異丙氧基、丁氧基或異丁氧基)在除了1位以外的其它位置取代的C2-C6烷基、優(yōu)選C2-C4烷基。因此，如果存在烷氧基的話，它是連在不是與環(huán)氮原子直接相連的碳原子上。
R3代表氫原子或X-R5或X-Ar1。
X代表-O-、S(O)n、SO2N(R6)或C(＝O)NR6，其中n是0、1或2。X優(yōu)選代表-O-、S(O)n或C(＝O)NR6，其中n是0、1或2。
R5代表任選取代的烷基或鏈烯基，或者當(dāng)X代表SO2N(R6)或C(＝O)N(R6)時(shí)，R5和R6與它們所連的氮原子一起形成任選取代的3元-7元雜環(huán)。如果R5代表任選取代的烷基，則該烷基優(yōu)選具有2-10個(gè)、特別是2-6個(gè)碳原子，或者如果R5代表任選取代的鏈烯基，則該鏈烯基優(yōu)選具有3-10個(gè)、特別是3-6個(gè)碳原子。R5不能形成烯胺或烯醇醚。所述烷基、鏈烯基或雜環(huán)可優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)例如1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代酰氨基、氨基、羧基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基)、C1-C6烷硫基(優(yōu)選C1-C4烷硫基)、C1-C6烷基羰基(優(yōu)選C1-C4烷基羰基)、C1-C6烷氧基羰基(優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基)、C3-C7環(huán)烷基(優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基)、(二)C1-C6烷基氨基(優(yōu)選(二)甲基氨基或(二)乙基氨基)、C2-C6酰氨基(優(yōu)選C2-C4酰氨基)、C1-C6烷基磺酰氨基(優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氨基)、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑基、鹵代C1-C6烷基磺酰氨基、和四唑基。尤其優(yōu)選的取代基是羥基、羧基、甲氧基、甲硫基、甲基羰基、環(huán)戊基、-NHC(O)CH3、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基和咪唑基。
Ar1代表任選取代的苯基或吡啶基。所述苯基或吡啶基可優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)例如1-4個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代羧基、羥基、C2-C6酰氨基(優(yōu)選C2-C4酰氨基)、C1-C6烷基酰氨基(優(yōu)選C1-C4烷基酰氨基)、C1-C6烷基磺酰氨基(優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氨基)、和(二)C1-C6烷基氨磺?；?優(yōu)選(二)C1-C4烷基氨磺酰基)。Ar1優(yōu)選為吡啶基，特別是2-吡啶基。
R4代表CHR7Ar2或Ar3，或者當(dāng)D代表碳原子時(shí)，R4代表C(O)Ar2或CR7(OH)Ar2。R4優(yōu)選為CHR7Ar2、C(O)Ar2或CR7(OH)Ar2。
R7代表C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，或最優(yōu)選代表氫原子。
Ar2代表可任選被取代的芳基或雜芳基。合適的芳基或雜芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪(中氮茚)基、吡唑基、吲唑基(indazyl)、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、三唑基、苯并三唑基和三唑并吡啶基。
Ar2可任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、尤其是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羧基、硝基、C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基)、(二)C1-C6烷基氨基(優(yōu)選(二)C1-C4烷基氨基)、C2-C6酰氨基(優(yōu)選C2-C4酰氨基)、C1-C6烷基磺酰氨基(優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氨基)、CONH-C1-C6烷基(優(yōu)選CONH-C1-C4烷基)、和C1-C6烷氧基羰基(優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基)。
Ar2優(yōu)選為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或咪唑并吡啶基，其中所述基團(tuán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基和C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基)的取代基取代。
Ar3代表分別可任選被-個(gè)或多個(gè)、例如1-4個(gè)基團(tuán)取代的苊基、二氫茚基或芴基。所任選的取代基于Ar2的任選取代基相同。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)硫基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，4-{[2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1-氧代-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-7-基]硫基}丁酸，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)亞磺?；鵠-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2-[1-羥基-1-(1-萘基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)亞磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，4-{[4，5-二氫-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-d]噠嗪-3-基]硫基}丁酸，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-(2-吡啶基硫基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[1-羥基-1-苯基甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-7-(2-吡啶基硫基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)硫基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-6-(1-萘基甲基)-4-(1-甲基乙基)氨基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(4-吡啶基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(2-氯苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(3，5-二氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(2-氯-6-氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(3-氯-2-氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-6-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶基)甲基-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-N-[3-(1-1H-咪唑基)丙基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-氧代-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮-5-甲酰胺，2，5-二氫-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-4-酮，2，6-二氫-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-7H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮，2，5-二氫-3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-4-酮，2-[1-羥基-1-(1-萘基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[1-羥基-1-(3-氰基苯基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(3-氰基苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(2-三氟甲基苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(1-羥基-1-吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮鹽酸鹽，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(3-吡啶基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(2-氯-6-氟苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(1-羥基-1-喹啉-3-基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(3-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮鹽酸鹽，2-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2-羥基乙氧基)-7-(甲氧基甲基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-7-環(huán)己基-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基-7-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-7-環(huán)戊基-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-甲氧基-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-[2-(甲硫基)乙氧基]-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-環(huán)戊基甲氧基-7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-甲氧基)-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，N-{3-[7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-4-氧代-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-4，5-二氫噻吩并[2，3-d]噠嗪-3-基]氧丙基}乙酰胺7-環(huán)丙基甲基-3-([1，3]二氧雜環(huán)戊烷-4-甲氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，和7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-(4-氧代戊基)氧-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮。本發(fā)明還提供了制備上述式(I)化合物的方法，其中包括(a)當(dāng)X代表S(O)n且n是1或2時(shí)，在適當(dāng)量的合適氧化劑(例如3-氯過苯甲酸或以商品名“OXONE”市售的過一硫酸鉀)和適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)存在下、在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的條件下，將通式(II)化合物氧化， 其中R3’代表S-R5或S-Ar1，且B、D、R1、R2、R4、R5和Ar1的定義同上；或者(b)當(dāng)X代表S(O)n且n是0時(shí)，在二異丙基氨基鋰(LDA)存在下、于-78℃-室溫(20℃)，將其中E是CR3且R3是氫原子的相應(yīng)式(I)化合物與通式(III)R8-S-S-R8化合物或通式(IV)L-S-R8化合物反應(yīng)，其中R8都是如上所述的R5或Ar1，L代表離去基團(tuán)例如芳基亞磺酸酯基；或者(c)當(dāng)X代表SO2N(R6)時(shí)，在例如碳酸氫納水溶液中將通式(V)化合物 其中L’代表離去基團(tuán)例如鹵素原子(例如氯)，且B、D、R1、R2和R4的定義同上，與通式(VI)HNR6R8化合物反應(yīng)，其中R6和R8的定義同上；或者(d)當(dāng)X代表C(＝O)N(R6)時(shí)，在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物存在下、在溶劑例如二甲基甲酰胺存在下，將通式(VII)化合物與上述式(VI)化合物反應(yīng)， 其中B、D、R1、R2和R4的定義同上；或者(e)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是CH(OH)Ar2時(shí)，在二異丙基氨基鋰存在下、于-78℃-室溫(20℃)將通式(VIII)化合物 其中B、R1和R2的定義同上，與通式(IX)Ar2CHO化合物反應(yīng)，其中Ar2的定義同上；或者(f)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是CHR7Ar2時(shí)，在三乙基硅烷和三氟乙酸存在下將其中R4是CR7(OH)Ar2的相應(yīng)式(I)化合物(例如在上述(e)中制得的)還原；或者(g)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是C(O)Ar2時(shí)，在高錳酸鉀存在下將其中R4是CH(OH)Ar2的相應(yīng)式(I)化合物(例如在上述(e)中制得的)氧化；或者(h)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，R4是CR7(OH)Ar2，且R7是C1-C4烷基時(shí)，在溶劑例如四氫呋喃存在下，將其中R4是COAr2的相應(yīng)式(I)化合物(例如在上述(g)中制得的)與C1-C4烷基化試劑，如格氏試劑例如C1-C4烷基鎂鹵化物反應(yīng)；或者(i)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是Ar3時(shí)，在二異丙基氨基鋰和任選存在的氯化鈰(III)存在下、于-78℃-室溫(20℃)將上述式(VIII)化合物與1-二氫茚酮、2-二氫茚酮、9-芴酮或1-苊酮反應(yīng)，然后進(jìn)行還原反應(yīng)，例如在三乙基硅和三氟乙酸存在下進(jìn)行還原；或者(j)當(dāng)D是氮原子，B是CH，E是CR3，且R3是氫原子時(shí)，在溶劑例如乙醇存在下、在回流條件下，將通式(X)化合物 其中R9是烷基(例如C1-C6烷基如甲基)，且R1和R4的定義同上，與通式(XI)R2NHNH2化合物反應(yīng)，其中R2的定義同上；或者(k)當(dāng)D是氮原子，B是CH，且E是氮原子時(shí)，在溶劑例如乙醇存在下、在回流條件下，將通式(XII)化合物 其中R10是烷基(例如C1-C6烷基如甲基)，且R1和R4的定義同上，與上述式(XI)化合物反應(yīng)；或者(l)當(dāng)D是氮原子，B是氮原子，E是CR3，且R3是氫原子時(shí)，在溶劑例如乙醇存在下、在回流條件下，將通式(XIII)化合物 其中R11是烷基(例如C1-C6烷基如甲基)，且R1和R4的定義同上，與上述通式(XI)化合物反應(yīng)；或者(m)當(dāng)X是-O-時(shí)，將通式(XIIIA)化合物 其中B、D、R1、R2和R4的定義同上，與通式(XIIIB)R8-L”化合物反應(yīng)，其中L”代表離去基團(tuán)例如鹵素原子，且R8的定義同上；或者(n)當(dāng)D是碳原子，B是硫原子或氧原子，R3代表-OR5，且R4代表CH2Ar2時(shí)，在溶劑例如乙醇存在下、在回流條件下，將通式(XIIIC)化合物 其中B’代表硫原子或氧原子，且R1、R5和Ar2的定義同上，與上述式(XI)化合物反應(yīng)；之后可任選將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物和/或形成式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
式(V)化合物可通過下述方法方便地制得在-78℃將其中E是CR3且R3是氫原子的式(I)化合物與二氧化硫和二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后在溶劑(例如兩相溶劑系統(tǒng)如水/鹽酸/二氯甲烷)中與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)。式(VII)化合物可通過在二異丙基氨基鋰存在下將其中E是CR3且R3是氫原子的式(I)化合物與二氧化碳反應(yīng)而輕易地制得。式(X)化合物可通過下述方法方便地制得在氟化銀和適當(dāng)溶劑例如乙腈存在下，將通式(XIV)化合物 其中R1和R9的定義同上，與通式(XV)化合物反應(yīng)， 其中R4的定義同上。
或者，其中R4是CH2Ar2的式(X)化合物可這樣制得將通式(XVI)化合物 其中R1和R9的定義同上，與式(XVII)Ar2CH2L化合物反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)例如鹵素，且Ar2的定義同上。該反應(yīng)可在堿存在下在適當(dāng)溶劑中例如氫化鈉/二甲基甲酰胺(NaH/DMF)、任選在碘化鉀(KI)存在下進(jìn)行。式(XVI)化合物可通過將通式(XVIII)化合物與甲苯磺酰基甲基異氰化物反應(yīng)而制得， 其中R1和R9的定義同上。該反應(yīng)適宜在堿如氫化鈉存在下，在溶劑混合物如乙醚/二甲亞砜存在下進(jìn)行。下述反應(yīng)方案直接描述了式(XII)和(XIII)化合物的制備，其中R≡R10≡R11，THF代表四氫呋喃，DMF代表二甲基甲酰胺，Hal代表鹵素原子，T代表中間體 式(XIIIA)化合物可依據(jù)下述反應(yīng)方案制得 式(XIIIC)化合物可依據(jù)下述反應(yīng)方案制得 式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIIIB)、(XIV)、(XV)和(XVIII)化合物可商購獲得，在文獻(xiàn)中是眾所周知的，或者可用已知技術(shù)容易地制得?？捎脴?biāo)準(zhǔn)方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物。例如，通過在三乙胺和二氯甲烷存在下與甲磺酰氯(MsCl)反應(yīng)，然后在二甲基甲酰胺存在下與氰化鈉反應(yīng)，可將其中R5代表羥基取代的烷基例如-(CH2)3OH的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R5代表氰基取代的烷基例如-(CH2)2CN的式(I)化合物。通過與疊氮化三甲基錫(Me3SnN3)在甲苯中于回流條件下反應(yīng)，可將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R5代表四唑基取代的烷基的式(I)化合物。下述反應(yīng)方案舉例說明了這些以及其它轉(zhuǎn)化，其中‘Alk’代表‘烷基’，‘Hal’代表‘鹵素’ 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明方法中，可能需要將中間體化合物中的一些官能團(tuán)例如羥基或氨基通過保護(hù)基保護(hù)。因此，在制備式(I)化合物的最后步驟中可能包括除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。
‘有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基’，J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)和‘有機(jī)合成中的保護(hù)基’，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。
可將上述式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，或堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽。
一些式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體以及包括消旋體在內(nèi)的它們的混合物。互變異構(gòu)體及其混合物也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊谌撕头侨藙?dòng)物中具有藥理活性。因此，它們可以作為用于治療(預(yù)防)下述疾病的藥物自身免疫性疾病、炎癥、增生和高增生性疾病，以及包括器官或組織移植排斥反應(yīng)和獲得性免疫缺失綜合征(AIDS)在內(nèi)的免疫介導(dǎo)的疾病。這些病癥的實(shí)例有(1)(呼吸道)氣管可逆性堵塞疾病，包括哮喘，例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘，尤其是慢性或慢性頑固性哮喘(例如老年哮喘和氣管高敏感性)；支氣管炎；急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎、和包括干酪性鼻炎在內(nèi)的慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎，和瘰疬性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤病、農(nóng)民肺及相關(guān)疾病、纖維化肺和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、和賴特病)、貝赫切特病、斯耶格倫綜合征、和全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、特異反應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、皮血管炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、斑禿、過敏性結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、局限性回腸炎、在遠(yuǎn)離腸處有影響的與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織和系統(tǒng)疾病)多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺失綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性狼瘡、紅皮病、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病性綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征、和特發(fā)性血小板減少性紫癜；(6)(同種移植物排斥)下述急性和慢性移植排斥，例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚和角膜移植排斥；和慢性宿主移植排斥病。
本發(fā)明化合物還可用作抗微生物劑，因此可用于治療由致病微生物體引起的疾病。
因此，本發(fā)明提供了用于治療的上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了進(jìn)行免疫抑制的方法，包括將治療有效量的上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物對患者給藥。
本發(fā)明還提供了在患有氣管可逆性堵塞疾病或有患這種疾病危險(xiǎn)的患者中治療氣管可逆性堵塞疾病或降低其危險(xiǎn)性的方法，包括將治療有效量的上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物對患者給藥。
當(dāng)然，對于上述治療應(yīng)用，給藥劑量將隨所用化合物、給藥方式、所需治療以及病癥的不同而不同。
式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物可單獨(dú)給藥，但是通常是以其中含有式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性組分)和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物形式給藥。根據(jù)給藥方式的不同，藥物組合物可優(yōu)選含有0.05％-99％(重量百分比)、更優(yōu)選0.10％-70％重量的活性組分和1％-99.95％、更優(yōu)選30％-99.90％重量的可藥用輔料、稀釋劑或載體，其中所有百分比都是按組合物總重量計(jì)的。
因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物、和可藥用輔料、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括將上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物于可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥物組合物可以以溶液劑、懸浮劑、七氟烷烴氣霧劑和干粉制劑形式局部給藥；或系統(tǒng)給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或粒劑形式口服給藥，或者以溶液劑或懸浮劑形式非胃腸道給藥，或者皮下給藥，或者以栓劑形式直腸給藥，或者透皮給藥。
通過下述實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明，其中另外指出，否則色譜處理是用二氧化硅進(jìn)行的，有機(jī)溶液是用硫酸鎂干燥的。術(shù)語GC、MS、NMR、CDCl3和DMSO分別是指氣相色譜、質(zhì)譜、核磁共振、氘氯仿和二甲亞砜。
在攪拌下，將濃鹽酸(0.25ml)加到該油狀物在甲醇(2ml)內(nèi)的溶液中。2小時(shí)后，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將該反應(yīng)混合物堿化。將該混合物萃取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，然后用異己烷∶乙醚研制，獲得了本標(biāo)題化合物(0.105g)。熔點(diǎn)91-92℃MS(+ve APCI)((M+H)+)3861H NMR(DMSO d-6)δ0.92(d，6H)，1.46(quint，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.53(d，2H)，2.88(t，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.55(s，3H)，4.44(t，1H)，5.52(s，2H)，7.11(s，1H)，7.14(d，1H)，7.25-7.37(m，3H)，7.88(s，1H).
權(quán)利要求
1.通式I化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中B代表CH、氮原子、硫原子或氧原子；D代表碳原子或氮原子；E代表CR3或氮原子；當(dāng)D代表碳原子時(shí)，則B是硫原子或氧原子且E是CR3，當(dāng)D是氮原子時(shí)，則B是CH且E是CR3或氮原子，或者B是氮原子且E是CR3；R1代表NR’R”，其中R’代表氫原子或C1-C6烷基，R”代表C1-C6烷基，或者R’和R”與它們所連的氮原子一起形成3元-7元飽和雜環(huán)，或者R1代表分別可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3-烷氧基C1-C3烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基C1-C3烷基、C3-C6鏈烯基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C5環(huán)烷基甲基或C3-C7環(huán)烯基；R2代表甲基，或任選被C1-C6烷氧基在除了1位以外的其它位置取代的C2-C6烷基；R3代表氫原子或X-R5或X-Ar1；X代表-O-、S(O)n、SO2N(R6)或C(＝O)N(R6)；n是0、1或2；R5代表任選取代的烷基或鏈烯基，或者當(dāng)X代表SO2N(R6)或C(＝O)N(R6)時(shí)，R5和R6與它們所連的氮原子一起形成任選取代的3元-7元雜環(huán)；Ar1代表任選取代的苯基或吡啶基；R6代表氫原子、C1-C6烷基或者如上所述與R5連接；R4代表CHR7Ar2或Ar3，或者當(dāng)D代表碳原子時(shí)，R4代表C(O)Ar2或CR7(OH)Ar2；Ar2代表可任選被取代的芳基或雜芳基；Ar3代表分別可任選被取代的苊基、二氫茚基或芴基；且R7代表氫原子或C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表C1-C4烷基氨基，或者R1代表分別任選被1-4個(gè)鹵素原子取代的C3-C5烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3-烷氧基C1-C3烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基C1-C3烷基、C3-C6鏈烯基、苯基、C3-C5環(huán)烷基、C3-C5環(huán)烷基甲基、或C3-C5環(huán)烯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2代表甲基，或者任選被C1-C4烷氧基在除了1位以外的其它位置取代的C2-C6烷基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表CHR7Ar2、C(O)Ar2或CR7(OH)Ar2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Ar2代表苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶(1，5-二氮雜萘)基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、三唑基、苯并三唑基或三唑并吡啶基，其中所述基團(tuán)分別任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羧基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(二)C1-C6烷基氨基、C2-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、CONH-C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基羰基。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X代表-O-、S(O)n或C(＝O)NR6，其中n是0、1或2。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的C2-C6烷基或C2-C6鏈烯基酰氨基、氨基、羧基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷基、(二)C1-C6烷基氨基、C2-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑基、鹵代C1-C6烷基磺酰氨基、和四唑基。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1代表任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基或吡啶基羧基、羥基、C2-C6酰氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、和(二)C1-C6烷基氨磺?；?。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)硫基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，4-{[2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1-氧代-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-7-基]硫基}丁酸，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)亞磺?；鵠-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2-[1-羥基-1-(1-萘基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)亞磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，4-{[4，5-二氫-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-d]噠嗪-3-基]硫基}丁酸，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-(2-吡啶基硫基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[1-羥基-1-苯基甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-[(3-羥基丙基)磺?；鵠-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-苯基甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-7-(2-吡啶基硫基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-7-[(3-羥基丙基)硫基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-6-(1-萘基甲基)-4-(1-甲基乙基)氨基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(4-吡啶基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(2-氯苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(3，5-二氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(2-氯-6-氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，6-(3-氯-2-氟苯基)甲基-2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(2-三氟甲基苯基)甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-6-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶基)甲基-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮，2，6-二氫-N-[3-(1-1H-咪唑基)丙基]-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-氧代-6-苯基甲基-1H-吡咯并[3，4-d]噠嗪-1-酮-5-甲酰胺，2，5-二氫-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-4-酮，2，6-二氫-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-7H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮，2，5-二氫-3-[(3-羥基丙基)硫基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-4H-吡唑并[3，4-d]噠嗪-4-酮，2-[1-羥基-1-(1-萘基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[1-羥基-1-(3-氰基苯基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(3-氰基苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)呋喃并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(2-三氟甲基苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(1-羥基-1-吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮鹽酸鹽，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(3-吡啶基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-(2-氯-6-氟苯基)甲基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(1-羥基-1-喹啉-3-基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(3-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮鹽酸鹽，2-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2-羥基乙氧基)-7-(甲氧基甲基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-7-環(huán)己基-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基-7-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，2-[(3-氯苯基)甲基]-7-環(huán)戊基-3-(2-羥基乙氧基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-甲氧基-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-[2-(甲硫基)乙氧基]-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，3-環(huán)戊基甲氧基-7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-甲氧基)-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，7-環(huán)丙基甲基-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，N-{3-[7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-4-氧代-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-4，5-二氫噻吩并[2，3-d]噠嗪-3-基]氧丙基}乙酰胺7-環(huán)丙基甲基-3-([1，3]二氧雜環(huán)戊烷-4-甲氧基)-5-甲基-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮，或7-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3-(4-氧代戊基)氧-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4(5H)-酮。
10.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中包括(a)當(dāng)X代表S(O)n且n是1或2時(shí)，將通式(II)化合物氧化， 其中R3’代表S-R5或S-Ar1，且B、D、R1、R2、R4、R5和Ar1的定義同權(quán)利要求1所述；或者(b)當(dāng)X代表S(O)n且n是0時(shí)，將其中E是CR3且R3是氫原子的相應(yīng)式(I)化合物與通式(III)R8-S-S-R8化合物或通式(IV)L-S-R8化合物反應(yīng)，其中R8都是如權(quán)利要求1所述的R5或Ar1，L代表離去基團(tuán)；或者(c)當(dāng)X代表SO2N(R6)時(shí)，將通式(V)化合物 其中L’代表離去基團(tuán)，且B、D、R1、R2和R4的定義同權(quán)利要求1所述，與通式(VI)HNR6R8化合物反應(yīng)，其中R6的定義同權(quán)利要求1所述，R8的定義同上面(b)中所述；(d)當(dāng)X代表C(＝O)N(R6)時(shí)，將通式(VII)化合物與上面(c)中所述式(VI)化合物反應(yīng)， 其中B、D、R1、R2和R4的定義同權(quán)利要求1所述；或者(e)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是CH(OH)Ar2時(shí)，將通式(VIII)化合物 其中B、R1和R2的定義同權(quán)利要求1所述，與通式(IX)Ar2CHO化合物反應(yīng)，其中Ar2的定義同權(quán)利要求1所述；或者(f)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是CHR7Ar2時(shí)，將其中R4是CR7(OH)Ar2的相應(yīng)式(I)化合物還原；或者(g)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是C(O)Ar2時(shí)，將其中R4是CH(OH)Ar2的相應(yīng)式(I)化合物氧化；或者(h)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，R4是CR7(OH)Ar2，且R7是C1-C4烷基時(shí)，將其中R4是COAr2的相應(yīng)式(I)化合物與C1-C4烷基化劑反應(yīng)；或者(i)當(dāng)D是碳原子，E是CR3，R3是氫原子，且R4是Ar3時(shí)，將上面(e)中所述式(VIII)化合物與1-二氫茚酮、2-二氫茚酮、9-芴酮或1-苊酮反應(yīng)，然后進(jìn)行還原反應(yīng)；或者(j)當(dāng)D是氮原子，B是CH，E是CR3，且R3是氫原子時(shí)，將通式(X)化合物 其中R9是烷基，且R1和R4的定義同權(quán)利要求1所述，與通式(XI)R2NHNH2化合物反應(yīng)，其中R2的定義同權(quán)利要求1所述；或者(k)當(dāng)D是氮原子，B是CH，且E是氮原子時(shí)，將通式(XII)化合物 其中R10是烷基，且R1和R4的定義同權(quán)利要求1所述，與上面(j)中所述式(XI)化合物反應(yīng)；或者(l)當(dāng)D是氮原子，B是氮原子，E是CR3，且R3是氫原子時(shí)，將通式(XIII)化合物 其中R11是烷基，且R1和R4的定義同權(quán)利要求1所述，與上面(j)中所述通式(XI)化合物反應(yīng)；或者(m)當(dāng)X是-O-時(shí)，將通式(XIIIA)化合物 其中B、D、R1、R2和R4的定義同權(quán)利要求1所述，與通式(XIIIB)R8-L”化合物反應(yīng)，其中L”代表離去基團(tuán)例如鹵素原子，且R8的定義同上面(b)中所述；或者(n)當(dāng)D是碳原子，B是硫原子或氧原子，R3代表-OR5，且R4代表CH2Ar2時(shí)，將通式(XIIIC)化合物 其中B’代表硫原子或氧原子，且R1、R5和Ar2的定義同權(quán)利要求1所述，與上面(j)中所述式(XI)化合物反應(yīng)；之后可任選將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物和/或形成式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
11.含有如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。
12.制備如權(quán)利要求11所述的藥物組合物的方法，包括將如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。
13.用于治療的如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
14.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的應(yīng)用。
15.進(jìn)行免疫抑制的方法，包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物對患者給藥。
16.在患有氣管可逆性堵塞疾病或有患這種疾病危險(xiǎn)的患者中治療氣管可逆性堵塞疾病或降低其危險(xiǎn)性的方法，包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物對所述患者給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(Ⅰ)吡咯并[3,4－d]噠嗪酮、噻吩并[3,4－d]噠嗪酮、呋喃并[3,4－d]噠嗪酮和吡唑并[3,4－d]噠嗪酮,其制備方法,含有它們的藥物組合物,制備所述藥物組合物的方法,以及用它們進(jìn)行治療的方法。
文檔編號C07D491/048GK1284079SQ9881349
公開日2001年2月14日 申請日期1998年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月5日
發(fā)明者J·班蒂克, M·科珀, P·托尼, M·佩里 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司