專利名稱：制備(一)順式－3－羥基－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－哌啶的方法
(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ)是合成作為cyclin-依賴性蛋白激酶第一有效抑制劑的flavopiridol(Ⅰ)(HMR1275或L86-8275)時的中心構件(參見，例如Sedlacek,HansHarald;Czech,Joerg;Naik,Ramachandra;Kaur,Gurmeet;Worland,Peter;Losiewicz,Michael;Parker,Bernard;Carlson,Bradley;Smith,Adaline;等人的Flavopiridol(L868275;NSC 649890)，一種用于腫瘤治療的新的激酶抑制劑，Int.J.Oncol.(1996),9(6),1143-1168或Czech,Joerg;Hoffmann,Dieter;Naik,Ramachandra;Sedlacek,Hans-Harald,黃酮L86-8275的抗腫瘤活性，Int.J.Oncol.(1995),6(1),31-36)。 以前在EP-B0241003和EP-B0366061中描述的制備(Ⅱ)的方法費時，而且包括在工業(yè)上難以操作的各種反應(硼氫化、Swern氧化、硼氫化鈉還原)?，F已驚人地發(fā)現一種簡單得多的制備方法，在方案1中給出。 制備(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ) 的方法包括a1)按照已知的方法，將1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ) 轉化成氫溴化物，或a2)在隨后溴化之前，通過將1-甲基哌啶-4-酮加入HBr/冰乙酸溶液中而將1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ)直接轉化成氫溴化物，然后b)在合適的溶劑如乙酸中，在0-30℃的溫度下，將1-甲基哌啶-4-酮的氫溴化物與溴反應生成3(R,S)-溴-1-甲基-4-氧代哌啶氫溴化物(Ⅳ) c)在0-30℃下，通過向反應溶液中加入0.8-1當量的1,3,5-三甲氧基苯(Ⅴ) 將該中間體(Ⅳ)直接轉化成3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ) 并根據需要另外加入乙酸酐以去除反應形成的水d1)通過將所述反應溶液攪拌到合適的有機溶劑如甲基叔丁基醚、二氯甲烷等中，首先將化合物(Ⅵ)作為固體分離，然后將所得產物與水進行混合，并通過在50-100℃，優(yōu)選在60-80℃下進行攪拌，生成3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ) 或d2)直接用水處理包含化合物(Ⅵ)的反應混合物，并且在50-100℃，優(yōu)選在60-80℃下通過攪拌進行反應，生成3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，然后d3)將按照d1)或d2)得到的反應混合物冷卻，如果需要，進一步用水進行稀釋并在0-30℃下通過加入堿水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液將pH值調節(jié)至大于12，沉淀出3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，通過吸濾過濾出所得粗品，然后根據需要進行純化，即，將其再次放入鹽酸水溶液中，過濾并視需要用水不混溶溶劑如乙酸乙酯進行萃取，然后通過加入堿水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液將水相調節(jié)至pH值大于12，沉淀出3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，如果需要，通過使用一種或多種合適的有機溶劑(例如丙酮、異丙醇、二異丙基醚)或這些溶劑的混合物來提取沉淀產物，以進一步純化，然后e1)在合適的溶劑如甲醇、異丙醇、水或這些溶劑的混合物中，使用合適的催化劑如鈀/碳、銠/碳等催化氫化所得產物(Ⅶ)，生成外消旋3,4-順式醇(Ⅷ) 其中可能會在還原時少量生成的3,4-反式醇可通過從合適的溶劑(如丙酮)中結晶而去除，或e2)為了氫化，采用化合物(Ⅶ)的易得到的酯(Ⅸa)或碳酸酯(Ⅸb)
其中R為(C1-C16)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C16)-烷基、或(C6-C14)-芳基，且在結構式(Ⅸa)中還可以是羧基-(C2-C6)-烷基；得到化合物(Ⅹa)和(Ⅹb)，由此可通過已知方法釋放出化合物(Ⅷ)，f1)通過已知方法，使用合適的手性輔助試劑如酮蒎酸(ketopinicacid)進行拆分，由化合物(Ⅷ)得到對映體純的順式醇(Ⅱ)，或f2)使用化合物(Ⅹa)或(Ⅹb)進行拆分 其中R為(C1-C16)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C16)-烷基、或(C6-C14)-芳基，且在結構式(Ⅹa)中還可以是羧基-(C2-C6)-烷基，然后通過已知方法將這些物質轉化成化合物(Ⅱ)，其中可以交換反應步驟e)和f)的順序，即，早在烯丙基醇(Ⅶ)階段或由其得到的化合物(Ⅸa)和(Ⅸb)階段時進行拆分。
類似于文獻(Trost等人，JACS 1994,116,10320)所述的方法，酯(Ⅸa)或碳酸酯(Ⅸb)適用于去外消旋，生成對映體醇的酯。氫化和酯分解之后，得到(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ)。
3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ)和3(R,S)-羥基1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)在制備(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ)時都是有價值的中間體。
實施例
實施例13(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ)的制備將75.7毫升(0.44摩爾)33％HBr(在冰乙酸中)加入200毫升的冰乙酸中，然后在20-25℃下，在冰冷卻下，快速滴加50克(0.44摩爾)1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ)。在20-25℃下，在30分鐘內，將70.4克(0.44摩爾)溴滴加到如此所得氫溴化物的懸浮液中，得到一種透明的黃色溶液。在25℃下另外攪拌15分鐘，然后將67.2克(0.40摩爾)1,3,5-三甲氧基苯(Ⅴ)加入反應溶液中。在25℃下攪拌1小時。然后加入300毫升甲基叔丁基醚，這時產物沉積為油狀。傾析上層清液，再次用300毫升甲基叔丁基醚攪拌殘余物并傾析上層清液。然后用150毫升二氯甲烷攪拌該殘余物，結晶出產物。通過吸濾過濾出所得3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ)，用50毫升二氯甲烷洗滌，然后真空干燥。
產量147克幾乎無色的晶體熔點190-192℃MS(ES+)342.2(M+H)+實施例23(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)的制備將50克(0.118摩爾)3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ)在100毫升水中，在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至20℃，然后通過滴加30毫升30％氫氧化鈉溶液將pH值調節(jié)至12.5。短暫時間之后，結晶出一種淺棕色沉淀物。在5-10℃下另外攪拌該混合物1小時，然后通過吸濾過濾出該沉淀產物，然后用30毫升水進行洗滌。用20毫升丙酮攪拌該粗品，吸濾過濾，然后真空干燥。
產量25.2克無色晶體熔點125-127℃
MS(Cl+)280.3(M+H)+實施例33(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)的制備將75.7毫升(0.44摩爾)33％HBr(在冰乙酸中)加入100毫升的冰乙酸中，然后在20-25℃下，在冰冷卻下，快速滴加50克(0.44摩爾)-1甲基哌啶-4-酮(Ⅲ)。在20-25℃下，在氮氣下，在30分鐘內，將70.4克(0.44摩爾)溴滴加到如此所得氫溴化物的懸浮液中，得到-種透明的黃色溶液。在25℃下另外攪拌60分鐘，然后將67.2克(0.40摩爾)1,3,5-三甲氧基苯(V)加入反應溶液中。在25℃下攪拌1小時。之后，加入400毫升水，然后將該混合物加熱回流3小時。將該反應混合物在室溫下放置過夜，用400毫升水稀釋，然后冷卻至10℃，然后在此溫度下，于4小時內，向攪拌良好的該混合物中滴加總共320毫升的濃氫氧化鈉溶液(滴加之后的pH值為10.7)。在此過程中，烯丙基醇(Ⅶ)首先沉淀為輕微油狀，但攪拌較長時間之后就變成固體，因此可通過吸濾過濾出。通過吸濾過濾出該深黃色沉淀物，水洗，然后充分干燥。用80毫升丙酮攪拌該粗品，吸濾過濾，然后真空干燥。
產量55克淺黃色晶體熔點125-127℃MS(Cl+)280.3(M+H)+1H-NMR(dmso-d6):δ(ppm)6.15(s,2H)；5.65(dd,1H);4.20(m,1H);3.80(s,3H);3.75(s,6H);3.31(dd1H);2.89(m,1H);2.84(dd,1H);2.71(d,1H);2.57(dd,1H);2.24(s,3H)實施例43(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)的制備將75.7毫升(0.44摩爾)33％HBr(在冰乙酸中)加入100毫升的冰乙酸中，然后在20-25℃下，在冰冷卻下，快速滴加50克(0.44摩爾)1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ)。在20-25℃下，在氮氣下，在30分鐘內，將70.4克(0.44摩爾)溴滴加到如此所得氫溴化物的懸浮液中，得到一種透明的黃色溶液。在25℃下另外攪拌60分鐘，然后將67.2克(0.40摩爾)1,3,5-三甲氧基苯(Ⅴ)加入反應溶液中。15分鐘之后，在冷卻下另外加入40.8克(0.4摩爾)乙酸酐，然后將該混合物在25℃下攪拌1小時。之后，加入750毫升水，然后將該混合物在80℃下加熱9.5小時。將該反應混合物冷卻至5-10℃，然后通過在30分鐘內滴加200毫升濃氫氧化鈉溶液將pH值調節(jié)至5.5。在此過程中，沉淀出未反應的1,3,5-三甲氧基苯。過濾該懸浮液，然后在5-10℃下，通過另外使用200毫升濃氫氧化鈉溶液將濾液的pH值調節(jié)至14。在此過程中，烯丙基醇(Ⅶ)起始沉淀為輕微油狀，但攪拌較長時間之后就變成固體，因此可隨后容易吸濾過濾。將該批料在室溫下放置過夜。通過吸濾過濾出淺黃色的沉淀物，用300毫升水洗滌至中性pH值，然后充分干燥。粗品產量87.2克淺黃色晶體。用100毫升丙酮攪拌該粗品，吸濾過濾，然后真空干燥。
產量73克淺黃色晶體熔點125-127℃MS(Cl+)280.3(M+H)+實施例5外消旋3,4-順式醇(Ⅷ)的制備將3.5克(12.5毫摩爾)3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)溶解在100毫升甲醇中，與0.35克催化劑(5％Pd/C，事先用MeOH洗滌)混合，然后在50巴的氫氣壓力下，在Buechi高壓釜中，在50℃下氫化15小時。過濾出催化劑，將濾液在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)，然后用4毫升丙酮攪拌殘余物。過濾出所得產物，然后真空干燥。
產量2.7克無色晶體熔點131-132℃MS(Cl+)282.3(M+H)+實施例6外消旋3,4-順式醇(Ⅷ)的制備將10.0克(35.8毫摩爾)3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)溶解在100毫升甲醇中，與1.5克催化劑(5％Pd/C，事先用MeOH洗滌)混合，然后在50巴的氫氣壓力下，在Buechi高壓釜中，在50℃下氫化39小時。過濾出催化劑，將濾液在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)，然后用20毫升丙酮攪拌殘余物。過濾出所得產物，然后真空干燥。
產量9.2克無色晶體熔點131-132℃MS(Cl+)282.3(M+H)+實施例73(R,S)-乙酰氧基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅸa)[R=甲基]的制備將2.79克(10毫摩爾)3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)溶解在15毫升乙酸酐中，然后在100℃下攪拌4小時。將該溶液在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)，然后將殘余物溶解在10毫升水中，用氫氧化鈉溶液將ph值調節(jié)至大于12，然后每次用20毫升乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機相用10毫升飽和氯化鈉溶液進行洗滌，在硫酸鈉上進行干燥，然后在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)。
產量2.55克油MS(ES+)322.2(M+H)+實施例83(R,S)-甲基氧基氧代氧基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅸb)[R=甲基]的制備將8.37克(30毫摩爾)3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)溶解在83.7毫升四氫呋喃中，然后用12.4毫升(90毫摩爾)三乙胺進行處理。將該混合物冷卻至5℃，在15分鐘內滴加2.55毫升(33毫摩爾)的氯甲酸甲酯，然后將該混合物在5-10℃下另外攪拌3小時。由于TLC檢測表明仍有起始原料，因此另外加入1.0毫升(12.9毫摩爾)氯甲酸甲酯，將該混合物再攪拌1小時。加入50毫升水，然后每次用50毫升乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。將合并的有機相用30毫升飽和氯化鈉溶液進行洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)。
產量8.7克油，放置之后變成固體MS(ES+)338.2(M+H)+實施例9外消旋順式酯(Ⅹa)[R=甲基]的制備將15.33克3(R,S)-乙酰氧基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅸa)[R=甲基]苯磺酸鹽溶解在153毫升甲醇中，過濾通過活性炭，將濾液與1.53克催化劑(5％Rh/C)混合，然后在18巴的氫氣壓力下，在Buechi高壓釜中，在50℃下氫化24小時。過濾出催化劑，將濾液在真空下在旋轉式蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)。將殘余物溶解在50毫升水中，然后通過加入濃氫氧化鈉溶液將pH值調節(jié)至大于12。短暫時間之后，基質沉淀。過濾出所得產物，水洗，然后真空干燥。
產量8.5克無色晶體熔點115-117℃MS(Cl+)324.2(M+H)+實施例10由(Ⅹa)[R=甲基]制備外消旋3,4-順式醇(Ⅷ)將1.61克(5毫摩爾)外消旋順式酯(Ⅹa)[R=甲基]在20毫升甲醇中與5毫升濃鹽酸一起加熱回流8小時。真空去除甲醇，用10毫升水處理殘余物，然后通過使用濃氫氧化鈉溶液將pH值調至大于12。在此過程中，產物沉淀。過濾出所得產物，水洗，然后真空干燥。
產量1.1克無色晶體熔點131-132℃MS(Cl+)282.4(M+H)+
權利要求
1.制備(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ) 的方法，包括a1)按照已知方法，將1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ) 轉化成氫溴化物，或a2)在隨后溴化之前，通過將1-甲基哌啶-4-酮加入HBr冰乙酸溶液中而將1-甲基哌啶-4-酮(Ⅲ)直接轉化成氫溴化物，然后b)在合適的溶劑中，在0-30℃的溫度下，將1-甲基哌啶-4-酮的氫溴化物與溴反應生成3(R,S)-溴-1-甲基-4-氧代哌啶氫溴化物(Ⅳ) c)在0-30℃下，通過向反應溶液中加入0.8-1當量的1,3,5-三甲氧基苯(Ⅴ) 將該中間體(Ⅳ)直接轉化成3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ) 并根據需要另外加入乙酸酐以去除反應形成的水d1)通過將所述反應溶液攪拌到合適的有機溶劑中，首先將化合物(Ⅵ)作為固體分離，然后將所得產物與水進行混合，并通過在50-100℃下進行攪拌，生成3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ) 或d2)直接用水處理包含化合物(Ⅵ)的反應混合物，然后在50-100℃下通過攪拌進行反應，生成3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，然后d3)將按照d1)或d2)得到的反應混合物冷卻，如果需要，進一步用水進行稀釋并在0-30℃下通過加入堿水溶液將pH值調節(jié)至大于12，沉淀出3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，通過吸濾過濾出所得粗品，然后根據需要進行純化，即，將其再次放入鹽酸水溶液中，過濾并視需要用水不混溶溶劑進行萃取，然后通過加入堿水溶液將水相調節(jié)至pH值大于12，沉淀出3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)，如果需要，通過用一種或多種合適的有機溶劑或這些溶劑的混合物進行攪拌來提取沉淀產物，以進一步純化，然后e1)在合適的溶劑或這些溶劑的混合物中，使用合適的催化劑催化氫化所得產物(Ⅶ)，生成外消旋3,4-順式醇(Ⅷ) 其中可能會在還原時少量生成的3,4-反式醇可通過從合適的溶劑中結晶而去除，或e2)為了氫化，采用化合物(Ⅶ)的易得到的酯(Ⅸa)或碳酸酯(Ⅸb) 其中R為(C1-C16)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C16)-烷基、或(C6-C14)-芳基，且在結構式(Ⅸa)中還可以是羧基-(C2-C6)-烷基；得到化合物(Ⅹa)和(Ⅹb)，由此可通過已知方法釋放出化合物(Ⅷ)，f1)通過已知方法，使用合適的手性輔助試劑進行拆分，由化合物(Ⅷ)得到對映體純的順式醇(Ⅲ)，或f2)使用化合物(Ⅹa)或(Ⅹb)進行拆分 其中R為(C1-C16)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C16)-烷基、或(C6-C14)-芳基，且在結構式(Ⅹa)中還可以是羧基-(C2-C6)-烷基，然后通過已知方法將這些物質轉化成化合物(Ⅱ)，其中可以交換反應步驟e)和f)的順序，即，早在烯丙基醇(Ⅶ)階段或由其得到的化合物(Ⅸa)和(Ⅸb)階段時進行拆分。
2.3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫溴化物(Ⅵ)。
3.3(R,S)-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(Ⅶ)。
4.(-)順式-3-羥基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶(Ⅱ)在制備flavopiridol(Ⅰ)中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備(－)順式－3－羥基－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－哌啶的方法,其特征在于,將1－甲基—哌啶－4－酮轉化成氫溴化物,隨后用溴轉變成3(R,S)－溴－1－甲基－4－氧代哌啶氫溴化物,然后與1,3,5－三甲氧基苯反應形成3(R,S)－溴－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶氫溴化物。通過將反應溶液攪拌到有機溶劑中,3(R,S)－溴－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶氫溴化物起始分離成固體,隨后將該產物與水進行混合,然后通過攪拌轉化成3(R,S)－羥基－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶。將如此制備的產物催化氫化成外消旋3,4－順式醇,隨后通過用手性輔助試劑從外消旋3,4－順式醇進行外消旋混合物分離,得到對映體醇的(－)順式－3－羥基－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－哌啶。
文檔編號C07D405/04GK1284065SQ98813231
公開日2001年2月14日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權日1998年1月23日
發(fā)明者G·布里波爾, J·邁查勞斯基 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司