專利名稱：：用作抗癌藥的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及治療哺乳動物的高增生疾病，例如癌癥的新型二環(huán)嘧啶和吡啶衍生物。本發(fā)明還涉及使用這類化合物治療哺乳動物，特別是人類的高增生疾病的方法，和涉及含這類化合物的藥物組合物。在下列共同未決專利申請中也公開了用于治療高增生疾病的化合物PCT國際專利申請?zhí)朠CT／IB97／00675(1997年6月11日申請)，美國臨時專利申請?zhí)?0／041846(1997年4月9日申請)，美國臨時專利申請?zhí)?0／031862(1996年11月27日申請)，美國臨時專利申請?zhí)?0／028881(1996年10月17日申請)，PCT國際專利申請?zhí)朠CT／IB97／00584(1997年5月22日申請)，美國專利申請?zhí)?8／653786(1996年5月28日申請)，PCT國際專利申請公開號WO96／40142(1996年12月19日公開)，PCT國際專利申請公開號WO97／13771(1997年4月17日公開)，和PCT國際專利申請公開號WO95／23141(1995年8月31日公開)。上述每一件美國和PCT國際專利申請引入本文全部作為參考。眾所周知由于部分DNA轉(zhuǎn)化成致癌基因(即在活化時導致形成惡性腫瘤細胞的基因)而使細胞變成癌性細胞。許多致癌基因編碼蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是能引起細胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶。另外，正常原致癌基因酪氨酸激酶的過表達也會引起增生疾病，有時引起惡性表型。受體酪氨酸激酶是大酶，這種酶跨越細胞膜并具有生長因子例如表皮生長因子的胞外結(jié)合域，跨膜結(jié)構(gòu)成，和胞內(nèi)蛋白，這種蛋白起激酶作用以磷酸化蛋白質(zhì)中的特異酪氨酸殘基并因此影響細胞增生?？蓪⑸鲜隼野彼峒っ竸澐譃樯L因子受體(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受體(例如c-src和bcr-ab1)激酶。已知這類激酶經(jīng)常在普通人體癌癥上異常表達，例如胸癌、胃腸癌，例如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌、白血病、和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌。異常erbB2活性與胸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、胃癌和結(jié)腸癌有關(guān)。還表明表皮生長因子受體(EGFR)在許多人體癌癥例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胸、頭和頸、食管、婦科和甲狀腺癌中突變或過表達。因此，人們確信受體酪氨酸激酶抑制劑例如本發(fā)明化合物是用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。還表明EGFR抑制劑可用于治療胰腺炎和腎病(例如增生的腎小球性腎炎和糖尿病誘發(fā)的腎病)，并可成功地減輕胚細胞植入，因此，可用作避孕藥。參見PCT國際申請公開號WO95／19970(1995年7月27日公開)。眾所周知多肽生長因子例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)(它們對人體含激酶插入域的受體(KDR)或鼠胎兒肝激酶1(FLK-1)受體有高親合力)已經(jīng)與內(nèi)皮細胞增生，尤其是血管發(fā)生和血管生成有關(guān)。參見PCT國際申請公開號WO95／21613(1995年8月17日公開)。藥物，例如能夠結(jié)合或調(diào)節(jié)KDR／FLK-1受體的本發(fā)明化合物可用于治療與血管發(fā)生或血管生成有關(guān)的疾病，例如糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、胸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌。發(fā)明概況本發(fā)明涉及式1和2的化合物和其可藥用鹽以及其水合物，式中X1代表N或CH；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13節(jié)雜環(huán)，其中所述R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，每個R3獨立地選自H、-C(O)OR9和所述烷基任選地被1-3個R5基團取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；每個R5獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任選地包括C-C雙鍵或三鍵，其中t代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；每個R6和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；上述R6和R7的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，但其條件是R6和R7倆者都連接在同一個氮上，那么R6和R7不都是直接通過氧連接到氮上；每個R8獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)；每個R9和R10獨立地選自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團除了H以外任選地被1-5個R5基團取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)。優(yōu)選的化合物包括式1的那些化合物，其中R11代表-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團任選地被1-5個R5基團取代。特別優(yōu)選的R11基團包括苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選地被1-5個R5基團取代。其他優(yōu)選的化合物包括其中X1代表CH的式1的那些化合物，。其他優(yōu)選的化合物包括其中R2代表苯基，任選地被1-5個R5取代基取代，或R2代表下式的基團的式1的那些化合物其中X2代表-S-或-N(R6)-，X3代表N或CH，式3的虛線代表一個任選的雙鍵，上述式3和5的R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，式4和6的R2基團任選地被1-3個R5取代基取代。特別優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R2代表上述式3的基團，其中所述基團任選地被1-5個R5取代基取代。本發(fā)明的具體實施方式包括下列化合物(3-乙炔基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4基)-(2-吡咯-1-基-苯基)-胺；(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；N-(5-苯基)-1-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺；3-[3-苯基-5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙腈；(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；N-甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并噻唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯磺酰胺；N-苯基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(2H-吡唑-3-基)-胺；(1H-吲哚-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N，N-二甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-乙基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲酮；(1H-吲哚-5-基)-(6-對-甲苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛；[6-(4-氯-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；2-[3-(4-氯-苯基)-5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基磺氨基(sulfanyl)-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[6-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-[5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯；(5-甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；(6-苯并呋喃-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；[6-(4-乙基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸甲酯；4-[5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸；(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇；[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲醇；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯酚；[6-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸丙基酰胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-乙醇；[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-二乙基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-乙氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-丙-1，2-二醇；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(6-苯并[1，3]二氧戊環(huán)(dioxol)-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；{6-[4-(1-乙氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；(1H-苯并三唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-丙-1-醇；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-丙-1，3-二醇；2-((2-羥基-乙基)-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-氨基)-乙醇；{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基}-甲醇；2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基)-乙氧基)-乙醇；2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基)-乙基氨基)-乙醇；[6-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯氧基}-乙醇；[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-碳甲醛(carbaldehyde)；[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇；(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1-苯基-乙基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯；[6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；1-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-丙基)-吡咯烷-2-酮；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-丙-1，3-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙酰基氨基)-乙酸乙酯；1-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(6-{4-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基｝-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；N-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙基)-乙酰胺；[6-(4-環(huán)丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-(4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}丁-1-醇；2-({5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；{6-[4-(芐基氨基-甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-1]吡啶-2-基]-苯甲醛；(6-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-N′，N′-二甲基-己-1，6-二胺；(1-烯丙基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；N-{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-N′，N′-二甲基-乙-1，2-二胺；N-{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；2-氨基-3-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯；3-(4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-2，2，-二甲基-丙-1-醇；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯酚；(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[1-(3-二乙基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；3-羥基-2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯；呋喃-2-基-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-甲酮；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-({4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-甲基-氨基)-乙醇；(1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；2-[2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇；[2-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸；(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基-胺；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯氧基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(2-芐氧基-乙基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吲哚-3-碳甲醛；[2-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸甲酯；(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-1]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；呋喃-2-基-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-1]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(2-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-己-1，6-二胺；2-({4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-甲基-氨基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-((2-羥基-乙基)-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-氨基)-乙醇；[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-乙-1，2-二胺；(1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺；{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-硫醇；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基)-丁-1-醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1-醇；1-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基氨基)-乙醇；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，2-二醇；[2-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙酰胺；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，3-二醇；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺；(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙酸甲酯；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-丙-1，3-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；1-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2*b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-鄰-甲苯基-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯-1，4-二胺；N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-間-甲苯基-苯-1，4-二胺；N-(4-氯-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-丁-3-基-1-醇；(1H-吲哚-5-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；N-(4-二甲基氨基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；(1，3-二溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-苯-1，4-二胺；(6-氯-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基]-甲醇；N-(2-羥基-乙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；3-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇；1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-2-醇；5-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-戊-1-醇；2-[2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲基磺氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-[(2-羥基-乙基)-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇；N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基氨基)-乙醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-己-1，6-二胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-{3-[(3-吡唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-1H-吲哚-5-基}-胺；{[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯；2-{[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙醇；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；{5-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇；N，N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-丙-1，3-二胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛肟；(3-甲基亞氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基氨基}-苯酚；5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮；(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；2-[(2-羥基-乙基)-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，3-二醇；3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，2-二醇；1-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基氨基)-乙醇；3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1-醇；1-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺；2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇；2-(甲基-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-氨基)-乙醇；N-甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N，N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁-1-醇；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；{6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；{6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；(3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；3-[4-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇；2-[4-(4-｛4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇；(2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-2-醇；2-[(2-羥基-乙基)-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-氨基]-乙醇；N，N-二乙基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-丙-1，3-二胺；[2-(3-氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；1-[5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基]-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮；(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-苯并三唑-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；5-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛；(1H-吲唑-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-苯并咪唑-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；{5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；N-(3-羥基-丙基)-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；[2-(5-氨基-吡啶-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮；2-二乙基氨基甲基-4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚；5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮；[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇；3-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺；(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[3，5-二甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4，5-二甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；5-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-噁唑烷-2，4-二酮；1-乙基-5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3H-苯并噁唑-2-酮；二苯并噻吩-4-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯-1，2-二胺；(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-腈；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺；[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺氨基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-胺；[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；1-[3-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇；4-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基氨基]-苯酚；-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[1，2，3]噻二唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛；[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；及其可藥用鹽和上述化合物的水合物。本發(fā)明也涉及式25和26的中間體化合物和其可藥用鹽，式中X1代表N或CH；Z1代表鹵素和Z2代表-NR1R2；或Z1代表R11和Z2代表鹵素；或Z1和Z2分別獨立地代表鹵素；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13節(jié)雜環(huán)，其中所述R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，每個R3獨立地選自H、-C(O)OR9和所述烷基任選地被1-3個R5基團取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；每個R5獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NRC(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、--(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、--(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、--(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、和-SO2(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任選地包括C-C雙鍵或三鍵，其中t代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；每個R6和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；上述R6和R7的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-CO(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、--C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，但條件是R6和R7倆者都連接在同一個氮上，那么R6和R7不都是直接通過氧連接到氮上；每個R8獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)；每個R9和R10獨立地選自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團除了H以外任選地被叔-丁基-二甲基-硅烷基和1-3個R5基團取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)?？捎檬?5和26的中間體制備上述式1和2的化合物。本發(fā)明也涉及治療哺乳動物的高增生疾病的藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或它們的水合物，以及可藥用載體。在一個實施方式中，所述的藥物組合物用于治療癌癥例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰、胸、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸直腸、食道、婦科和甲狀腺癌。在另一個實施方式中，所述的藥物組合物用于治療非癌性高增生疾病例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺病(例如良性前列腺肥大(BPH))。本發(fā)明也涉及用于治療哺乳動物胰腺炎或腎病(包括增生性腎小球性腎炎和糖尿病誘發(fā)的腎病)的藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或其水合物，以及可藥用載體。本發(fā)明也涉及用于預防哺乳動物胚細胞移植的藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或其水合物，以及可藥用載體。本發(fā)明也涉及用于治療哺乳動物的有關(guān)血管發(fā)生或血管生成的疾病的藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或其水合物，和可藥用載體。在一個實施方式中，所述藥物組合物用于治療選自以下的疾病腫瘤血管發(fā)生、慢性炎癥例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、皮膚病例如牛皮癬、骨質(zhì)增生(excema)、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的斑紋變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、胸、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮樣癌癥。本發(fā)明也涉及治療哺乳動物高增生疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或其水合物。在一個實施方式中，所述方法涉及治療癌癥例如腦、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、胸、頭、頸、食管、前列腺、結(jié)腸直腸、肺、腎、卵巢、婦科和甲狀腺癌。在另一個所述方式中，所述方法涉及治療非癌癥性的高增生疾病例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺病(例如良性前列腺肥大(BPH))。本發(fā)明也涉及哺乳動物高增生疾病的治療方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1或2的化合物，或其可藥用鹽或其水合物，它們與選自以下組的抗腫瘤藥混合使用有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入式抗菌素、生長因子抑制劑、細胞循環(huán)抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)物、抗激素和抗雄激素。本發(fā)明也涉及哺乳動物的胰腺炎或腎病的治療方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1或2化合物，或其可藥用鹽或其水合物。本發(fā)明也涉及哺乳動物胚細胞移植的預防方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1或2化合物，或其可藥用鹽或其水合物。本發(fā)明也涉及與哺乳動物中血管發(fā)生或血管生成有關(guān)的疾病的治療方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1或2化合物，或其可藥用鹽或其水合物。在一個實施方式中，所述方法是用于治療選自下列的疾病腫瘤血管發(fā)生、慢性炎癥例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、皮膚病例如牛皮癬、骨質(zhì)增生(excema)、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的斑紋變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、胸、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮樣癌癥。根據(jù)本發(fā)明的方法，可用式1和2化合物，和其可藥用鹽和其水合物治療的病人包括例如已經(jīng)診斷患有牛皮癬、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭和頸的癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部位的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、胸癌、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、何杰金疾病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌(例如甲狀腺癌、甲狀旁腺或腎上腺的癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼兒堅硬瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(例如初期CNS淋巴瘤、脊椎瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)。本文使用的術(shù)語“鹵素”(除非另有說明)是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團是氟、氯和溴。本文使用的術(shù)語“烷基”(除非另有說明)包括飽和的具有直鏈、環(huán)狀或支鏈部分的一價烴基。所述“烷基”可包括任選地碳-碳雙鍵或三鍵，其中所述烷基包括至少2個碳原子。應該清楚在所述烷基上的環(huán)狀部分至少要有3個碳原子。本文使用的術(shù)語“烷氧基”(除非另有說明)包括O-烷基，其中烷基具有上述定義。本文使用的術(shù)語“芳基”(除非另有說明)包括通過除去一個而氫由芳香烴衍生的有機基團，例如苯基或萘基。本文使用的術(shù)語“5-10節(jié)雜環(huán)”或“5-13節(jié)雜環(huán)”(除非另有說明)包括芳香或非芳香雜環(huán)基，它們含有分別選自O、S和N的1-4個雜原子，其中每個雜環(huán)基團在其環(huán)系統(tǒng)上具有5-10或5-13個原子。雜環(huán)基團包括苯并稠合的環(huán)系統(tǒng)和被1或2個氧(=O)取代的環(huán)系統(tǒng)例如吡咯烷-2-酮。5節(jié)雜環(huán)基團的一個實例是噻唑基，10節(jié)雜環(huán)基團的一個實例是喹啉基、13節(jié)雜環(huán)基團的一個實例是咔唑基團。非芳香雜環(huán)基團的實例是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代基和哌嗪基。芳香雜環(huán)基團的實例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基和噻唑基。具有稠合苯環(huán)的雜環(huán)基團包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、和苯并[1，3]二氧戊環(huán)基(dioxolyl)。本文使用的術(shù)語“可藥用鹽”(除非另有說明)包括可存在于式1和2化合物中的酸性基團或堿性基團的鹽。呈堿性的式1和2的化合物能與各種無機或有機酸形成各種鹽?？捎糜谥苽涫?和2這類堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是形成無毒性的酸加成鹽，即含有藥理學可接受陰離子鹽的那些酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖內(nèi)酯酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。呈酸性的式1和2的那些化合物能與各種藥理學可接受的陽離子形成各種堿式鹽。這類鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽。式1和2的某些化合物具有不對稱中心，因此存在各種對映體形式。本發(fā)明涉及式1和2化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體和它們的混合物的用途。式1和2化合物也可存在互變異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有這類互變異構(gòu)體和它們混合物的用途。本發(fā)明的詳細描述在下面的反應方案1-3中詳細說明了本發(fā)明化合物的制備。本發(fā)明化合物按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法易于制備。反應方案1說明了制備本發(fā)明化合物的一般合成步驟。盡管方案1具體說明了式1化合物的制備，但是，它與式2化合物的制備是相同的。式7化合物(其中X1具有上述定義)可按公開的PCT國際申請?zhí)朩O95／19774(1995年7月27日公開)、WO95／19970(1995年7月27日公開)和WO97／13771(1997年4月17日公開)所描述的一種或多種方法制備。另外，4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶可商購，例如從Maybridge化學股份有限公司購買。下面參照方案2的步驟1-3描述了4-氯噻吩并[3，2-d]吡啶的優(yōu)選制備方法。在方案1的步驟1中，可采用下列步驟將式7化合物轉(zhuǎn)變成對應的式8的溴衍生物，首先用二異丙胺鋰或正丁基鋰處理起始化合物，然后用1，2-二溴-1，12，2-四氟乙烷或溴在非極性溶劑例如四氫呋喃(THF)中進行處理，處理溫度為約-78℃，時間為約15分鐘至1．5小時，然后逐漸溫熱混合物至室溫(20-25℃)。在方案1的步驟2中，將式8化合物與式HNR1R2化合物偶合，其中R1和R2具有上述定義，任選地在堿例如吡啶、三乙胺或氫化鈉的存在下，并任選地在作為催化劑的吡啶鹽酸鹽存在下，在惰性氣氛例如干燥氮氣下，在溶劑例如C1-C6醇、二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二氯乙烷(DCE)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、氯仿、乙腈、THF、二甲基亞砜(DMSO)、1，4-二噁烷或吡啶、或兩種或多種上述溶劑的混合物，優(yōu)選叔丁醇和DCE的混合物中，在室溫至回流溫度，優(yōu)選80-125℃的溫度下偶合約2-72小時，獲得式9化合物。上述反應優(yōu)選在密閉的管中進行。當式HNR1R2化合物是任意取代的吲哚或二氫吲哚部分時，這類化合物可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種方法制備。這種方法描述于PCT國際專利申請公開號WO95／23141和WC．Sumpter和F．M．Miller，“具有吲哚和咔唑系統(tǒng)的雜環(huán)化合物”，《雜環(huán)化合物化學》第8卷，IntersciencePublishers股份有限公司，紐約(1954)。任選的取代基必要時在方案1說明的偶合步驟前、后引入。在偶合步驟之前，最好采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的氮保護基團保護伯氨基和仲氨基部分(除了式HNR1R2的所述胺外)。T．W．Greene和P．G．M．Wuts，“有機合成的保護基團”，第二版，JohnWiley&amp;Sons，紐約，1991描述了這類保護基團和其應用。在方案1的步驟3中，可在下列條件下將起始化合物與式R11-B(OH)2(其中R11具有上述定義)化合物偶合而將式9化合物轉(zhuǎn)化為式1化合物，即在1，4-雙(二苯基膦基)丁烷和鈀催化劑例如雙(苯并腈)-氯化鈀(Ⅱ)，堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀，和溶劑，例如甲苯、乙醇、THF、DMF或二甲氧基乙烷(DME)、優(yōu)選甲苯、乙醇和THF混合物的存在下，在約50-110℃的溫度范圍內(nèi)偶合約1-24小時。該步驟與N．Miyaura，A．Suzuki，《化學綜述》1995，95，2457中公開的Suzuki偶合步驟類似。在另一種方法中，可將方案1的步驟2和3反過來。即可將R11基團引入式7化合物中，接著如上所述，將制得的化合物與式HNR1R2化合物進行偶合。在另一方法中，通過使式9化合物與式(三烷基甲錫烷基)-R11化合物(其中R11具有上述定義)例如(三丁基甲錫烷基)-R11在碘化銅和反式-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)的DMF溶液的存在下在約90℃反應約14小時而實現(xiàn)方案1的步驟3。該步驟的起始化合物，尤其是(三丁基甲錫烷基)-R11可用R11-Br通過至少三個單獨方法制備。在第一方法中，可用(三丁基甲錫烷基)-氯和正丁基鋰的THF或DMF溶液處理R11-Br獲得(三丁基甲錫烷基)-R11。在第二方法中，可用Bu3Sn-SnBu3(其中Bu代表丁基)和鈉金屬處理R11-Br以獲得(三丁基甲錫烷基)-R11。在第三方法中，可用Bu3Sn-SnBu3(其中Bu代表丁基)和Pd(PPh3)4(其中Ph代表苯基)的甲苯溶液處理R11-Br而獲得(三丁基甲錫烷基)-R11。在方案1的步驟3之后或之前，可引入一個或多個R5基團(其中R5具有上述定義)改變R11基團。在一種優(yōu)選的方法中，R11是包括甲醛基團的苯基，甲醛可被轉(zhuǎn)化成優(yōu)選的氨基甲基。在該步驟中，使R11基團上有甲醛的起始化合物與式HNR6R7(其中R6和R7具有上述定義)的胺在還原劑例如氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉的存在下，在乙酸和乙醇或甲醇溶劑中，在0-100℃，優(yōu)選室溫下進行反應。該方法將甲醛轉(zhuǎn)化成式R6R7NCH2-部分。改變式1化合物的其他方法對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來說是顯而易見的。按類似的方法制備式2化合物。方案2說明了制備其中X1代表CH的式1化合物的步驟。在方案2的步驟1中，將式10化合物(3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯)溶解在氫氧化鈉中并回流約2小時。冷卻溶液至0℃，并用濃HCl酸化至pH5，這時將形成沉淀物。分離沉淀物，并用丙醇和草酸處理，在約38℃攪拌溶液約45分鐘，獲得式11化合物(噻吩-3-基胺)。在方案2的步驟2中，將式11化合物溶解在原甲酸三乙酯中，并在室溫下攪拌直至完全溶解。然后在室溫下分批加入2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮，在完成加入時形成沉淀物。然后混合物在85℃加熱過夜。然后分離并洗滌產(chǎn)生的沉淀物，它們是一種(2，2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-[1，3]二噁烷-4，6-二酮)中間體。將該中間體加入到道氏熱載體A(加熱到260℃)中，加熱產(chǎn)生的混合物達30分鐘，然后冷卻至室溫，獲得式12化合物。在方案2的步驟3中，將式12化合物加入到草酰氯的二氯甲烷和DMF混合物的溶液中，加熱回流約2小時，獲得式13化合物。按如上所述方案1的步驟1可將式13化合物轉(zhuǎn)化成式14化合物。按如上所述方案1的步驟2可將式14化合物轉(zhuǎn)化成式15化合物。按如上所述方案1的步驟3可將式15化合物轉(zhuǎn)化成式16化合物。方案3說明了將式18化合物的R11基團(其中每個X部分代表CH或N和R5具有上述定義)與式1或2化合物的剩余部分(其中剩余部分是以式17化合物說明的)進行偶合的另一種方法。盡管式17化合物的結(jié)構(gòu)對應于式1化合物，但是，可按方案3描述的步驟制備對應的式2化合物。在方案3的步驟1中，將式17化合物與式18化合物在DMF中在碘化銅和反-芐基(氯)雙-(三苯基膦)鈀(Ⅱ)的存在下在約90℃偶合約14小時獲得式19化合物。然后如上所述的，按方案1的步驟2將式19化合物與式HNR1R2化合物(其中R1和R2具有上述定義)進行偶合獲得式20化合物。本發(fā)明的化合物具有不對稱碳原子?？筛鶕?jù)這類非對映混合物的物理化學差異，采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法例如色譜分析或分級結(jié)晶將它們分離成其單個非對映體?？赏ㄟ^將對映體混合物與適當?shù)男饣钚曰衔?例如乙醇)反應，將對映體的混合物分離成非對映體混合物，分離非對映體并將單個非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成對應的純對映體。所有這類異構(gòu)體，包括非對映體混合物和純對映體都構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。呈堿性的式1和2的化合物能與各種無機或有機酸形成各種鹽。盡管這類鹽在向動物給藥時必須是可藥用的，但是實際中經(jīng)常要求先從作為不可藥用鹽的反應混合物中離析式1或2的化合物，然后通過堿性試劑處理而簡單地將該化合物轉(zhuǎn)變成游離堿化合物，接著將游離堿化合物轉(zhuǎn)變成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽通過用基本等當量無機酸或有機酸在溶劑介質(zhì)水溶液或合適的有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理堿性化合物而易于制備。在小心地蒸發(fā)掉溶劑后，易于獲得要求的固態(tài)鹽。也可通過向溶液中加入適當?shù)臒o機酸或有機酸從有機溶劑的游離堿溶液中沉淀出要求的酸式鹽。呈酸性的式1和2化合物能與各種生理可接受的陽離子形成各種堿式鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽都是用常規(guī)技術(shù)制備的。用作制備本發(fā)明可藥用堿式鹽試劑的化學堿是那些與式1和2酸性化合物形成無毒的堿性鹽的堿。這類無毒堿性鹽包括用這類生理可接受的陽離子例如鈉、鉀、鈣和鎂等制備的。這些鹽易于制備，先用所需藥理可接受陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然后蒸發(fā)產(chǎn)生的溶液至干燥，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)。另外，也可將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所要求的堿金屬醇鹽一起混合，然后按上述相同的方式蒸發(fā)產(chǎn)生的溶液至干燥。在兩種情況下，為了確保完全反應和使要求的最終產(chǎn)物的產(chǎn)率達到最大，優(yōu)選使用化學計量的試劑。本發(fā)明化合物是致癌和原致癌基因蛋白酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體(EGFR)、erbB2、HER3、或HER4的erbB族的潛在抑制劑，因此，都適合于用作治療哺乳動物，特別是人體的抗增生(例如抗癌)藥。本發(fā)明化合物也是血管發(fā)生和／或血管生成的抑制劑。特別是，本發(fā)明化合物可用于預防和治療各種人體的高增生疾病例如肝、腎、膀胱、胸、胃、卵巢、結(jié)腸直腸、前列腺、胰腺、肺、外陰、甲狀腺的惡性和良性腫瘤、肝癌、肉瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、頭和頸的惡性和良性腫瘤，和其他增生疾病例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)和前列腺的良性增生(例如BPH)。另外，人們期望本發(fā)明的化合物具有抗白血病和淋巴樣惡性腫瘤活性。本發(fā)明化合物還可用于治療其他疾病，其中，包括與各種蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的異常表達配體／受體相互作用或活化或信號化作用。這類疾病可包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、星形細胞、下丘腦、和其他含腺的、巨噬細胞、上皮、基質(zhì)、囊胚腔的疾病，其中包括erbB酪氨酸激酶的異常功能、表達、活化或信號化。另外，本發(fā)明的化合物具有治療炎癥、血管生成和免疫疾病的用途，包括受本發(fā)明化合物抑制的識別和仍未識別的酪氨酸激酶。式1和2化合物抑制受體酪氨酸激酶(由此的后續(xù)增生響應例如癌)的體外活性可通過下列方法測定。式1和2化合物的體外活性可通過以試驗化合物與對照組相比方式通過用皮質(zhì)生長因子受體激酶測定外源性底物(例如Lys3-胃泌素或polyGluTyr(4∶1)無規(guī)共聚物(I．Posner等人，《生物化學雜志》，267(29)，20638-47(1992)))對酪氨酸的磷?；囊种屏?。按照G．N．Gill，W．Weber《酶學方法》，146，82-88(1987)的步驟從A431細胞(美國型培養(yǎng)收集，Rockville，MD)中獲得親和純化的可溶性人體EGF受體(96納克)并在microfuge管中，在室溫下預溫育20-30分鐘，管中裝有在磷酰化緩沖液+釩酸鹽中的EGF(2微克／毫升)(PBV50mMHEPES，pH7．4；125mMNaCl；24mMMgCl2；100μM原釩酸鈉)，總體積為10微升。將溶解在二甲基亞砜(DMSO)中的試驗化合物在PBV中稀釋，取10微升與EGF受體／EGF混合物混合，并在30℃下溫育10-30分鐘。向EGFr／EGF混合物中加入20微升33p-ATP／底物混合物(120μMLys3-胃泌素(氨基酸單字母密碼序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)，50mMHepespH7．4，40μMATP，2μCiγ-[33P]-ATP)以引發(fā)磷酰化反應，并在室溫下溫育20分鐘。加入10微升中止溶液(0．5MEDTA，pH8；2mMATP)和6微升2NHCl以中止反應。在4℃以14000RPM離心該管10分鐘。從每個管中取出35微升上清液移液到2．5厘米的園WhatmanP81紙上，在5％乙酸中總共洗滌4次，每次洗滌用1升，然后于空氣中干燥。結(jié)果底物被結(jié)合到紙上，在洗滌中沒有ATP損失。通過液體閃爍計數(shù)測定摻入的[33P]。從所有值中減去無底物的摻雜量(例如Lys3-胃泌素)作為本底并計算相對于無試驗化合物的對照組的抑制百分率。用一定量的試驗化合物進行所述的測定，以確定EGFR激酶活性體外抑制的近似IC50值。式1和2化合物體內(nèi)活性可通過與對照組相比的試驗化合物抑制腫瘤生長的量確定。各種化合物的腫瘤生長抑制效果按CorbettT．H．等人“在對小鼠進行化療試驗中結(jié)腸移植癌的發(fā)展與致癌物結(jié)構(gòu)特征的腫瘤誘導關(guān)系”，《癌研究》，35，2434-2439(1975)和CorbeyyT．H．等人“試驗治療用的小鼠結(jié)腸腫瘤模型”，《癌色譜研究》，(第2部分)，5，169-186(1975)，稍有修改的方法進行測定。通過皮下注射懸浮在0．10毫升RPMI1640中的1×106對數(shù)期培養(yǎng)的腫瘤細胞(人體的MDA-MB-468胸或人體HN5頭和頸癌細胞)在左側(cè)面誘導腫瘤。足夠的時間后，腫瘤變成明顯(直徑2-3毫米)，通過腹膜內(nèi)(ip)或口服(po)給藥活性化合物(通過將化合物溶解在DMSO中，濃度一般為50-100毫克／毫升，接著以1∶9稀釋到鹽水中或另一種方式以1∶9稀釋到0．1％PluronicTMPl05的0．9％鹽水中配制)治療試驗動物(無胸腺小鼠)，每日給藥兩次(即每12小時一次)，持續(xù)5天。為了測定抗腫瘤效果，根據(jù)Geran，R．I．等人“抗動物腫瘤和其他生物系統(tǒng)的化學藥物和天然產(chǎn)物的篩選方案”，第3版，《(癌化療研究》，3，1-104(1972)，用Vernier測徑器通過兩個直徑按毫米測定腫瘤并采用下式計算腫瘤尺寸(毫克)腫瘤重量=(長×[寬]2)／2。結(jié)果用抑制百分率表示，根據(jù)下式計算抑制(％)=(TuW對照-TuW試驗)／TuW對照×100％。腫瘤植入的側(cè)面部位提供了對各種化療藥物的重現(xiàn)性劑量／應答效果，并且測定方法(腫瘤直徑)是測定腫瘤生長速率的可靠方法。PCT國際申請公開號WO95／21613(1995年8月17日公開)公開了測定本發(fā)明化合物活性的其他方法，將它們引入本文作為參考。式1和2化合物抑制KDR／VEGF受體的體外活性通過下列方法測定。本發(fā)明化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力可采用重組酶在測定化合物抑制外源底物磷?；olyGluTyr(PGT、SigmaTM，4∶1)的試驗中測定。人體KDR／VEGF受體(氨基酸805-1350)的激酶域采用桿狀病毒表達系統(tǒng)以谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-融合蛋白在Sf9昆蟲細胞中表達。采用谷胱甘肽瓊脂糖親合柱從這些細胞的溶胞產(chǎn)物中提純蛋白質(zhì)。在涂有PGT底物(每孔0．625微克PGT)的96孔板上進行酶測定。將試驗化合物稀釋在二甲基亞砜(DMSO)中，然后加入到PGT板中，以便測定試樣中DMSO的最終濃度為1．6％(v／v)。將重組體酶稀釋在磷?；彌_液(50mMHepes，pH7．3，125mMNaCl，24mMMgCl2)中。通過加入ATP至最終濃度10μM以引發(fā)反應。溫育30分鐘后在室溫下?lián)u動，抽吸反應，用洗滌緩沖液(含0．1％Tween-20的PBS)洗滌板。通過溫育用TMB過氧化物酶(TMB是3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺)發(fā)育的HRP-共軛(HRP是辣根過氧化物酶)PY-54抗體(轉(zhuǎn)導實驗室)而定量磷?；疨GT的量，并在450nM的BioRadTM微型板讀數(shù)器上定量反應。以減少的吸光度檢測試驗化合物對激酶酶活性的抑制，要求以抑制50％的信號所必要的化合物的濃度作為試驗化合物的IC50值。為了測定化合物抑制存在于細胞范圍內(nèi)的全長蛋白質(zhì)的KDR酪氨酸激酶活性的能力，可采用由人體KDR轉(zhuǎn)染的豬主動脈內(nèi)皮(PAE)細胞(Waltenberger等人，《生物化學雜志》26926988，1994)。涂覆細胞，使其附著在96孔皿上，皿內(nèi)有含10％FBS(胎兒牛血清)的相同介質(zhì)(Ham′sF12)。然后洗滌細胞，用含0．1％(v／v)牛血清白蛋白(BSA)的貧血清介質(zhì)再補料，使其溫育24小時。配制化合物前，即刻用貧血清介質(zhì)(無BSA)給細胞再補料。將溶解在DMSO中的試驗化合物稀釋到介質(zhì)中(最終DMSO濃度為0．5％(v／v))。在溫育2小時結(jié)束時，向介質(zhì)中加入VEGF165(50納克／毫升的最終值)溫育8分鐘。洗滌細胞并在HNTG緩沖液(20mMHepes，pH7．5，150mMNaCl，0．2％TritonTM×-100，10％甘油，0．2mMPMSF(苯甲基磺酰氟)，1微克／毫升胃酶抑素，1微克／毫升亮肽素，1微克／毫升抑肽酶，2mM焦磷酸鈉，2mM原釩酸鈉)中溶解。采用ELISA試驗測定KDR的磷?；潭?。96孔板的每孔涂覆1微克的山羊抗兔抗體。洗滌掉板上未結(jié)合的抗體，剩余的部位在添加抗flK-1C-20抗體(每板0．5微克，SantaCruz)前用超封閉緩沖液(Pierce)封閉。在添加溶胞產(chǎn)物之前洗滌掉板上任何未結(jié)合的抗體。在用flk-1抗體溫育溶胞產(chǎn)物2小時后，如上所述，通過HRP共軛的PY-54抗體和TMB的發(fā)育以定量締合磷酸酪氨酸KDR。相對于VEGF刺激的對照組，化合物抑制50％VEGF刺激的自磷?；磻哪芰ψ鳛樵囼灮衔锏腎C50值。通過化合物抑制3H胸苷摻入到HUVE細胞(人體臍靜脈內(nèi)皮細胞，CloneticsTM)中的能力測定該化合物抑制人體內(nèi)皮細胞中有絲分裂作用的能力。文獻中已經(jīng)詳細地描述了試驗方法(WaltenbergerJ等人《生物化學雜志》，26926988，1994；CaoY等人《生物化學雜志》2713154，1996)。簡單地說，將104個細胞涂覆在膠原涂層的24孔板中并使其附著。用無血清介質(zhì)再補料細胞，24小時后，用各種濃度的化合物(在DMSO中制備的，試驗中DNSO的最終濃度為0．2％v／v)和2-30納克／毫升VEGF165處理。在24小時處理化合物期間的最后3小時，用3H胸苷(NEN，每孔1μCi)脈沖細胞。然后除去介質(zhì)，用冰冷的Hank′s平衡鹽溶液徹底洗滌細胞，然后用冰冷的三氯乙酸(10％v／v)洗滌2次。添加0．2毫升0．1NNaOH溶解細胞，將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到閃爍小瓶中。然后用0．2毫升0．1NHCl洗滌各孔，并將洗滌液轉(zhuǎn)移到該小瓶中。通過閃爍計數(shù)測定3H胸苷摻入的程度。相對于對照組(僅用DMSO載體處理VEFG)，以化合物抑制50％摻入的能力作為試驗化合物的IC50值?？砂慈魏畏椒ㄓ行У亟o藥本發(fā)明的化合物(下文稱為“活性化合物”)，該方法應確保將化合物輸送到作用部位。這些方法包括口服、十二指腸內(nèi)、腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或灌輸)、局部和直腸給藥?；钚曰衔锏慕o藥劑量將根據(jù)治療對象、疾病的嚴重程度、給藥速度和處方醫(yī)生的診斷決定。但是，單獨或分次服用的有效劑量為約0．001-100毫克／千克體重／天，優(yōu)選約1-35毫克／千克／天。對于70千克的人來說，該有效量為約0．05-7克／天，優(yōu)選約0．2-2．5克／天。在某些情況下，劑量低于上述范圍的下限就綽綽有余，而在另一些情況下，仍然要使用更大劑量的化合物，而不會帶來任何有害的副作用，只要在一天內(nèi)先將該大劑量分成幾個小劑量給藥?？蓡为毷褂没钚曰衔镞M行治療或者可包括一種或多種其他的抗腫瘤物質(zhì)，例如選自諸如有絲分裂抑制劑，例如長春花堿；烷基化劑例如順鉑、碳鉑(carboplatin)和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或者，例如歐洲專利申請?zhí)?39362中公開的一種優(yōu)選的抗代謝物例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細胞循環(huán)抑制劑；嵌入的抗生素，例如阿霉素和博來霉素；酶，例如干擾素；和抗激素，例如抗雌激素例如NolvadexTM(三苯氧胺)或者，例如抗雄激素例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。這類結(jié)合治療可通過同時、連續(xù)地或分開服用單個治療組分的方式實現(xiàn)。例如，可將藥物組合物制成適合于口服給藥的形式，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續(xù)釋放的制劑、溶液、懸浮液，用于腸胃外注射，例如無菌溶液、懸浮液或乳液，用于局部給藥的例如軟膏或乳膏或用于直腸給藥的例如栓劑。藥物組合物可以是適合于精確劑量單獨給藥的單位劑量形式。藥物組合物將包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明化合物。另外，它們可包括其他藥用制劑或藥物、載體、輔藥等。腸胃外給藥形式的實例包括在無菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的活性化合物溶液或懸浮液。必要時可適當?shù)鼐彌_這類劑量形式。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料，水和各種有機溶劑。藥物組合物必要時可含有其他的成分例如調(diào)味品、粘結(jié)劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥形式，是含各種賦形劑的片劑例如檸檬酸可與各種崩解劑例如淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽以及與粘結(jié)劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石也常常用于制片劑的目的。在軟、硬填充的明膠膠囊中也可使用類似型式的固態(tài)組合物。對此，優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當要求以懸浮液或酏劑形式口服給藥時，可將活性化合物與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料，和必要時乳化劑或懸浮劑，與稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的混合物一起混合。具有特定量活性化合物的各種藥物組合物的制備方法是已知的，或者對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如參見“Reminqton的藥物科學”，Mack出版公司，Easter，Pa，第15版，(1975)。下面提及的實施例和制劑進一步說明和舉例說明本發(fā)明的化合物和這類化合物的制備方法。應該清楚本發(fā)明的范圍不以任何方式受下列實施例和制劑的限制。實施例1A．3-甲酰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯向3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(25克，159毫摩爾)的125毫升甲酸溶液中加入乙酸銨(15．9克，207毫摩爾)。加熱回流反應混合物3小時，之后，冷卻溶液至室溫(20-25℃)。過濾形成的固體，用水洗滌并真空干燥獲得25．4克(86％)的3-甲?；被?噻吩-2-羧酸甲酯。1HNMR(400MHz，DMSO)d10．2(s，1H)，8．35(s，3H)，7．92(d，1H)，7．91(d，1H)，3．76(s，3H)。LC-MS186(MH+)；HPLCRT2．81分鐘。B．3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮在125毫升園底燒瓶中合并3-甲酰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5克，27．0毫摩爾)，甲酸銨(5．11克，81．0毫摩爾)和甲酰胺(6．40毫升，162毫摩爾)并在140℃下加熱。10小時后，冷卻反應混合物至室溫并過濾。用水洗滌結(jié)晶的固體并真空干燥獲得2．96克(72％)的3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。1HNMR(400MHz，DMSO)d8．10(m，2H)，7．34(m，1H)。LC-MS153(MH+)；HPLCRT1．21分鐘。C．4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶冷卻二甲基甲酰胺(6．6毫升，85．4毫摩爾)的50毫升二氯乙烷溶液至0℃，在幾分鐘內(nèi)緩慢加入草酰氯(62毫升，124毫摩爾，2M的二氯甲烷中)以形成白色凝膠。加入3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(5．90克，38．8毫摩爾)，加熱回流反應混合物。2．5小時后，冷卻混合物至室溫并倒入水中。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取產(chǎn)物，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮獲得5．01克(76％)的4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶。1HNMR(400MHz，DMSO)d8．99(s，1H)，8．55(d，1H)，7．71(d，1H)。LC-MS171(MH+)；HPLCRT2．85分鐘。D．6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶在250毫升圓底燒瓶中，將65毫升四氫呋喃和二異丙胺鋰(18．5毫升，37毫摩爾，2M的四氫呋喃中)混合物冷卻至-78℃。將4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(5．26克，31毫摩爾)溶解在37毫升四氫呋喃中并在5分鐘內(nèi)緩慢加入到反應混合物中。20分鐘后，向陰離子溶液中緩慢加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(4．05毫升，34毫摩爾)。在-78℃保持20分鐘，然后溫熱至室溫2小時。將反應混合物倒入水中，用氯仿(3×100毫升)萃取，在硫酸鈉上干燥，并真空干燥獲得7．70克(99％)的6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶。1HNMR(400MHz，DMSO)d8．97(s，1H)，8．01(s，1H)。LC-MS249，251(MH+)；HPLCRT4．04分鐘。E．(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺將6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(7．73克，31毫摩爾)溶解在50毫升二氯乙烷和50毫升叔丁醇中，加入5-氨基吲哚(4．09克，31毫摩爾)。回流反應混合物14小時，冷卻至室溫，真空濃縮獲得13．02克(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺。粗制原料不再進一步提純便投入使用(83％純度)。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．62(s，1H)，8．38(s，1H)，7．63(s，1H)，7．49(s，1H)，7．35(m，2H)，7．10(d，1H)，6．40(s，1H)。LC-MS345，347(MH+)；HPLCRT3．77分鐘。實施例2(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺將1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(50毫克，0．12毫摩爾)和雙(芐腈)-氯化鈀(ⅱ)(45毫克，0．12毫摩爾)的混合物懸浮在12毫升甲苯中，向溶液中鼓氮30秒。攪拌溶液20分鐘，加入(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(400毫克，1．16毫摩爾)，苯基硼酸(benzenboronicacid)(283毫克，2．32毫摩爾)，碳酸鈉(2．32毫升，2．32毫摩爾，1M水溶液)，16毫升四氫呋喃，和6毫升乙醇。向溶液中鼓氮60秒，加熱混合物至85℃。14小時后，冷卻反應混合物至室溫，加入1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至7。然后濃縮混合物至干，進行硅膠色譜，用1-5％甲醇二氯甲烷作為洗脫液，獲得194毫克(49％)(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．73(s，1H)，8．49(s，1H)，7．79(m，4H)，7．46(m，4H)，7．25(d，1H)，6．43(s，1H)；LC-MS343(MH+)；HPLCRT4．71分鐘。實施例3[6-(4-氯-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由對-氯苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11.4(s，1H)，8．86(s，1H)，7．58(m，9H)，7．21(d，1H)，6．50(s，1H)。M．P．190-210℃；LC-MS377(MH+)；HPLCRT5．32分鐘。實施例4[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由對-氟苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11.4(s，1H)，8．82(s，1H)，7．79(m，4H)，7．41(m，5H)，7．21(d，1H)，6．50(s，1H)。M．P．193-205℃；LC-MS361(MH+)；HPLCRT4．88分鐘。實施例5(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由對-甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．4(s，1H)，11．2(s，1H)，8．81(s，1H)，7．55(m，6H)，7．20(d，1H)，7．05(m，2H)，6．50(s，1H)，3．79(s，3H)。M．P．150-180℃；LC-MS373(MH+)；HPLCRT4．45分鐘。實施例6(1H-吲哚-5-基)-(6-對-甲苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由對-甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．50(s，1H)，8．41(s，1H)，7．71(d，2H)，7．59(s，2H)，7．24(m，5H)，6．38(s，1H)，2．28(s，3H)。M．P．200-220℃；LC-MS357(MH+)；HPLCRT4．57分鐘。實施例74-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛由對-甲?；脚鹚岷?6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．2(s，1H)，9．95(s，1H)，8．85(s，1H)，7．90(m，6H)，7．75(s，1H)，7．46(m，3H)，7．20(d，1H)，6．49(s，1H)，2．28(s，3H)。LC-MS371(MH+)；HPLCRT4．10分鐘。實施例8(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由噻吩-3-硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．4(s，1H)，11．2(s，1H)，8．86(s，1H)，8．10(s，1H)，7．70(m，3H)，7．46(m，3H)，7．21(d，1H)，6．49(s，1H)。M．P．178-189℃；LC-MS349(MH+)；HPLCRT4．05分鐘。實施例9(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由4-(甲硫基)苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．4(s，1H)，11．2(s，1H)，8．82(s，1H)，7．76(d，2H)，7．61(s，2H)，7．51(m，2H)，7．35(d，2H)，7．22(d，1H)，6．50(s，1H)，2．49(s，3H)。M．P．163-178℃；LC-MS389(MH+)；HPLCRT4．73分鐘。實施例10(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由3-硝基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．3(s，2H)，8．83(s，1H)，8．47(s，1H)，8．31(m，1H)，8．05(m，2H)，7．77(m，2H)，7．47(m，2H)，7．25(m，1H)，6．50(s，1H)。M．P．175-183℃；LC-MS388(MH+)；HPLCRT4．80分鐘。實施例11(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由3-三氟甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．181-194℃；LC-MS411(MH+)；HPLCRT4．88分鐘。實施例12[6-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由3-氯-4-氟甲基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．175-183℃；LC-MS395(MH+)；HPLCRT5．33分鐘。實施例13[6-(4-乙基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由4-乙基苯硼酸和(6-溴-噻分并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．171-182℃；LC-MS371(MH+)；HPLCRT5．13分鐘。實施例14(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-噻吩-2-基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由噻吩-2-硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．165-178℃；LC-MS349(MH+)；HPLCRT4．55分鐘。實施例15(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由3-甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．160-168℃；LC-MS373(MH+)；HPLCRT4．75分鐘。實施例16[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由3，4-二甲氧基苯硼酸和(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按實施例2類似的方法制備標題化合物。M．P．171-178℃；LC-MS403(MH+)；HPLCRT4．11分鐘。實施例173-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯將3-氨基-丙酸甲酯(261毫克，1．7毫摩爾)溶解在3毫升甲基醇中，用濃乙酸調(diào)節(jié)pH至6。向溶液中加入4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛(100毫克，0．28毫摩爾)，然后加入氰基硼氫化鈉(11毫克，0．17毫摩爾)。14小時后，將反應混合物倒入水中，用氯仿稀釋。分離水層，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8．5。用氯仿(3×20毫升)從水層中萃取所需產(chǎn)物，在硫酸鈉上干燥合并的有機萃取物，過濾并真空干燥獲得85毫克(41％)3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯。通過攪拌加入1當量的1NHCl的乙醚溶液將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成HCl鹽，真空干燥獲得的黃色固體。M．P．105-118℃；LC-MS458(MH+)；HPLCRT3．86分鐘。實施例18N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺由N，N-二甲基亞乙基二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按實施例17類似的方法制備標題化合物。M．P．170-183℃；LC-MS443(MH+)；HPLCRT3．02分鐘。實施例19N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺由N-甲基乙二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按實施例17類似的方法制備標題化合物。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，按實施例17類似的方法再將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。M．P．93-105℃；LC-MS429(MH+)；HPLCRT3．46分鐘。實施例20(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-甲氫基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由2-氨基乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．170-190℃；LC-MS416(MH+)；HPLCRT2．91分鐘。實施例21(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-丙基氫基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛類似于按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．190-205℃；LC-MS414(MH+)；HPLCRT4．15分鐘。實施例22(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(3-甲氧基-丙基氫基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由3-甲氧基丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．160-175℃；LC-MS444(MH+)；HPLCRT3．92分鐘。實施例23(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由N-(2-氨基乙基)-哌嗪和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．178-191℃；LC-MS484(MH+)；HPLCRT3．41分鐘。實施例24(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由N-(2-氨基乙基)嗎啉和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．100-111℃；LC-MS485(MH+)；HPLCRT4．23分鐘。實施例25(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。M．P．140-147℃；LC-MS386(MH+)；HPLCRT3．54分鐘。實施例26(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由N-甲基哌嗪和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)變成HCl鹽。M．P．143-150℃；LC-MS455(MH+)；HPLCRT4．23分鐘。實施例272-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙烷-1，3-二醇用絲氨醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。1HNMR(400MHz，MeOH)d8．37(s，1H)，7．67(s，1H)，7．59(d，2H)，7．49(s，1H)，7．41(m，5H)，7．30(d，1H)，7．19(dd，1H)，6．48(d，1H)，3．85(s，2H)，3．59(m，4H)，2．72(m，1H)；LC-MS446(MH+)；HPLCRT3．2分鐘。實施例283-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙-1-醇由3-氨基丙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．54(s，1H)，8．44(s，1H)，7．75(dd，4H)，7．42(m，4H)，7．23(m，1H)，6．41(s，1H)，3．67(s，2H)，3．43(s，2H)，3．30(s，2H)，1．54(m，2H)；LC-MS430(MH+)；HPLCRT3．34分鐘。實施例292-((2-羥基-乙基)-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-氨基)-乙醇由2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化成HCl鹽。M．P．110-127℃；LC-MS460(MH+)；HPLCRT3．50分鐘。實施例302-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇由2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。M．P．111-119℃；LC-MS460(MH+)；HPLCRT3．40分鐘。實施例312-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙基氨基)-乙醇由2-(2-氨基-乙基氨基)-乙醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化成HCl鹽。M．P．78-95℃；LC-MS459(MH+)；HPLCRT3．74分鐘。實施例32[6-(4-{[2-(4H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺用組胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化成HCl鹽。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．61(s，1H)，8．47(s，1H)，7．83(m，3H)，7．66(s，1H)，7．57(m，2H)，7．38(m，2H)，7．24(m，1H)，6．95(s，1H)，6．42(s，1H)，4．22(s，2H)，3．15(m，2H)，2．82(m，2H)；LC-MS466(MH+)；HPLCRT3．76分鐘。實施例33(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺用C-噻吩-2-基甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。按類似于實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成甲磺酰鹽，再將其轉(zhuǎn)化成HCl鹽。M．P．111-121℃；LC-MS468(MH+)；HPLCRT4．44分鐘。實施例34[6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由C-呋喃-2-基-甲胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．125-134℃；LC-MS452(MH+)；HPLCRT4．51分鐘。實施例351-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]芐基氨基}-吡咯烷-2-酮由1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．139-146℃；LC-MS497(MH+)；HPLCRT4．01分鐘。實施例36N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-丙基-1，3-二胺由N，N-二甲基丙二胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．148-160℃；LC-MS457(MH+)；HPLCRT；3．84分鐘。實施例37(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺由嗎啉和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．141-152℃；LC-MS442(MH+)；HPLCRT4．10分鐘。實施例38(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙?；被?-乙酸乙酯由(2-氨基-乙?；被?-乙酸乙酯和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．98-115℃；LC-MS515(MH+)；HPLCRT3．88分鐘。實施例391-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基-}-哌嗪-1-基)-乙酮由1-哌嗪-1-基-乙酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．163-180℃；LC-MS483(MH+)；HPLCRT4．24分鐘。實施例40[6-(4-環(huán)丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由環(huán)丙胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．176-180℃；LC-MS412(MH+)；HPLCRT4．10分鐘。實施例412-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙-1-醇由2-氨基-丙-1-醇和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．160-175℃；LC-MS444(MH+)；HPLCRT3．90分鐘。實施例42(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺由2-甲氧基甲基-吡咯烷和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．161-177℃；LC-MS470(MH+)；HPLCRT4．55分鐘。實施例43N-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙基)-乙酰胺由N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于施例17類似的方法制備標題化合物。M．P．142-155℃LC-MS457(MH+)；HPLCRT3．35分鐘。實施例441-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺由哌啶-4-羧酸酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。M．P．198-205℃；LC-MS483(MH+)；HPLCRT3．56分鐘。實施例45N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-己烷-1，6-二胺由N′，N′-二甲基-己烷-1，6-二胺酰胺和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d；M．P．134-148℃；LC-MS499(MH+)；HPLCRT4．12分鐘。實施例46呋喃-2-基-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-甲酮由呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮和4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d；M．P．167-174℃；LC-MS535(MH+)；HPLCRT5．24分鐘。實施例47A．噻吩-3-基胺將3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(25克，159毫摩爾)溶解在160毫升2N氫氧化鈉中，回流2小時。冷卻溶液至0℃，用濃HCl酸化至pH5，此時形成沉淀物。用水洗滌沉淀物，然后溶解在丙酮中，在硫酸鎂上干燥，在室溫下濃縮至接近干燥。向殘余物中加入50毫升丙醇和草酸(15．8克，175毫摩爾)，在38℃下攪拌溶液45分鐘。冷卻混合物，加入乙醚。過濾形成的沉淀物，用乙醚洗滌，干燥獲得16．7克粗產(chǎn)物。將固體懸浮在300毫升水中，用飽和氫氧化銨水溶液調(diào)節(jié)pH至9。用二氯甲烷(4×100毫升)萃取溶液，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮獲得6．37克(40％)噻吩-3-基胺。B．4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮將二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(5．0克，34．6毫摩爾)與原甲酸三乙酯(205毫升，138毫摩爾)合并，在30℃下攪拌1小時。在室溫下加入小部分噻吩-3-基胺(2．81克，28．3毫摩爾)，此時形成白色沉淀物。在85℃下加熱混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，加入異丙醚并攪拌懸浮液1小時。過濾掉沉淀物，用異丙醚洗滌并真空干燥。將中間體溶解在二氯甲烷中，加入碳酸鉀，攪拌懸浮液30分鐘。過濾掉固體，濃縮溶液獲得2，2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-[1，3]二噁烷-4，6-二酮，一種游離堿。在單頸圓底燒瓶中加熱道氏熱載體A(15毫升)至260℃，加入小部分2，2-二甲基-5-(噻吩-3-基氨基亞甲基)-[1，3]二噁烷-4，6-二酮。加熱混合物30分鐘，然后冷卻至室溫，加入異丙醚并攪拌懸浮液1小時。過濾掉沉淀物，用異丙醚洗滌并真空干燥獲得3．43克(79％)4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮。1HNMR(400MHz，DMSO)d7．93(d，1H)，7．79(d，1H)，7．21(d，1H)，5．99(d，1H)；LC-MS152(MH+)；HPLCRT1．21。D．7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶在250毫升圓底燒瓶中，將100毫升二氯甲烷和二甲基甲酰胺(6．1毫升，78．6毫摩爾)合并并冷卻至0℃。在幾分鐘內(nèi)滴加草酰氯(57毫升，114毫摩爾)。加入4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮(5．4克，35．7毫摩爾)，加熱回流溶液。2小時后，冷卻燒瓶至室溫，過濾產(chǎn)生的固體并真空干燥獲得6．29克(100％)7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶的黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO)d8．67(d，1H)，8．29(d，1H)，7．66(d，1H)，7．61(d，1H)；LC-MS171(MH+)；HPLCRT4．19。E．2-溴-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶冷卻90毫升四氫呋喃和二異丙胺(4．6毫升，32．9毫摩爾)溶液至-78℃，滴加正-丁基鋰(12．2毫升，30．3毫摩爾)的己烷溶液。用10分鐘加熱溶液至0℃，再冷卻至-78℃，加入7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶(4．29克，25．2毫摩爾)。攪拌溶液10分鐘，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(3．3毫升，27．8毫摩爾)。再攪拌溶液20分鐘，然后溫熱至室溫。1小時后，將反應混合物倒入水中，用氯仿萃取(3×100毫升)。在硫酸鎂上干燥合并的有機部分，過濾，并干燥獲得4．65克(74％)2-溴-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶。1HNMR(400MHz，DMSO)d8．64(d，1H)，7．91(s，1H)，7．65(d，1H)；LC-MS250(MH+)；HPLCRT5．49。F．(1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺在一個密閉管中，將2-溴-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶(1．01克，4．08毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔-丁醇中。加入5-氨基-吲哚(540毫克，4．08毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管中混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用二氯甲烷洗滌固體，真空干燥獲得1．96克粗產(chǎn)物。按類似于實施例2的方法將部分該產(chǎn)物(100毫克，0．29毫摩爾)與苯硼酸偶合獲得37．1毫克(38％)(1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，8．69(s，1H)，8．15(d，1H)；7．78(m，3H)，7．41(m，6H)，6．98(d，1H)，6．53(d，1H)，6．41(s，1H)LC-MS342(MH+)；HPLCRT4．81。實施例484-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛由4-甲?；脚鹚岷?2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，1H)，9．98(s，1H)，8．21(d，1H)，8．05(s，1H)，7．95(s，3H)，7．82(d，1H)，7．60(m，3H)，7．00(d，1H)，6．58(s，1H)，6．40(s，1H)；LC-MS370(MH+)；HPLCRT4．83分鐘。實施例49(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺由噻吩-2-硼酸和(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按于類似實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．1(s，2H)，8．27(d，1H)，7．73(s，1H)，7．48(m，5H)，7．19(m，1H)，7．03(d，1H)，6．50(s，1H)；LC-MS348(MH+)；HPLCRT5．11分鐘。實施例50(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺由4-甲氧基苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．3(s，1H)，10．6(s，1H)，8．21(d，1H)，7．65(m，5H)，7．00(m，5H)，6．43(d，1H)，3．80(s，3H)；LC-MS372(MH+)；HPLCRT5．45分鐘。實施例51(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺由4-(甲硫基)苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．4(s，1H)，10．6(s，1H)，8．30(d，1H)，7．53(m，9H)，7．05(d，1H)，6．43(s，1H)，2．48(s，3H)；LC-MS388(MH+)；HPLCRT6．07分鐘。實施例52[2-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基[-(1H-吲哚-5-基)-胺由4-氟苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11.4(s，1H)，10．7(s，1H)，8．28(d，1H)，7．50(m，9H)，7．05(d，1H)，6．49(s，1H)；LC-MS360(MH+)；HPLCRT5．40分鐘。實施例532-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯氧基}-乙醇由4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯硼酸和(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)d11．4(s，1H)，10．7(s，1H)，8．24(d，1H)，7．53(m，9H)，7．08(m，1H)，6．49(s，1H)，4．02(t，2H)，3．07(t，2H)；LC-MS402(MH+)；HPLCRT3．95分鐘。實施例542-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇由2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS459(MH+)；HPLCRT3．48分鐘。實施例552-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇由2-氨基-乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS415(MH+)；HPLCRT3．40分鐘。實施例561-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺由哌啶-4-羧酸酰胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS482(MH+)；HPLCRT3．56分鐘。實施例57N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N＇，N′-二甲基-己烷-1，6-二胺由N，N-二甲基-己烷-1，6-二胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS498(MH+)；HPLCRT3．93分鐘。實施例582-({4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-甲基-氨基)-乙醇由甲基氨基乙醇和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS429(MH+)；HPLCRT3．53分鐘。實施例59(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺由2-哌嗪-1-基-乙胺和4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛按類似于實施例17的方法制備標題化合物。LC-MS483(MH+)；HPLCRT3．41分鐘。實施例60(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺在一個密閉管中，將(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(150毫克，0．29毫摩爾)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(118毫克，1．1毫摩爾)與碘化銅(3毫克，0．015毫摩爾)一起合并在3毫升二甲基甲酰胺中。向溶液中鼓氮，加入反-芐基(氯)雙-(三苯膦)鈀(Ⅱ)(33毫克，0．044毫摩爾)，密閉管并加熱至90℃。14小時后，冷卻溶液并濃縮至干燥。在15克硅膠上進行色譜，用CH2Cl2／MeOH(5-20％)作洗脫液，獲得30．3毫克(28％)的標題化合物。LC-MS343(MH+)；HPLCRT3．94分鐘。實施例612-甲氧基-N-(4-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺向4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150毫克，0．608毫摩爾)的叔-丁醇(2．5毫升)和二氯乙烷(2．5毫升)溶液中加入2-甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1，4-二胺(130毫克，0．608毫摩爾)，在80℃油浴中加熱混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，加入異丙醚。過濾產(chǎn)物獲得褐色固體(200毫克，78％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT6．261分鐘；APIMS424．52(M+1)；MP201-203℃。實施例62N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺向4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150毫克，0．608毫摩爾)的叔-丁醇(2．5毫升)和二氯乙烷(2．5毫升)溶液中加入N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺(152毫克，0．608毫摩爾)，在80℃油浴中加熱混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，加入異丙醚。過濾產(chǎn)物獲得褐色固體(248毫克，96％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT6．228分鐘；APIMS424．52(M+1)；MP210-211℃。實施例63A．制備N-間-甲苯基-苯-1，4-二胺向在密閉管中的4-硝基-氟苯(250毫克，1．77毫摩爾)和3-甲基苯胺(190毫克，1．77毫摩爾)的4毫升水混合物中加入氧化鎂(86毫克，2．126毫摩爾)。在200℃下攪拌懸浮液2天。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋懸浮液，過濾除去不溶物質(zhì)。用乙酸乙酯(50毫升)萃取水層3次，用硼酸(5％，50毫升)和水洗滌合并的有機層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮獲得(4-硝基-苯基)-間-甲苯基-胺(190毫克，47％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT7．020分鐘；APIMS229．20(M+1)。向在Parr燒瓶的(4-硝基-苯基)-間-甲苯基-胺(180毫克，0．788毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入18毫克碳上鈀(10％)。在35psi下?lián)u晃氫化混合物12小時，然后過濾并真空濃縮獲得定量產(chǎn)率的N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-間-甲苯基-苯-1，4-二胺的黃色固體。APIMS199．20(M+1)。B．N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N＇-間-甲苯基-苯-1，4-二胺采用類似于實施例61的方法，由N-間-甲苯基-苯-1，4-二胺(230毫克，1．16毫摩爾)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(250毫克，1．16毫摩爾)制備標題化合物(21％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT7．432分鐘；APIMS409．1(M+1)；MP170-171℃。實施例64A．制備N′-對-甲苯基-苯-1，4-二胺在密閉管中向4-硝基-氟苯(250毫克，1．77毫摩爾)和4-氨基-甲苯(195毫升，1．77毫摩爾)的4毫升水混合物中加入氧化鎂(86毫克，2．126毫摩爾)。在200℃下攪拌懸浮液2天。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋懸浮液，過濾除去不溶物質(zhì)。用乙酸乙酯(50毫升)萃取水層3次，用硼酸(5％，50毫升)和水洗滌合并的有機層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮獲得(4-硝基-苯基)-對-甲苯基-胺(190毫克，47％產(chǎn)率)。APIMS229．20(M+1)。在Parr燒瓶向(4-硝基-苯基)-對-甲苯基-胺(180毫克，0．788毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入18毫克碳上鈀(10％)。在35psi下?lián)u晃氫化混合物12小時，然后過濾并真空濃縮獲得定量產(chǎn)率的N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯-1，4-二胺的黃色固體。APIMS199．20(M+1)。B．N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯-1，4-二胺采用類似于上述實施例61的方法，由N-間-甲苯基-苯-1，4-二胺(100毫克，0．45毫摩爾)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(80毫克，0．45毫摩爾)制備標題化合物(27％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT7．468分鐘；APIMS409．1(M+1)；MP221-222℃。實施例65A．制備2，3-二甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1，4-二胺按照實施例63描述的方法，由4-硝基氟苯(376毫克，3．54毫摩爾)和4-氨基-1，2-二甲氧基-苯(542毫克，3．54毫摩爾)制備，接著在乙醇中氫化而獲得中間體，總產(chǎn)率40％。RP18-HPLCRT6．10分鐘；APIMS245．10(M+1)。B．N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺采用類似于實施例61的方法由加入的2，3-二甲氧基-N-(4-苯基)-苯-1，4-二胺(191毫克，0．696毫摩爾)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(172毫克，0．696毫摩爾)制備標題化合物，產(chǎn)率21％。RP18-HPLCRT6．512分鐘；APIMS454．55(M+1)；MP160-161℃。實施例66A．制備N-(3-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按照實施例63描述的方法，由4-硝基-氟苯(199毫克，1．77毫摩爾)和3-甲氧基苯胺(250毫克，1．77毫摩爾)制備，接著在乙醇中氫化獲得中間體，總產(chǎn)率53％。APIMS215．28(M+1)。B．N-(3-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺采用類似于實施例61的方法由加入的N-(3-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺(100毫克，0．405毫摩爾)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克，0．405毫摩爾)制備標題化合物，產(chǎn)率17％。RP18-HPLCRT6．833分鐘；APIMS425．53(M+1)；MP189-191℃。實施例67A．制備N-(4-(N，N-二甲基)-胺-苯基)-苯-1，4-二胺按照實施例63描述的方法，由4-硝基-氟苯(250毫克，1．77毫摩爾)和4-(N，N-二甲基)-胺-苯胺(228毫克，1．77毫摩爾)制備，接著在乙醇中氫化獲得標題中間體，總產(chǎn)率44％。RP18-HPLCRT5．25分鐘；APIMS215．28(M+1)。B．4-(N，N-二甲基胺)-N-(4-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺采用類似于實施例61的方法由加入的N-(4-(N，N-二甲基)-胺-苯基)-苯-1，4-二胺(100毫克，0．405毫摩爾)和4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(93毫克，0．405毫摩爾)制備標題化合物，產(chǎn)率31％。RP18-HPLCRT7．056分鐘；APIMS438．45(M+1)；MP198-199℃。實施例68A．制備2-甲基-5-氨基吲哚向2-甲基-5-硝基吲哚(200毫克，1．13毫摩爾)和碳上鈀(20毫克，10％)的10毫升乙醇中加入肼(100毫克，3．4毫摩爾)，在80℃下加熱16小時。用硅藻土過濾反應混合物并真空濃縮獲得紅棕色固體，不再進一步提純便可投入使用。RP18-HPLCRT1．278分鐘；APIMS147．1(M+1)。B．(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺在一個密閉管中，將2-苯基-7-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150毫克，0．608毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入2-甲基-5-氨基吲哚(89毫克，0．608毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管內(nèi)混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用二氯甲烷洗滌固體，真空干燥獲得123毫克(61％產(chǎn)率)標題化合物。RP18-HPLCRT5．407分鐘；APIMS357．1(M+1)；MP218-220℃。實施例69A．制備1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基胺向5-硝基吲哚(30克，185毫摩爾)的無水THF(300毫升)混合物中加入叔丁氧基鉀(24．26克，204毫摩爾)。于室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入一部分苯磺酰氯(28．33克，222毫摩爾)，反應混合物的顏色從清澈的黑色變成橙色漿料。在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯中間，用乙酸乙酯萃取水層3次。合并有機萃取物，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。用己烷再結(jié)晶粗產(chǎn)物獲得50克(91％)的硝基中間體。RP18-HPLCRT5．13分鐘。將硝基中間體溶解在90毫升THF中，加入碳上鈀(500毫克，10％)。在室溫、1．2個大氣壓下氫化混合物。過濾反應混合物，并真空濃縮獲得黃色殘余物的標題化合物，不再進一步提純便可投入使用。RP18-HPLCRT4．251分鐘。B．制備[1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺在一密閉管中，將2-苯基-7-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1000毫克，4．05毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基胺(1100毫克，4．05毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管內(nèi)混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用二氯甲烷洗滌固體，真空干燥獲得1723毫克(89％產(chǎn)率)標題化合物。RP18-HPLCRT6．629分鐘；APIMS483．45(M+1)。C．[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺向NaH(486毫克，0．642毫摩爾)的二噁烷懸浮液中加入[1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(246毫克，1．00毫摩爾)，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入羥基乙基嗎啉(46毫克，1．0毫摩爾)，回流反應混合物過夜。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間，用乙酸乙酯萃取水層3次。合并有機萃取物，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。在硅膠上對粗殘余物進行色譜，用1％甲醇／二氯甲烷作為洗脫液，獲得26毫克(16％)的標題化合物。RP18-HPLCRT5．586分鐘；APIMS342．43(M+1)MP225-226℃。實施例70[1-(3-二乙基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺由[1-苯磺?；?1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(246毫克，1．00毫摩爾)和二乙基氨基-丙醇(120毫克，0．939毫摩爾)按類似于實施例69的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT4．55分鐘；APIMS455．63(M+1)MP178-180℃。實施例71A．制備2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3，2-b]嘧啶向3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1．0克，4．28毫摩爾)的6毫升乙腈溶液中鼓入無水HCl氣流30分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至9。過濾產(chǎn)物，用二噁烷再結(jié)晶，獲得白色固體產(chǎn)物。在250毫升的圓底燒瓶中合并100毫升二氯甲烷和二甲基甲酰胺(0．247毫升，3．19毫摩爾)并冷卻至0℃。在幾分鐘內(nèi)滴加草酰氯(2．33毫升，4．66毫摩爾)。加入2-甲基-6-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]嘧啶-7-酮(353毫克，1．45毫摩爾)，加熱回流溶液。2小時后，冷卻燒瓶至室溫，過濾產(chǎn)生的固體并真空干燥獲得400毫克(100％)7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶的綠色固體。LC-MS261(MH+)。B．(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺在一密閉管中，將2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(200毫克，0．767毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入1H-吲哚-5-基胺(843毫克，0．767毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管內(nèi)混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用二氯甲烷洗滌固體，真空干燥獲得190毫克(52％產(chǎn)率)標題化合物。RP18-HPLCRT5．46分鐘；APIMS356．47(M+1)；MP205-210℃。實施例72N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺由2-苯基-5-甲基-7-氯-噻吩并[3，2-b]嘧啶(200毫克，0．767毫摩爾)和N-(4-甲氧基-苯-1，4-二胺(843毫克，0．767毫摩爾)按類似于實施例71的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT6．75分鐘；APIMS438．58(M+1)；MP181-185℃。實施例73A．制備N-(6-苯基-噻吩并[3．2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺在一密閉管中，將2-苯基-7-氯-噻吩并[3，2-b]嘧啶(500毫克，2．026毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入4-硝基苯胺(279毫克，2．026毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管內(nèi)混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用二氯甲烷洗滌固體，真空干燥獲得400毫克(57％產(chǎn)率)標題化合物。RP18-HPLCRT5．46．47607分鐘；APIMS357．1348．38(M+1)；MP210-211℃。向(4-硝基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(400毫克，1．48毫摩爾)和碳上鈀(40毫克，10％)的10毫升乙醇混合物中加入肼(200毫克，3．4毫摩爾)，在80℃下加熱16小時。用硅藻土過濾反應混合物，真空濃縮獲得紅棕色固體，不再進一步提純便可投入使用。RP18-HPLCRT4．815分鐘；APIMS319．38(M+1)。B．N-(2-芐氧基-乙基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺由芐氧基-乙醛(12毫克，0．079毫摩爾)和N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺(150毫克，0．471毫摩爾)按類似于實施例17的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT7．062分鐘；APIMS452．58(M+1)；MP201-203℃。實施例745-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛在氮氣、0℃下向在配有滴液漏斗的三頸燒瓶中的(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶4-基)-胺(481毫克，1．4毫摩爾)的3毫升二氯甲烷溶液中滴加四氯化鈦(461毫升，4．2毫摩爾)。攪拌混合物30分鐘，然后滴加二氯甲氧基甲烷(380毫升，4．2毫摩爾)。溫熱反應混合物至室溫并真空濃縮。將產(chǎn)生的殘留物預吸附到硅膠(10gm)中，用閃色譜提純，采用5％甲醇／二氯甲烷作為洗脫液，獲得標題化合物，產(chǎn)率92％。RP18-HPLCRT4．80分鐘；APIMS371．20(M+1)；MP174-175℃。實施例75(3-溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺向(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(150毫克，0．438毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(86毫克，0．482毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物2天，然后真空濃縮。將橙色殘留物通過制備反相HPLC采用200nM乙酸鹽緩沖液和乙腈梯度進行色譜，獲得純產(chǎn)物(17％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT6．377分鐘；APIMS371．2(M+1)；MP201-203℃。實施例76N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺由1H-吲哚-3-碳甲醛(12毫克，0．079毫摩爾)和N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺(150毫克，0．471毫摩爾)按類似于實施例73的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT6．932分鐘；APIMS448．20(M+1)；MP259-261℃。實施例77N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺用2-溴-7-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶(1．8克，7．25毫摩爾)和N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺(1．7克，0．767毫摩爾)按類似于實施例1的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT5．75分鐘；APIMS426．26(M+1)。實施例78N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(2-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺用2-硝基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。MP228-237℃；LC-MS383．56(MH+)；HPLCRT6．885分鐘。實施例79N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺由2-甲氧基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。MP159-169℃；LC-MS454．31(MH+)；HPLCRT7．003分鐘。實施例80N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺由2-甲氧基-吡啶-5-硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。MP149-159℃；LC-MS455．29(MH+)；HPLCRT6．747分鐘。實施例81N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺由2-噻吩苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。MP231-40℃；LC-MS431(MH+)；HPLCRT6．740分鐘。實施例82(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺向5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛(75毫克，0．203毫摩爾)的5毫升二氯甲烷懸浮液中加入碘化鋅(97毫克，0．303)和氰基硼氫化鈉(97毫克，1．522毫摩爾)?；亓鞣磻旌衔?4小時，然后冷卻至室溫，倒入冰冷卻的飽和氯化銨混合物中。然后用6NHCl中和溶液，用乙酸乙酯萃取(3×，50毫升)。在硫酸鎂上干燥有機萃取物并真空濃縮。用BiotageAutoflash40系統(tǒng)和1％MeOH／CH2Cl2對殘留物進行色譜，獲得標題化合物(22毫克，31％產(chǎn)率)。RP18-HPLCRT6．071分鐘；APIMS357．10(M+1)；MP221-223℃。實施例83N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺由2-硝基苯硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]吡啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。M．P．175-184℃；LC-MS455．29(MH+)；HPLCRT6．646分鐘。實施例84(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺按類似于上述實施例描述的類似方法制備標題化合物。實施例85N-(4-甲氧基-苯基)-N′-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-苯-1，1-二胺由7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶(3．65克，14．64毫摩爾)和N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺(3．13克，14．64毫摩爾)按類似于實施例1的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT6．070分鐘；MP181-186℃；APIMS428(M+1)。實施例86(1H-吲哚-5-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺在一密閉管中，將(2-溴-噻吩并[3，2-b]嘧啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺(150毫克，0．29毫摩爾)和3-吡啶-二乙基甲硼烷(133毫克，0．869毫摩爾)與碘化銅(3毫克，0．015毫摩爾)一起合并在3毫升二甲基甲酰胺中。向溶液中鼓入氮，加入反-芐基(氯)雙-三苯基膦)鈀(Ⅱ)(33毫克，0．044毫摩爾)，密閉管并加熱至90℃，14小時后，冷卻溶液并濃縮至干。在15克硅膠上進行色譜，用CH2Cl2／MeOH(5-20％)作洗脫液，獲得71毫克(44％)標題化合物。LC-MS374(MH+)；MP243-249℃；HPLCRT5．396分鐘。實施例87N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺由2-甲氧基-吡啶-5-硼酸和N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]吡啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺按類似于實施例2的方法制備標題化合物。M．P．175-184℃；LC-MS455．29(MH+)；HPLCRT6．646分鐘。實施例88(6-氯-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2二d]嘧啶-4-基)-胺按類似于上述實施例描述的方法制備標題化合物。實施例89A．制備4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]苯甲醛由4-甲?；脚鹚岷?2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺按類似于實施例17的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT5．391分鐘；APIMS384．29(M+1)。B．制備2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺在一密閉管中，將2-溴-7-氯-噻吩并[3，2-b]嘧啶(735毫克，2．96毫摩爾)溶解在15毫升二氯乙烷和15毫升叔丁醇中。加入2-甲基-5-氨基吲哚(480毫克，3．26毫摩爾)，密閉管，在85℃下加熱管內(nèi)混合物36小時。冷卻溶液并過濾，用甲醇洗滌固體，真空干燥獲得1．96毫克(定量產(chǎn)率)標題化合物，無需進一步提純便可投入使用。RP18-HPLCRT5．827分鐘；APIMS359．08(M+1)。C．2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇由4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(60毫克，0．156毫摩爾)和2-羥基乙基胺(57毫克，0．939毫摩爾)按類似于實施例82的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT4．078分鐘；APIMS465．0(M+1)。實施例90(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺由4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(60毫克，0．156毫摩爾)和嗎啉(82毫克，0．939毫摩爾)按類似于實施例89的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT4．652分鐘；APIMS454．59(M+1)。實施例91(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺在125毫升配有回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中，將4-羥基-(6-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶與三苯基膦聚合物(900毫克，2．7毫摩爾)、四氯化碳(1．1毫升，11毫摩爾)和二氯乙烷(15毫升)合并。加入沸騰小片并回流混合物18小時。冷卻混合物至室溫，過濾到第二個單頸圓底燒瓶中。用25毫升10％二氯乙烷／叔丁醇洗滌聚合物。合并有機層，加入5-氨基-吲哚(212毫克，1．6毫摩爾)，回流產(chǎn)生的溶液18小時。冷卻反應混合物至室溫并濃縮至綠棕色殘留物。將殘留物分配在1N氫氧化鈉和15％2-丙醇／氯仿中間。用15毫升15％異丙醇／CHCl3萃取水層2次。合并有機層，在硫酸鈉上干燥并濃縮至黑色殘留物。用甲醇研制殘留物獲得57毫克產(chǎn)物MP255-258℃(分解)；分析RP18-HPLCRT4.38分鐘；TS-MS343(M+1)。實施例92(6-苯基-噻吩并[3．2-d]嘧啶-4-基)-間-甲苯基-胺根據(jù)實施例91的方法，由4-羥基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1．0eg)和間-甲苯胺(1．5eg)的丁醇溶液制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率61％。將游離堿溶解在少量甲醇中，用提純的游離堿制備HCl鹽，滴加HCl溶液(鼓入到2毫升Et2O中的HCl(克))直到昆合物變渾濁。真空干燥沉淀的HCl鹽，用Et2O洗滌一次，真空干燥至恒定值MP238-241℃；TS-MS318(MH+)；分析RP18-HPLCRT4．96分鐘。實施例93-97根據(jù)實施例91的方法由4-羥基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶和相應胺原料制備實施例93-97化合物。<tablesid="table1"num="001"><table>實施例號R產(chǎn)率(％)LC／MS(M+)936-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基78364941，2，3，5-四氫-吡咯并[2，3-f]吲哚-1-基369953-甲基-4-羥基-苯基氨基9233496苯并[b]噻吩-5-基氨基87360976-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基14423</table></tables>實施例98-105根據(jù)實施例91的方法由4-羥基-6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶和相應胺原料制備實施例98-105化合物。<tablesid="table2"num="002"><table>實施例號R產(chǎn)率(％)LC／MS(M+)983-甲基-苯基氨基93347993-溴-苯基氨基964121001H-吲唑-5-基氨基843731011H-吲哚-5-基氨基763721023-氯-4-氟-苯基氨基963851033-甲基-4-羥基-苯基氨基943631046-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基氨基934521053-乙炔基-苯基氨基357</table></tables>實施例106-113根據(jù)實施例91的方法由4-羥基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶和相應胺原料制備實施例106-113化合物。<tablesid="table3"num="003"><table>實施例號R產(chǎn)率(％)LC／MS(M+)1063-甲基-苯基氨基513771073-溴-苯基氨基294421081H-吲唑-5-基氨基274031091H-吲哚-5-基氨基404021103-氯-4-氟-苯基氨基404151113-甲基-4-羥基-苯基氨基393112苯并[b]噻吩-5-基氨基324191133-乙炔基-苯基氨基49387</table></tables>實施例114N，N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-丙-1，3-二胺用4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛(63毫克，0．166毫摩爾)和3-(二甲基胺)-丙胺(102毫克，0．994毫摩爾)按類似于實施例89的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT4．35分鐘；APIMS69．66(M+1)MP167℃(軟化，275℃分解)。實施例115-146按照類似于實施例61的方法由4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1．49毫升，66．9mMDCEtBuOH溶液)和110毫摩爾相應胺制備實施例115-146化合物。實施例1476-碘-4-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶在500毫升圓底燒瓶中，將120毫升四氫呋喃和13克4-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶(76．6毫摩爾)的混合物冷卻至-78℃。在20分鐘內(nèi)向攪拌溶液中滴加正丁基鋁(191．6毫摩爾，2．5M的己烷液)。攪拌后在再20分鐘內(nèi)滴加碘(48．3克，191．6毫摩爾)的80毫升THF液，要使內(nèi)部溫度不超過-78℃。加入完成后，使反應混合物緩慢溫熱至室溫。用氯仿稀釋驟冷反應混合物并用H2O(2×250毫升)萃取，接著用CHCl3(1×100毫升)萃取合并的水層。然后用Na2S2O3(2×200毫升)、H2O(2×200毫升)洗滌有機層部分，在硫酸鎂上干燥，過濾并干燥。將產(chǎn)生的殘留物懸浮在最少量的氯仿中，加入過量的乙醚。過濾獲得的固體并用乙醚洗滌。濃縮母液，按相同的方式離析另一部分產(chǎn)物。合并兩部分晶體獲得11．8克(52％)6-碘-4-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶，純度大于90％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8．51(d，1H)，7．83(s，1H)，7．24(d，1H)，LC-MS295．9，297．9(MH+)；HPLCRT6．45分鐘。實施例148A．2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶將2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-甲基-1H-咪唑(1．3克，6．74毫摩爾)溶解在15毫升四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2．8毫升，2．5M己烷中)。除去冷卻浴，室溫下攪拌混合物3小時。再冷卻溶液至-78℃，加入氯化鋅(14．9毫升，0．5MTHF中)，溫熱反應混合物至室溫。1小時后，加入6-碘-4-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶(1．0克，3．37毫摩爾)的7毫升THF溶液，接著加入tetrakis(390毫克，0．337毫摩爾)，加熱回流溶液3小時。冷卻混合物至室溫，用水稀釋，用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸鈉上干燥有機萃取物，過濾并濃縮。在50克硅膠上進行色譜，用2％甲醇二氯甲烷作為洗脫液，獲得912毫克(74％)2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．58(d，1H)，7．69(s，1H)，7．51(s，1H)，7．47(d，1H)，3．97(s，3H)，0．98(s，9H)，0．47(s，6H)。LC-MS364，366(MH+)；HPLCRT6．65分鐘。B．7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶將2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶(912毫克，2．50毫摩爾)溶解在15毫升甲醇和10毫升1N鹽酸水溶液中，加熱至35℃過夜。冷卻溶液，用水稀釋，用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。用1N氫氧化鈉水溶液使水層呈堿性(pH9)并用氯仿(3×30毫升)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的萃取物，過濾并濃縮獲得528毫克(84％)的7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．58(d，1H)，7．84(s，1H)，7．68(s，1H)，7．47(d，1H)，7．42(s，1H)，3．93(s，3H)。LC-MS250．1，252(MH+)；HPLCRT4．40分鐘。C．[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺將7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(600毫克，2．40毫摩爾)和2-甲基-5-氨基吲哚(422毫克，2．89毫摩爾)溶解在20毫升叔丁醇和20毫升二氯乙烷中，加熱至85℃。使溶劑蒸發(fā)過夜，隨后第二天加入等量的起始反應混合物和另外90毫克吲哚。再加熱溶液24小時，按上述方法使之干燥。用30-5％甲醇乙酸乙酯色譜殘留物獲得142毫克(16％)[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．14(d，1H)，7．79(s，1H)，7．45(s，1H)，7．40(s，1H)，7．34(d，1H)，7．29(s，1H)，6．99(d，1H)，6．72(d，1H)，6．17(s，1H)，3．84(s，3H)，2．44(s，3H)。LC-MS360，361(MH+)；HPLCRT3．96分鐘。實施例149A．2-[5-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇在50毫升圓底燒瓶中，將7毫升四氫呋喃和正丁基鋰(0．88毫升，2．5M的己烷液)冷卻至-40℃。向溶液中滴加7-氯-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(500毫克，2．00毫摩爾)的9毫升四氫呋喃溶液，并攪拌40分鐘。向陰離子溶液中加入丙酮(0．79毫升，3．00毫摩爾)，溫熱反應混合物至室溫過夜。用水稀釋混合物，用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。在50克硅膠上進行色譜，用5％甲醇二氯甲烷作為洗脫液，獲得191毫克(31％)2-[5-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8．58(d，1H)，7．51(s，1H)，7．28(d，1H)，7．24(s，1H)，4.02(s，3H)，1．77(s，6H)；LC-MS308．1，310．1(MH+)；HPLCRT4．18分鐘。B．2-{1-甲基-5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-1]吡啶-2-基]-1H-咪唑-2-基}-丙-2-醇將2-[5-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-丙-2-醇(190毫克，0．62毫摩爾)和2-甲基-5-氨基吲哚(108毫克，0．714毫摩爾)溶解在3毫升叔丁醇和3毫升二氯乙烷中，加熱溶液至85℃。然后干燥反應混合物過夜，將溶劑和另外45毫克吲哚一起加入，再加熱溶液18小時。用20％甲醇二氯甲烷色譜殘留物獲得166毫克(66％)2-{1-甲基-5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-咪唑-2-基}-丙-2-醇。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．17(d，1H)，7．51(s，1H)，7．44(s，1H)，7．40(d，1H)，7．02(d，1H)，6.84(s，1H)，6．20(s，1H)，3．33(s，3H)，2．44(s，3H)，1．64(s，6H)。LC-MS418，419(MH+)；HPLCRT3．98分鐘。實施例150A．7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶將1-甲基咪唑(0．54毫升，6．74毫摩爾)溶解在15毫升四氫呋喃中并冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2．8毫升，2．5M的己烷液)。在-78℃攪拌30分鐘后，加入氯化鋅(14．9毫升，7．42毫摩爾)，溫熱溶液至室溫。1小時后，加入6-吲哚-4-氯-噻吩并[3，2-d]吡啶(1．0克，3．37毫摩爾)的7毫升THF溶液，接著加入tetrakis(390毫克，0．337毫摩爾)，加熱回流溶液3小時。冷卻混合物至室溫，用水稀釋，用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸鈉上干燥有機萃取物，過濾并農(nóng)縮。在50克硅膠上色譜，用2％甲醇二氯甲烷作為洗脫液獲得458毫克(55％)7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．58(d，1H)，7．69(s，1H)，7．51(s，1H)，7．47(d，1H)，3．97(s，3H)，0．98(s，9H)，0．47(s，6H)。LC-MS364，366(MH+)；HPLCRT6．65分鐘。B．[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺將7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(1．0克，4．0毫摩爾)和2-甲基-5-氨基吲哚(732毫克，5．0毫摩爾)溶解在7毫升叔丁醇和7毫升二氯乙烷中，加熱溶液至85℃。在使反應混合物干燥過夜后，冷卻反應混合物并吸附到硅膠上。用20％甲醇二氯甲烷色譜殘留物，獲得991毫克(69％)[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．26(d，1H)，7．95(s，1H)，7．62(s，1H)，7．48(m，2H)，7．39(d，1H)，7．04(m，2H)，6．20(s，1H)，3．33(s，3H)，2．43(s，3H)。LC-MS360(MH+)；HPLCRT4．15分鐘。實施例151A．7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶將6-溴-4-氯-噻吩并[3．2-d]吡啶(3．72克，15毫摩爾)和2-三丁基錫烷基噻唑(14克，37．4毫摩爾)與碘化銅(1)(285毫克，1．5毫摩爾)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(3．4克，4．5毫摩爾)的22毫升二甲基甲酰胺合并。加熱反應混合物至90℃并攪拌1小時。冷卻混合物，濃縮并吸附到硅膠上。用10％乙酸乙酯二氯甲烷色譜獲得1．6克(42％)7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8．59(d，1H)，7．93(s，1H)，7．89(d，1H)，7．45(d，1H)，7．30(d，1H)。LC-MS253(MH+)；HPLCRT5．75分鐘。B．(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺將7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶(400毫克，1．58毫摩爾)和2-甲基-5-氨基吲哚(231毫克，1．58毫摩爾)溶解在6毫升叔丁醇和6毫升二氯乙烷中，加熱溶液至85℃。在使反應混合物干燥過夜后，冷卻反應混合物并吸附到硅膠上。用5％甲醇二氯甲烷色譜殘留物，獲得374毫克(68％)(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8．78(s，1H)，8．18(d，1H)，7．84(m，2H)，7．27(m，2H)，6．90(d，1H)，7．39(d，1H)，6．59(d，1H)，6．10(s，1H)，2．36(s，3H)。LC-MS363(MH+)；HPLCRT5．01分鐘。實施例152A．2-[2-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇在25毫升圓底燒瓶中，將2毫升四氫呋喃和二異丙胺(0．14毫升，1．0毫摩爾)冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0．38毫升，0．95毫摩爾)。溫熱溶液至0℃10分鐘，再冷卻至-78℃。滴加7-氯-2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶(200毫克，0．79毫摩爾)的2毫升四氫呋喃溶液，攪拌所得的溶液30分鐘。向陰離子溶液中加入丙酮(0．88毫升，1．19毫摩爾)，溫熱反應混合物至室溫過夜。用水稀釋混合物，用氯仿(3×50毫升)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。在50克硅膠上進行色譜，用30％乙酸乙酯二氯甲烷作為洗脫液，獲得129毫克(52％)2-[2-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．56(d，1H)，7．95(s，1H)，7．71(s，1H)，7．50(d，1H)，1．66(s，6H)。LC-MS308．1，311(MH+)；HPLCRT5．32分鐘。B．2-{2-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-噻唑-5-基}-丙-2-醇將2-[2-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇(129毫克，0．42毫摩爾)，2-甲基-5-氨基吲哚(72毫克，0．50毫摩爾)，碳酸鉀(138毫克，8．84毫摩爾)和三乙胺(0．12毫升，0．84毫摩爾)溶解在2毫升叔丁醇和2毫升二氯乙烷中，加熱容液至85℃。在使反應混合物干燥過夜后，將溶劑與另外36毫克吲哚一起加入，再加熱溶液18小時。用20％甲醇二氯甲烷色譜殘留物，獲得166毫克(40％)2-{2-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-噻唑-5-基｝-丙-2-醇。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8．13(d，1H)，7．71(s，1H)，7．62(s，1H)，7．35(d，1H)，7．30(d，1H)，6．99(d，1H)，6．64(d，1H)，6．13(s，1H)，2．43(s，3H)，1．65(s，6H)。LC-MS421(MH+)；HPLCRT4．75分鐘。實施例153[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺由4-吡啶硼酸和(6-溴-噻吩并[3．2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺按類似于上述實施例2的方法制備標題化合物。M．P．208-213℃；LC-MS343(MH+)；HPLCRT4．967分鐘。實施例1544-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲醛由4-吡啶硼酸和(2-溴-噻吩并[3．2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺按類似于上述實施例17的方法制備標題化合物。RP18-HPLCRT4．36分鐘；APIMS357(M+1)；M．P．223-240℃。權(quán)利要求1．式1或2的化合物和其可藥用鹽以及其水合物，式中X1代表N或CH；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13節(jié)雜環(huán)，其中所述R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，每個R3獨立地選自H、-C(O)OR9和其中所述烷基任選地被1-3個R5基團取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；每個R5獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8，-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)1O(CH2)qOR9、-(CH2)1OR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任選地包括C-C雙鍵或三鍵，其中t代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；每個R6和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；上述R6和R7的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，但條件是如R6和R7倆者都連接在同一個氮上，那么R6和R7不都是直接通過氧連接到氮上；每個R8獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)；每個R9和R10獨立地選自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團除了H以外任選地被1-5個R5基團取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)。2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R11代表-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團任選地被1-5個R5基團取代。3．權(quán)利要求2的化合物，其中R11代表苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任選地被1-5個R5基團取代。4．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中X1代表CH。5．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R2代表任選地被1-5個R5取代基取代的苯基。6．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R2代表下式的基團或其中X2代表-S-或-N(R6)-，X3代表N或CH，式3的虛線代表一個任選的雙鍵，上式3和5的R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，式4和6的R2基團任選地被1-3個R5取代基取代。7．權(quán)利要求6的化合物，其中R2代表上述式3的基團，其中所述基團任選地被1-5個R5取代基取代。8．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物(3-乙炔基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4基)-(2-吡咯-1-基-苯基)-胺；(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；N-(5-苯基)-1-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺；3-[3-苯基-5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-丙腈；(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；N-甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并噻唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯磺酰胺；N-苯基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(2H-吡唑-3-基)-胺；(1H-吲哚-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N，N-二甲基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-乙基-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲酮；(1H-吲哚-5-基)-(6-對-甲苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(2H-吡唑-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲醛；[6-(4-氯-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；2-[3-(4-氯-苯基)-5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-吡唑-1-基]-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[6-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-[5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-比唑-3-基]-苯甲酸甲酯；(5-甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；(6-苯并呋喃-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(5-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；[6-(4-乙基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸甲酯；4-[5-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸；(1H-吲哚-5-基)-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇；[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基-甲醇；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯酚；[6-(5-二乙氧基甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸丙基酰胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙醇；[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-二乙基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-乙氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙-1，2-二醇；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(3-甲基磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(6-苯并[1，3]二氧戊環(huán)(dioxol)-5-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；{6-[4-(1-乙氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；(1H-苯并三唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙-1-醇；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙-1，3-二醇；2-((2-羥基-乙基)-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-氨基)-乙醇；{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基}-甲醇；2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基)-乙氧基)-乙醇；2-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基)-乙基氨基)-乙醇；[6-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基｝-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯氧基}-乙醇；[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-碳甲醛；[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H吲哚-2-基]-甲醇；(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1-苯基-乙基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯；[6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；1-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-丙-1，3-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-乙?；被?-乙酸乙酯；1-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌嗪-1-基)-乙酮；(6-{4-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；N-(2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基｝-乙基)-乙酰胺；[6-(4-環(huán)丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}丁-1-醇；2-({5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(6-{4-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(芐基氨基-甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-1]嘧啶-4-基}-(1H-吲哚-5-基)-胺；1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；(6-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-己-1，6-二胺；(1-烯丙基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-{6-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺；N-[5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基｝-N′，N′-二甲基-乙-1，2-二胺；N-{5-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-基甲基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(6-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；2-氨基-3-(3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-3H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯；3-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-2，2，-二甲基-丙-1-醇；(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[1-(3-二乙基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(2-溴-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；[6-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；3-羥基-2-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基氨基}-丙酸甲酯；呋喃-2-基-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-甲酮；[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-({4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-甲基-氨基)-乙醇；(1-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；2-[2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并][3，2-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸；(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-甲基-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(2-芐氧基-乙基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺-；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛；(3-溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(2-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(6-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-硫醇；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-苯-1，4-二胺；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-鄰-甲苯基-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯基-1，4-二胺；N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯-1，4-二胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-間-甲苯基-苯-1，4-二胺；N-(4-氯-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4基)-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺；N-(4-二甲基氨基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N′-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-苯-1，4-二胺；(1，3-二溴-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基]-甲醇；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-{3-[(3-吡唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-1H-吲哚-5-基}-胺；{[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯；2-{[5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基甲基]-氨基}-乙醇；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛肟；(3-甲基亞氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-5-基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；4-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基氨基}-苯酚；5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮；(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮；2-二乙基氨基甲基-4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚；5-甲基-1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮；[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；1-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇；3-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并磺酰胺；(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[3，5-二甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[4，5-二甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；5-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-噁唑烷-2，4-二酮；1-乙基-5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；6-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3H-苯并噁唑-2-酮；二苯并噻吩-4-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；N-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N′-對-甲苯基-苯基-1，2-二胺；(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；5-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-腈；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺；[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺氨基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-胺；[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；1-[3-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-1H-四唑-5-硫醇；4-[4-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基氨基]-苯酚；[3-(3-甲基-4，5-二氫-吡唑-1-基)-苯基]-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；[6-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；苯并[1，2，3]噻二唑-6-基-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；及其可藥用鹽和上述化合物的水合物。9．權(quán)利要求9的化合物選自下列化合物[2-(4-氟-苯基)-噻吩并[3，2-d]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；1-H-吲哚-5-基-(2噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-苯甲醛；(1-H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲磺氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]胺；(1H-吲哚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基-胺；2-{4-[7(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]吡啶-2-基]-苯氧基)-乙醇；[2-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸甲酯；(1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；呋喃-2-基(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-甲酮；4-[7-1H-吲哚-5-基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯酚；2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-己基-1，6-二胺；2-({4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-甲基-氨基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(1H-吲哚-5-基)-胺；2-((2-羥基-乙基)-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-氨基)-乙醇；[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-乙基-1，2-二胺；(1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-1]吡啶-2-基]-芐基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基｝-哌啶-4-羧酸酰胺；{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-1]吡啶-2-基]-苯基}-甲醇；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基)-丁-1-醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′-甲基-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1-醇；1-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；2-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基氨基)-乙醇；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇；3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，2-二醇；[2-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；N-(2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙酰胺；2-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，3-二醇；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺；(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙酸甲酯；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-N′，N′-二甲基-丙-1，3-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；(1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基乙基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；1-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-苯-1，4-二胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-丁-3-基-1-醇；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-苯-1，4-二胺；N-(2-羥基-乙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰胺；3-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇；(1H-吲哚-5-基)-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-甲基}-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-[4-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇；1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-2-醇；5-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-戊-1-醇；2-[2-(4-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-甲基磺氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-[(2-羥基-乙基)-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇；N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-(3-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基氨基)-乙醇；N-{4-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-己-1，6-二胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙醇；(1H-吲哚-5-基)-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；{5-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇；N，N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-丙-1，3-二胺；2-[(2-羥基-乙基)-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-氨基]-乙醇；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，3-二醇；3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1，2-二醇；1-(3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；N-(2-氨基-乙基)-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙基氨基)-乙醇；3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-1-醇；1-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-哌啶-4-羧酸酰胺；2-(2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-乙氧基)-乙醇；2-(甲基-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-氨基)-乙醇；N-甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；(1H-吲哚-5-基)-[2-(3-硝基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；N，N-二甲基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-乙-1，2-二胺；2-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁-1-醇；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-{2-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}-胺；{6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；{6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；3-[4-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇；2-[4-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇；(2-{4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；1-咪唑-1-基-3-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丙-2-醇；2-[(2-羥基-乙基)-(4-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基氨基}-丁基)-氨基]-乙醇；N，N-二乙基-N′-{4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-芐基}-丙-1，3-二胺；[2-(3-氨基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(1H-吲哚-5-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-{4-[(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；1-[5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基]-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮；(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-苯并三唑-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；5-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-3-碳甲醛；(1H-吲唑-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；(1H-苯并咪唑-5-基)-(2-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-胺；5-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；{5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇；N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[7-(1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；N-(3-羥基-丙基)-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；[2-(5-氨基-吡啶-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺；N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-6-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-煙酰胺；[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺2-{1-甲基-5-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5基氨基)-噻吩[3，2-b]吡啶-2-基]-1H-咪唑-2-基}丙-2-醇[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩[3，2-b]吡啶-7-基]-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-胺(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-胺；2-{2-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-噻唑-5-基}-丙-2-醇4-[7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲酰。及其可藥用鹽和上述化合物的水合物。10．式25和26的化合物或其可藥用鹽或水合物，其中式中X1代表N或CH；Z1代表鹵素和Z2代表-NR1R2；或Z1代表R11和Z2代表鹵素；或Z1和Z2分別獨立地代表鹵素；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13節(jié)雜環(huán)，其中所述R2基團任選地被1-5個R5取代基取代，每個R3獨立地選自H、-C(O)OR9和所述烷基任選地被1-3個R5基團取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；每個R5獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10節(jié)雜環(huán))、-C(O)(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)t)(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任選地包括C-C雙鍵或三鍵，其中t代表2-6的整數(shù)，上述R5基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；每個R6和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)；上述R6和R7的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-CO(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)，但條件是R6和R7倆者都連接在同一個氮上，那么R6和R7不都是直接通過氧連接到氮上；每個R8獨立地選自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)；每個R9和R10獨立地選自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))，其中t代表0-6的整數(shù)，所述的R11基團除了H以外任選地被1-3個R5基團取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10節(jié)雜環(huán))、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整數(shù)，t代表0-6的整數(shù)，q代表2-6的整數(shù)。11．治療哺乳動物高增生疾病的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。12．權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述高增生疾病是癌癥。13．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述癌癥是腦、肺、腎、卵巢、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、胸、頭、頸、食管、婦科、前列腺、結(jié)腸直腸或甲狀腺的癌。14．權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的高增生疾病是非癌性的。15．權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述疾病是皮膚或前列腺的良性增生。16．治療哺乳動物高增生疾病的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物，與混合使用選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入式抗菌素、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)物、抗激素和抗雄激素；以及可藥用載體。17．治療哺乳動物胰腺炎或腎病的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體。18．用于哺乳動物胚細胞移植的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體。19．治療哺乳動物的有關(guān)血管發(fā)生或血管生成的疾病的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體。20．權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述疾病選自腫瘤血管生成、慢性炎癥例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、皮膚病例如牛皮癬、骨質(zhì)增生、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的斑紋變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、胸、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮樣的癌癥。21．治療哺乳動物高增生疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1化合物。22．權(quán)利要求21的方法，其中所述高增生疾病是癌癥。23．權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥是腦、肺、鱗狀細胞、腎、卵巢、膀胱、胃、胰腺、胸、頭、頸、食管、前列腺、結(jié)腸直腸、婦科或甲狀腺的癌。24．權(quán)利要求21的方法，其中所述的高增生疾病是非癌性的。25．權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病是皮膚或前列腺的良性增生。26．治療哺乳動物高增生疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1化合物，并結(jié)合使用選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入式抗菌素、生長因子抑制劑、細胞循環(huán)抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)物、抗激素和抗雄激素。27．治療哺乳動物胰腺炎或腎病的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1化合物。28．預防哺乳動物胚細胞移植的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1化合物。29．治療哺乳動物有關(guān)血管發(fā)生或血管生成的疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1化合物。30．權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病選自腫瘤血管生成、慢性炎癥例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、皮膚病例如牛皮癬、骨質(zhì)增生、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的斑紋變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢、胸、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮樣的癌癥。全文摘要本發(fā)明涉及式(1)和(2)化合物和其可藥用鹽和水合物。其中X文檔編號C07D495/04GK1280580SQ98811858公開日2001年1月17日申請日期1998年10月22日優(yōu)先權(quán)日1997年11月11日發(fā)明者邁克爾·J·芒奇霍夫,蘇珊·B·索博洛夫-杰恩斯申請人:輝瑞產(chǎn)品公司