專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有器官基部松弛性質(zhì)的(苯并二氧雜環(huán)己烷,苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于具有器官基部松弛性質(zhì)的新穎氨基甲基色原烷(chromane)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于制備此種化合物的方法，包含該化合物的醫(yī)藥組合物，以及該化合物作為醫(yī)藥的用途。結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基甲基色原烷衍生物揭示于US-5，541，199中，作為可成為抗精神病劑使用的選擇性自身受體催動(dòng)劑。對(duì)于5-HT1型的大腦5-羥色胺受體具有親和力，且因此適合用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的其他結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基甲基色原烷衍生物，揭示于US-5，137，901中。于1993年6月16日公告的EP-0，546，388，揭示結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基甲基色原烷衍生物，其對(duì)5-HT1型的大腦5-羥色胺受體及對(duì)D2-型的多巴胺受體具有親和力。于1994年12月14日公告的EP-0，628，310包括相同氨基甲基色原烷衍生物對(duì)于抑制HIV-蛋白酶的用途。于1974年7月18日公告的DE-2，400，094揭示1-〔1-〔2-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基)-2-羥基乙基〕-4-哌啶基-2-苯并咪唑烷酮，其具有降低血壓活性。于1993年9月2日公告的WO-93／17017揭示〔(苯并二氧雜環(huán)己烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基〕烷基-取代的胍，作為選擇性血管緊縮劑，可用以治療與血管擴(kuò)張有關(guān)聯(lián)的癥狀，譬如偏頭痛、群集性頭痛及與血管病癥有關(guān)聯(lián)的頭痛。于1995年2月23日公告的WO-95／05383包括亦具有血管緊縮活性的二氫苯并吡喃-嘧啶衍生物。其他結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基甲基色原烷衍生物揭示于1997年8月7日公告的WO-97／28157中，作為α2-腎上腺功能受體拮抗劑，可用于治療變質(zhì)性神經(jīng)病癥狀。本發(fā)明的化合物與所引述的本領(lǐng)域已知的化合物，于結(jié)構(gòu)上不同之處在于R5取代基的性質(zhì)，而于藥理學(xué)上不同之處在于令人意外地此等化合物具有器官基部松弛性質(zhì)的事實(shí)。再者，本發(fā)明的化合物具有其他有利的藥理學(xué)上性質(zhì)，在于其具有極少或無(wú)血管緊縮活性。在一餐的消化期間，器官，意即胃的接近部，會(huì)松弛并提供“儲(chǔ)槽”功能。具有食物攝食時(shí)器官基部的適應(yīng)松弛作用受傷害的病人，已被證實(shí)對(duì)胃擴(kuò)張具有過(guò)敏性，并顯示消化不良病癥。因此，相信能夠使受份害的器官基部松弛作用正?；幕衔?，可用以舒解患有該消化不良病癥的病人的痛苦。本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)化合物其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N(xiāo)-氧化物形式，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中Alk1為C1-4烷碳基、C1-4烷羰基C1-4烷基、羰基、羰基C1-4烷基或視情況被羥基取代的C1-6烷二基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基氧基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6環(huán)烷基碳基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；-Z1-Z2-為下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-(e-1)，-CH=(e-6)，-O-CH2-(e-2)，-CH2-CH=(e-7)，-S-CH2-(e-3)，-CH2-CH2-CH=(e-8)，-CH2-CH2-(e-4)，-CH=CH-(e-9)；-CH2-CH2-CH2-(e-5)，R1、R2和R3各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基、三鹵基甲基、三鹵基甲氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、氨基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-4烷碳基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6環(huán)烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或當(dāng)R1與R2在相鄰碳原子上時(shí)，R1與R2一起采用，可形成下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-(a-1)，-O-CH2-CH2-(a-6)，-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O-(a-7)，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-8)，-CH=CH-CH=CH-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-9)，-O-CH2-O-(a-5)，其中視情況在相同或不同碳原子上的一或兩個(gè)氫原子，可被羥基、C1-4烷基或CH2OH取代；R4為氫，C1-6烷基、或當(dāng)二價(jià)基團(tuán)-Z1-Z2-為式(e-6)、(e-7)或(e-8)時(shí)為一直接鍵；A為下式二價(jià)基團(tuán)其中氮原子連接至Alk1，且m為0或1；Alk2為C1-6烷二基；R6為氫、C1-6烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基、C1-4烷氨基羰基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基或C3-6環(huán)烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；R5是下式基團(tuán)其中n為1或2；p1為0，而p2為1或2；或p1為1或2；而p2為O；X為氧、硫、NR9或CHNO2；Y為氧或硫；R7為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基甲基；R8為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基甲基；R9為氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；R10為氫或C1-6烷基；及Q為下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-(d-1)，-CH=CH-(d-4)，-CH2-CH2-CH2-(d-2)，-CH2-CO-(d-5)，-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-3)，-CO-CH2-(d-6)，其中視情況在相同或不同碳原子上的一或兩個(gè)氫原子可被C1-4烷基、羥基或苯基取代，或Q為下式二價(jià)基團(tuán)當(dāng)在前文定義中使用時(shí)，鹵基是氟基、氯基、溴基及碘基的總稱(chēng)；C1-4烷基是定義具有1至4個(gè)碳原子的直鏈與分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是意謂包括C1-6烷基及具有5或6個(gè)碳原子的較高碳同系物，例如2-甲基-丁基、戊基、己基等；C3-6環(huán)烷基為對(duì)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基的總稱(chēng)；C3-6烯基是定義具有3至6個(gè)碳原子的直鏈與分枝鏈不飽和烴基，譬如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-2烷二基是定義亞甲基或1，2-乙烷二基；C2-4烷二基是定義含有2至4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或分枝鏈烴基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基及其分枝狀異構(gòu)物；C1-5烷二基是定義含有1至5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或分枝鏈烴基，例如亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基及其分枝狀異構(gòu)物；C1-6烷二基包括C1-5烷二基，及其具有6個(gè)碳原子的較高碳同系物，例如1，6-己烷二基等?！癈O”一詞是指羰基。R5基團(tuán)的某些實(shí)例為于前文使用的“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”一詞，是定義式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)物形式。除非另有提及或指示，化合物的化學(xué)命名是表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)物形式的混合物，該混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)物與對(duì)映異構(gòu)物。更特別是，立體原中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部份)飽和基團(tuán)上的取代基，可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在該雙鍵處具有E-或Z-立體化學(xué)。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式，顯然是意欲被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上文所述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，是意謂包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的具治療活性無(wú)毒酸加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，可合宜地通過(guò)以適當(dāng)酸處理其堿形式而獲得。適當(dāng)酸包括例如無(wú)機(jī)酸，譬如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類(lèi)似酸；或有機(jī)酸，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(意指，乙烷二酸)、丙二酸、琥珀酸(意指，丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、柳酸、對(duì)-氨基柳酸、雙羥萘酸及類(lèi)似酸。反之，可通過(guò)以適當(dāng)堿處理，使該鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿形式。于上文使用的加成鹽一詞，亦包括式(Ⅰ)化合物以及其鹽能夠形成的溶劑合物。此種溶劑合物為例如水合物、醇化物及其類(lèi)似物。式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式，其可以本領(lǐng)域已知的方式制備，其意謂包括下述的式(Ⅰ)化合物，其中式A二價(jià)基團(tuán)表示式(b-1)基團(tuán)，其中R6不為氫，或式A二價(jià)基團(tuán)表示式(b-2)基團(tuán)，其中的氮原子是被氧化成N-氧化物。令人感興趣的化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中適用一個(gè)或多個(gè)下列限制a)二價(jià)基團(tuán)-Z1-Z2-為式(e-4)基團(tuán)；b)R1、R2及R3各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、羥基或鹵基；c)R4為氫；及／或d)Alk1為C1-2烷二基，視情況被羥基取代，特別是Alk1為CH2。第一組特定化合物包括其中二價(jià)基團(tuán)A為式(b-1)的式(Ⅰ)化合物。第二組特定化合物包括其中二價(jià)基團(tuán)A為式(b-2)的式(Ⅰ)化合物。較佳化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中R5為式(c-1)基團(tuán)，其中X為氧，且Q為式(d-1)或(d-2)基團(tuán)，其中視情況在相同或不同碳原子上的一或兩個(gè)氫原子，可被C1-4烷基取代。更佳化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中R4為氫；A為式(b-1)基團(tuán)，其中R6為氫或C1-6烷基，且Alk2為C2-4烷二基；及R5為式(c-1)基團(tuán)，其中X為氧，R7為氫，及Q為(d-2)。其它更佳化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中R4為氫，A為式(b-2)基團(tuán)，且R5為式(c-1)基團(tuán)，其中X為氧，R7為氫，及Q為(d-2)。最佳化合物為1-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丙基]-四氫-2(1H)-嘧啶酮；其立體異構(gòu)物形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(R)-1-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-四氫-2(1H)-嘧啶酮；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；及(R)-1-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]四氫-2(1H)-嘧啶酮[R-(R*，R*)1-2，3-二羥基丁二酸鹽。本發(fā)明的化合物一般而言可通過(guò)以式(Ⅱ)中間物使式(Ⅲ)中間物烷基化而制成，其中W為適當(dāng)脫離基，譬如鹵基，例如氟基、氯基、溴基、碘基，或于一些情況中，W亦可為磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、苯磺?；趸?、三氟甲烷磺酰氧基及其類(lèi)似的反應(yīng)性脫離基。此反應(yīng)可在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如乙腈或四氫呋喃，及視情況于適當(dāng)堿存在下，譬如碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鈣或三乙胺。攪拌可提高反應(yīng)速率。反應(yīng)可合宜地在溫度范圍介于室溫與反應(yīng)混合物的回流溫度之間進(jìn)行，及若需要，則此反應(yīng)可在熱壓鍋中，于增壓下進(jìn)行。式(Ⅰ)化合物亦可通過(guò)以式(Ⅲ)中間物，以還原方式使式(Ⅳ)中間物烷基化而制成，其中Alk1＇表示一直接鍵結(jié)或C1-5烷二基，按照本領(lǐng)域已知的還原性烷基化程序進(jìn)行。該還原性烷基化可在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物，并于還原劑存在下進(jìn)行，譬如硼氫化物，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基氫化硼。亦可合宜地使用氫作為還原劑，并用適當(dāng)催化劑，譬如鈀／炭、銠／碳或鉑／炭。如果使用氫作為還原劑，則可有利地添加脫水劑至反應(yīng)混合物中，例如叔-丁醇鋁。為防止在反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能基的不期望的進(jìn)一步氫化作用，亦可有利地添加適當(dāng)催化劑毒物至反應(yīng)混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。為提高反應(yīng)速率，可提升溫度在室溫與反應(yīng)混合物回流溫度間的范圍內(nèi)，并可視情況提高氫氣的壓力?；蛘?，式(Ⅰ)化合物亦可通過(guò)將式(Ⅴ)酰氯，其中Alk1＇表示C1-5烷二基或一直接鍵結(jié)，與式(Ⅲ)中間物，于適當(dāng)反應(yīng)條件下反應(yīng)而制成。該反應(yīng)可在氫化條件下，使用氫氣，于適當(dāng)催化劑存在下，例如鈀／炭、銠／碳或鉑／炭，于適當(dāng)溶劑中，譬如醋酸乙酯，及于氧化鎂存在下進(jìn)行。為防止在反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能基的不期望的進(jìn)一步氫化作用，亦可有利地添加適當(dāng)催化劑毒物至反應(yīng)混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。為提高反應(yīng)速率，可提高溫度在室溫與反應(yīng)混合物回流溫度間的范圍內(nèi)，并可視情況提升氫氣的壓力。式(Ⅰ-a)化合物，被定義為式(Ⅰ)化合物其中R5為式(c-1)基團(tuán)，其中R7為氫，X1表示氧或硫，及Q為式(d-2)二價(jià)基團(tuán)，其可通過(guò)將式(Ⅵ)中間物與式(Ⅶ)中間物，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑譬如四氫呋喃等中反應(yīng)而制成。式(Ⅰ)化合物可根據(jù)工藝上已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，進(jìn)一步通過(guò)使式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化而制成。例如，式(Ⅰ)化合物，其中R6為苯基甲基，可借工藝上已知的脫芐基化程序，被轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中R6為氫。該脫芐基化可按照工藝上已知的程序進(jìn)行，譬如催化氫化作用，使用適當(dāng)催化劑，例如鉑／炭、鈀／炭，在適當(dāng)溶劑中，譬如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氫呋喃等。再者，其中R6為氫的式(Ⅰ)化合物，可使用工藝上已知的程序，譬如還原性N-烷基化，以適當(dāng)醛或酮進(jìn)行烷基化，或可使其中R6為氫的式(Ⅰ)化合物，與鹵化?；蛩狒磻?yīng)。也可使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物形式，按照工藝上已知用以使三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物形式的程序進(jìn)行。該N-氧化反應(yīng)一般而言可通過(guò)使式(Ⅰ)起始物質(zhì)與適當(dāng)有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。適當(dāng)無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，例如苯碳過(guò)氧酸，或鹵基取代的苯碳過(guò)氧酸，例如3-氯苯-碳過(guò)氧酸，過(guò)氧烷酸，例如過(guò)氧醋酸，烷基過(guò)氧化氫，例如叔-丁基過(guò)氧化氫。適當(dāng)溶劑為例如水，低碳烷醇類(lèi)，例如乙醇及其類(lèi)似物，烴類(lèi)，例如甲苯，酮類(lèi)，例如2-丁酮，鹵化烴類(lèi)，例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。起始物質(zhì)與一部分中間物是已知化合物，且為市購(gòu)可得，或可根據(jù)此項(xiàng)工藝中一般已知的常用反應(yīng)程序制備。例如，多種式(Ⅱ)、(Ⅵ)或(Ⅴ)中間物，可根據(jù)在WO-93／17017與WO-95／053837中所述的工藝上已知的方法制備。式(Ⅰ)化合物與一部分中間物，可在其結(jié)構(gòu)中具有一或多個(gè)立體原中心，以R或S構(gòu)型存在，譬如帶有R4取代基的碳原子，及連接至Alk1-A-R5部分的碳原子。以上文所述方法制備的式(Ⅰ)化合物，可以對(duì)映異構(gòu)物的外消旋混合物形式合成，可按照工藝上已知的解析程序，將其彼此分離。式(Ⅰ)的外消旋化合物，可通過(guò)與適當(dāng)手性酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式。接著分離該非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式，例如借選擇性結(jié)晶或分別結(jié)晶，并借由堿，自其釋出對(duì)映異構(gòu)物。分離式(Ⅰ)化合物的對(duì)映異構(gòu)物形式的一種替代方式，是涉及使用手性固定相的液相層析法。該純立體化學(xué)異構(gòu)物形式亦可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其條件是該反應(yīng)是以立體特異方式發(fā)生。較佳情況是，若需要特定立體異構(gòu)物，則該化合物是借由立體特異性制備方法合成。此等方法可有利地采用對(duì)映異構(gòu)意義上純的起始物質(zhì)。式(Ⅰ)化合物，其N(xiāo)-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的鹽及立體異構(gòu)物形式，均具有有利的器官基部松弛性質(zhì)，如在藥理學(xué)實(shí)例C．1的“借由電子氣壓調(diào)節(jié)器在有知覺(jué)狗中度量的胃緊張度”-實(shí)驗(yàn)中所證實(shí)者。再者，如在藥理實(shí)例C．2的“在基底動(dòng)脈上血管緊縮活性”中所證實(shí)者，本發(fā)明化合物具有其他有利的藥理學(xué)性質(zhì)，在于其具有極少或無(wú)血管緊縮活性。血管緊縮活性會(huì)造成不期望的副作用，譬如冠狀痙攣，其會(huì)引致胸部疼痛。鑒于本發(fā)明化合物使器官基部松弛的能力，故主題化合物可用以治療與受阻礙或受傷害的器官基部松弛有關(guān)聯(lián)的癥狀，譬如消化不良、早期過(guò)飽、鼓脹及食欲缺乏。消化不良是被描述為能動(dòng)性病癥。此等病征可能因延遲胃排空作用或因受傷害的對(duì)食物攝食的器官基部松弛所造成?；加杏捎谘舆t胃排空作用所造成的消化不良病征的溫血?jiǎng)游?，包括人?lèi)(于本文中一般性地稱(chēng)為病人)，通常具有正常器官基部松弛作用，并可借由投予前促動(dòng)劑，譬如西沙普來(lái)得(cisapride)，舒解其消化不良病征。病人可能具有消化不良病征，而未具有經(jīng)擾亂的胃排空作用。其消化不良病征可由于過(guò)度收縮的器官基部或過(guò)敏性所造成，而造成減低順應(yīng)性，及在適應(yīng)器官基部松弛上異常。過(guò)度收縮的器官基部會(huì)造成減低胃的順應(yīng)性?！拔傅捻槕?yīng)性”可以胃的體積除以被胃壁所施加壓力的比例表示。胃的順應(yīng)性是與胃緊張度有關(guān)，其是為近基胃肌肉纖維的緊張收縮作用的結(jié)果。此胃的近基部，是借由施加經(jīng)調(diào)節(jié)的緊張收縮作用(胃緊張度)，達(dá)成胃的儲(chǔ)槽功能?；加性缙谶^(guò)飽的病人，不能完全正常餐飲，因?yàn)樵谄淠軌蛲瓿稍撜２惋嬛?，其覺(jué)得已經(jīng)飽了。通常，當(dāng)病人開(kāi)始進(jìn)食時(shí)，其胃部將顯示適應(yīng)性松弛，意即胃將松弛以接受所攝取的食物。當(dāng)胃的順應(yīng)性被阻礙時(shí)，其會(huì)造成器官基部松弛作用受傷害，故此適應(yīng)松弛是不可能的。鑒于式(Ⅰ)化合物的利用性，其結(jié)果是本發(fā)明亦提供一種治療患有對(duì)食物攝食的器官基部的松弛作用受傷害的溫血?jiǎng)游?，包括人?lèi)(于本文中一般性地稱(chēng)為病人)的方法。因此，本發(fā)明是提供一種治療方法，以舒解患有例如消化不良、早期過(guò)飽、鼓脹及食欲缺乏癥狀的病人。因此，本發(fā)明是提供式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥的用途，且特別是式(Ⅰ)化合物于醫(yī)藥制造上的用途，該醫(yī)藥是用于治療涉及對(duì)食物攝食的器官基部松弛作用受到傷害的癥狀。預(yù)防與治療處理均可想像得到。器官基部松弛作用受到傷害的癥征，亦可能由于攝取化學(xué)物質(zhì)而發(fā)生，例如選擇性羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，譬如氟西汀(fluoxetine)、帕西汀(paroxetine)、氟帕斯胺(fluvoxamine)、西塔洛藍(lán)(citalopram)及色他林(sertraline)。另一種功能性胃腸病癥為刺激性腸征候簇，因此相信其特征之一是與腸對(duì)鼓脹的過(guò)敏性有關(guān)聯(lián)。因此，相信該過(guò)敏性通過(guò)具有器官基部松弛性質(zhì)的本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)，可造成減少患有IBS病人的該病征。因此，本發(fā)明是提供式(Ⅰ)化合物于制造用以治療IBS(刺激性腸征候簇)的醫(yī)藥上的用途。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，是將作為活性成份的有效量特定化合物，呈堿或酸加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載劑，以密切互混物合并，該載劑可采取極多種形式，依所要投藥的制劑形式而定。此等醫(yī)藥組合物一般期望呈單一劑量形式，較佳是適合以口服、直腸或通過(guò)非經(jīng)腸注射投藥。例如，在制備呈口服劑量形式的組合物時(shí)，于口服液體制劑的情況中，譬如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液，任何常用醫(yī)藥媒質(zhì)均可采用，例如水、二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等；或在粉末、丸劑、膠囊及片劑的情況中，可采用固體載劑，譬如淀粉、糖類(lèi)、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑與膠囊易于投藥，故其是代表最有利的口服劑量單位形式，在此種情況中，顯然是采用固體醫(yī)藥載劑。對(duì)非經(jīng)腸組合物而言，載劑通常包含無(wú)菌水，至少占大部份，雖然可加入其他成份，例如為幫助溶解者。例如，可制備可注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。并可制備可注射懸浮液，于此種情況中，可采用適當(dāng)液體載劑、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮投藥的組合物中，載劑視情況包含浸透加強(qiáng)劑及／或適當(dāng)潤(rùn)濕劑，視情況以較少比例并用任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，此等添加劑不會(huì)對(duì)皮膚造成顯著有害作用。該添加劑可幫助對(duì)皮膚投藥，及／或可幫助制備所要的組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如作成經(jīng)皮貼藥，作成點(diǎn)滴，作成軟膏。(Ⅰ)的酸加成鹽，由于其增加的水溶解度勝過(guò)其相應(yīng)的堿形式，故顯然更適于含水組合物的制備。尤其有利的是，將前述醫(yī)藥組合物調(diào)配成劑量單位形式，以易于投藥及劑量均勻性。劑量單位形式，當(dāng)在本專(zhuān)利申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)，是指適合作為單一劑量的物理上分立的單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算的預(yù)定量活性成份，以伴隨著所需要的醫(yī)藥載劑，產(chǎn)生所要的治療效果。此種劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括經(jīng)刻線或涂層的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、茶匙量藥、大匙量藥等，及其分離的多重藥劑。對(duì)口服投藥而言，醫(yī)藥組合物可采取固體劑量形式，例如片劑(僅可吞服與可咀嚼形式)、膠囊或凝膠蓋狀物，通過(guò)常用方式制成，并具有藥學(xué)上可接受的賦形劑，譬如粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯基四氫吡咯酮或羥丙甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶性纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)?？蓪⑵瑒┯帽绢I(lǐng)域中所已知的方法涂覆。供口服投藥用的液體制劑，可采取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可呈現(xiàn)干燥產(chǎn)物形式，在使用以前以水或其他適當(dāng)載體構(gòu)成。此種液體制劑可藉習(xí)用方式制備，視情況使用藥學(xué)上可接受的添加劑，譬如懸浮劑(例如花揪醇糖漿、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯類(lèi)或乙醇)；及防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或花揪酸)。藥學(xué)上可接受的增甜劑，較佳是包括至少一種強(qiáng)烈增甜劑，譬如糖精、糖精鈉或鈣、天冬酰苯丙胺酸甲酯、乙酰二甲磺胺鉀、環(huán)己氨基磺酸鈉、阿利塔美(alitame)、二氫查耳酮增甜劑、莫聶林(monellin)、斯替維苷或蘇可洛糖(4，1′，6′-三氯基-4，1′，6＇-三去氧半乳蔗糖)，較佳為糖精、糖精鈉或鈣，及選用的膨松增甜劑，譬如花揪醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強(qiáng)增甜劑是合宜地以低濃度采用。例如，在糖精鈉的情況中，其濃度可涵蓋從0．04％至0．1％(w／v)的范圍，以最后配方的總體積為基準(zhǔn)，且在低劑量配方中較佳為約0．06％，而在高劑量中為約0．08％。膨松增甜劑可有效地以較大量使用，其范圍從約10％至約35％，較佳為約10％至15％(w／v)。可在低劑量配方中掩蓋苦味成份的藥學(xué)上可接受的矯味劑，較佳為果實(shí)矯味劑，譬如櫻桃、紅復(fù)盆子、黑醋栗或草莓矯味劑。兩種矯味劑的組合，可產(chǎn)生極良好結(jié)果。在高劑量配方中，可能需要較強(qiáng)矯味劑，譬如焦糖巧克力(CaramelChocolate)矯味劑，薄荷冰冷(MintCool)矯味劑、幻想(Fantasv)矯味劑等藥學(xué)上可接受的強(qiáng)矯味劑。每一種矯味劑可在最后組合物中以0．05％至1％(w／v)范圍的濃度存在?？捎欣厥褂迷搹?qiáng)矯味劑的組合。較佳是使用一種在配方的酸性條件下不會(huì)遭受味道與顏色的任何改變或損失的矯味劑。亦可將本發(fā)明化合物調(diào)配成積貯制劑。此種長(zhǎng)期作用配方可通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi)方式)或通過(guò)肌內(nèi)注射投藥。因此，例如可將此等化合物與適當(dāng)聚合性或疏水性物質(zhì)一起調(diào)配(例如在可接受油中作成乳化液)或與離子交換樹(shù)脂一起調(diào)配，或作成節(jié)制可溶性衍生物，例如作成節(jié)制可溶性鹽。本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)配，以供通過(guò)注射的非經(jīng)腸投藥使用，其可合宜地為靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射，例如通過(guò)快速注射或連續(xù)靜脈內(nèi)灌注。注射用的配方可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，并使用外加的防腐劑。此等組合物可采用譬如在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳化液的形式，并可含有調(diào)配劑，譬如等張化、懸浮、穩(wěn)定化及／或分散的作用劑?；蛘撸钚猿煞菘沙史畚葱问?，以在使用之前，以適當(dāng)媒劑賦形，例如無(wú)菌不含熱原水。本發(fā)明化合物亦可被調(diào)配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常用栓劑基料，譬如可可豆脂或其他甘油酯。對(duì)鼻內(nèi)投藥而言，本發(fā)明化合物可例如作成液體噴霧劑、作成粉末或呈滴劑形式使用。本發(fā)明的配方可視情況包含抗氣脹劑，譬如二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶等。一般而言，預(yù)計(jì)治療上有效量為約0．001毫克／千克至約2毫克／千克體重，較佳為約0．02毫克／千克至約0．5毫克／千克體重。一種治療方法亦可包括以每天介于二或四次之間攝取的服用法，投予活性成份。實(shí)驗(yàn)部份在后文所述的程序中，是使用下列縮寫(xiě)“ACN”表示乙腈；“THF”表示四氫呋喃；‘“DCM”表示二氯甲烷；“DIPE”表示二異丙基醚；及“DMF”意謂N，N-二甲基甲酰胺。對(duì)一部分化學(xué)品是使用化學(xué)式，例如H2為氫氣，N2為氮?dú)?，CH2Cl2為二氯甲烷，CH3OH為甲醇，NH3為氨，HCl為鹽酸及NaOH為氫氧化鈉。在立體化學(xué)異構(gòu)物形式的情況中，首先分離者是稱(chēng)為“A”，而第二個(gè)是稱(chēng)為“B”，而未進(jìn)一步指稱(chēng)實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。A．中間物的制備實(shí)例A．1a)將(+)-(R)-α-甲基芐胺(0．37摩爾)在乙醇(100毫升)中的溶液，添加至3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0．36摩爾)在乙醇(200毫升)中的溶液內(nèi)。使此混合物結(jié)晶析出。濾出沉淀物并干燥。使殘留物自乙醇結(jié)晶4次。濾出沉淀物并干燥。使殘留物溶于水中，以HCl10％處理，并以乙醚萃取。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生8．6克(-)-(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(熔點(diǎn)85．5℃，[α]D20=-6．7°(c=100毫克／10毫升，在甲醇中))(中間物1)。b)將中間物(1)(2．14摩爾)于惰性氣氛下，在甲苯(1280毫升)中攪拌。在室溫下添加乙醇(640毫升)與硫酸(21毫升，96％)。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下攪拌與回流3．5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。慢慢添加NaHCO3(68克)在水(1900毫升)中的溶液，并將此混合物攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾及使濾液濃縮至600毫升體積。將此濃縮液(-)-(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，以其本身使用于下一反應(yīng)步驟中(中間物2)。c)攪拌甲苯(1000毫升)與乙醇(無(wú)水，520毫升)的混合物。在室溫及惰性氣氛下添加硼氫化鈉(2．13摩爾)。將混合物加熱至50℃。于50℃下，在90分鐘期間內(nèi)，逐滴添加中間物(2)(2．14摩爾)(放熱溫度上升15℃；需要冷卻)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌90分鐘。添加水(1500毫升)同時(shí)攪拌。然后，在稍微冷卻下逐滴添加2-丙酮(100毫升)。以HCl(180毫升)使混合物分解。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生295克(-)-(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中間物3)。d)將中間物(3)(0．18摩爾)在甲苯(110毫升)與N，N-二乙基乙胺(29毫升)中的混合物攪拌并在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化甲磺酰(0．20摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水。分離有機(jī)層，以水洗滌，干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑。使殘留物自DIPE結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥(真空)，產(chǎn)生31．4克(72．0％)(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲烷磺酸酯(中間物4)。實(shí)例A．2a)將(±)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-羰基氯(0．5摩爾)在N，N-二甲基乙酰胺(150毫升)與DIPE(350毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(10％，5．0克)作為催化劑，于噻吩在甲醇中的溶液(4％，4毫升)存在下進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑。將醋酸鉀(5克)加入濾液中。添加甲醇(100毫升)，獲得混合物(A)。將〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-胺甲基酸1，1-二甲基乙酯(0．45摩爾)在甲醇(500毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(10％，5克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液，而得殘留物(B)。將殘留物(B)在混合物(A)與甲醇(100毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(5克)作為催化劑，于噻吩在甲醇中的溶液(4％，3毫升)存在下進(jìn)行氫化。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑及蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于水中，并以乙醚萃取。將已分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將濾液以活性碳處理，然后以代卡利特(dicalite)硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物自DIPE結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，產(chǎn)生64．4克(41．8％)產(chǎn)物(分離份1)。將一部份(6．3克)此分離份自DIPE再結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，產(chǎn)生4．53克產(chǎn)物，使濾液濃縮，攪拌，并將所形成的沉淀物過(guò)濾并干燥，產(chǎn)生35克(22．4％)(±)-1，1-二甲基乙基〔1-〔(-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基甲酸酯(分離份2)(中間物5)b)將中間物(5)(分離份1+2)在甲醇(1300毫升)中及鹽酸在2-丙醇(400毫升)中的溶液混合物，于室溫下攪拌過(guò)夜。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生72．4克產(chǎn)物。將一部份此分離份溶解于水中，堿化及以乙醚萃取。已分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生36．9克(±)-1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基胺(中間物6)。c)將中間物(6)(0．047摩爾)與丙烯腈(0．047摩爾)在乙醇(250毫升)中的混合物，攪拌及回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(溶離劑CH2Cl2／CH3OH，從95／5至90／10)。收集所要的分離份，并蒸發(fā)溶劑。添加甲苯，并在回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)生11．5克(81．9％)(±)-3-〔〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕丙腈(中間物7)。d)將中間物(7)(0．013摩爾)在氨與甲醇的溶液(200毫升)中的混合物，以阮尼鎳(3．0克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收氫(2當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生3．6克(±)-N-〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，3-丙烷二胺(中間物8)。實(shí)例A．3a)將1-〔2-羥基-3-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基〕-乙酮(0．098摩爾)與乙二酸二乙酯(0．11摩爾)在甲苯(100毫升)中的混合物，逐滴添加至甲醇鈉(0．22摩爾)在甲苯(150毫升)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌及回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘留物添加至醋酸(150毫升)與鹽酸(50毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌及回流1小時(shí)。將混合物傾倒至冰上。過(guò)濾所形成的沉淀物并干燥(真空；70℃)，產(chǎn)生29克(95．4％)8-甲基-4-氧基-7-(苯基甲氧基)-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(中間物9)。b)將中間物(9)(0．093摩爾)與甲烷磺酸(11克)在甲醇(500毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(3克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收H2(4當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑。蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于DCM中，并將有機(jī)溶液以水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生19．2克(±)-3，4-二氫-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(中間物10)。c)于N2氣流下反應(yīng)。將氫化二異丁基鋁在甲苯(25％)中的溶液，逐滴添加至中間物(10)(0．077摩爾)在甲苯(250毫升)與THF(20毫升)中的混合物內(nèi)，于-70℃下攪拌。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌一小時(shí)，然后以甲醇(35毫升)使其分解。將反應(yīng)混合物傾倒至水中，并將此混合物以鹽酸酸化。分離有機(jī)層，并以水洗滌。水相以DCM萃取。使合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生13克(87．8％)(±)-3，4-二氫-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧醛(中間物11)。實(shí)例A．4a)將N-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1，3-丙烷二胺(0．035摩爾)與2，2-二氧化1，3，2-苯并二氧噻吩(dioxathiole)(0．035摩爾)在1，4-二氧陸圓(250毫升)中的混合物，攪拌及回流過(guò)夜，然后于20℃下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑。使殘留物自ACN／H2O結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生7．65克四氫-2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-2H-1，2，6-噻二嗪1，1-二氧化物(中間物12)。b)將中間物(12)(0．021摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(2．0克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物自ACN結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生2．3克(50．3％)產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液。添加甲苯，并在回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)生1．4克(30．6％)四氫-2-(4-哌啶基)-2H-1，2，6-噻二嗪1，1-二氧化物(中間物13)。實(shí)例A．5a)將1-(苯基甲基)-4-哌啶基甲胺(0．076摩爾)與丙烯腈(0．076摩爾)在乙醇(250毫升)中的混合物，攪拌及回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生20．0克(102．4％粗制殘留物，使用于下一反應(yīng)步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化)3-〔〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕氨基〕-丙腈(中間物14)。b)將中間物(14)(0．078摩爾)在氨與甲醇(400毫升)溶液中的混合物，以阮尼鎳(3克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收氫(2當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生20．2克(99．4％，使用于下一反應(yīng)步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化)N-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1，3-丙烷二胺(中間物15)。c)將中間物(15)(0．027摩爾)與1，1′-羰基雙-1H-咪唑(0．027摩爾)的混合物，攪拌及回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)93／7)。收集所要的溶離份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2．9克產(chǎn)物。將一部份此溶離份(0．5克)自ACN再結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，產(chǎn)生0．14克四氫-1-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-甲基〕-2(1H)-嘧啶酮(中間物16)。d)將中間物(16)(0．0084摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物，以鈀／活性碳(1克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生1．25克(75．9％)四氫-1-(4-哌啶基甲基)-2(1H)-嘧啶酮(中間物17)。B．最后化合物的制備實(shí)例B．1將中間物(4)(0．011摩爾)、1-(3-氨基丙基)-四氫-2(1H)嘧啶酮(0．011摩爾)及氧化鈣(1克)在THF(50毫升)中的混合物，在100℃下(熱壓鍋)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物以代卡利特硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上借管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙醇中，并轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥(真空)，產(chǎn)生2．2克(50．8％)(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶酮乙烷二酸鹽(1∶1)；[α]=-54．56°(c=0．1％，在DMF中)(化合物3)。實(shí)例B．2將3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧醛(0．015摩爾)與1-(3-氨基丙基)四氫-2(1H)-嘧啶硫酮(0．01摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物，在室溫(大氣壓力)下，以鈀／活性碳(2克)作為催化劑，氫化2天。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。使殘留物(0．3克)溶于乙醇(30毫升)中，并以乙二酸(0．3克；0．0124摩爾)轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)、濾出沉淀物并干燥(真空)，產(chǎn)生0．3克(7％)(±)-1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶硫酮乙二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)217．6℃(化合物14)。實(shí)例B．3將(-)-(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基氯(0．2摩爾)與氧化鎂(40克)在醋酸乙酯(350毫升)中的混合物，于25℃下，以鈀／活性碳(10％)(5克)作為催化劑，于噻吩在甲醇中的溶液(5毫升)(4％)存在下進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，濾除催化劑，并將濾液收集在醋酸鉀(7克)與甲醇(200毫升)的混合物中。添加1-(3-氨基丙基)-四氫-2(1H)嘧啶酮(0．2摩爾)與甲醇(200毫升)的混合物，并以銠／活性碳(5％，3克)作為催化劑，于噻吩在甲醇中的溶液(3毫升)(4％)存在下，使混合物氫化(于25℃下16小時(shí)；于50℃下16小時(shí))。在吸收氫后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在水中攪拌，以50％NaOH處理，并以DCM萃取。將已分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物在2-丙酮(500毫升)中靜置過(guò)夜。傾析上層清液，并將殘留物于硅膠上借管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集所要的溶離份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶酮(化合物2)。實(shí)例B．4將1，1′-羰基雙-1H-咪唑(0．02摩爾)添加至(±)-N-(3-氨基丙基)-N′-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-N′-(苯基甲基)-1，3-丙烷二胺(0．02摩爾)在THF(100摩爾)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。添加水至殘留物中，并將混合物以甲苯萃取。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物自醋酸乙酯(50毫升)結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生3．3克(42％)(±)-1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕(苯基甲基)氨基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶酮(化合物13)；熔點(diǎn)94．7℃。實(shí)例B．5將氰基碳亞胺酸二苯酯(0．01摩爾)加入(±)-N-(3-氨基丙基)-N′-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-1，3-丙烷二胺(0．01摩爾)與DCM(100毫升)的溶液中，于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙醇(50毫升)中，并以乙二酸(1．27克；0．01摩爾)轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥(真空)，產(chǎn)生2．5克(59．9％)(±)-〔1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕六氫-2-亞嘧啶基〕氰胺乙烷二酸鹽(1∶1)(化合物21)；熔點(diǎn)177．5℃。實(shí)例B．6將化合物(13)(0．009摩爾)與甲醇(150毫升)的溶液，在50℃下，以鈀／活性碳(2克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。使殘余物溶于乙醇(100毫升)中，并以乙二酸(1．16克；0．009摩爾)轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并真空干燥，產(chǎn)生2．8克(79．1％)(±)1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氯基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶酮乙二酸鹽(1∶1)(化合物1)；熔點(diǎn)226．3℃。實(shí)施例B．7將化合物(2)(0．0125摩爾)與2-丙酮(0．017摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物，于50℃下，以鈀／活性碳(2克)作為催化劑，于噻吩與甲醇的溶液(2毫升)(4％)存在下進(jìn)行氫化。在吸收H2(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／CH3OH(CH3OH／NH3)94／5／1)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物干燥，產(chǎn)生2．226克(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕-四氫-2(1H)-嘧啶酮(化合物12)。實(shí)例B．8將(RR，SS)-3，4-二氫-2-環(huán)氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃(2．5克)與1-(4-哌啶基)-2-咪唑烷酮(2．4克)在乙醇(70毫升)中的溶液，在回流溫度下攪拌16小時(shí)期間。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生3．7克(RR，SS)-1-〔1-〔2-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羥基乙基〕-4-哌啶基〕-2-咪唑烷酮(化合物20)。實(shí)例B．9將N″-氰基-N-〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-N′-(2，2-二甲氧基乙基)胍(0．0153摩爾)與HCl(0．5N，46毫升)在THF(160毫升)中的混合物，攪拌及回流100分鐘。添加冰水。分次添加Na2CO3，以獲致明顯分離。分離有機(jī)層，添加DCM，將整體以水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。分離殘留物并于硅膠上用管柱層析純化(分離第一種化合物溶離劑CH2Cl2／CH3OH95／5；分離第二種化合物；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)90／10)。收集兩組純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)其溶劑。使各殘留物自ACN結(jié)晶。過(guò)濾各沉淀物并干燥，產(chǎn)生1．75克〔1-〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1H-咪唑-2-基〕氰胺(化合物59)與0．48克(±)-〔1-〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1H-咪唑-2-基〕脲(化合物66)。實(shí)例B．10將化合物(139)(0．0039摩爾)、BBr3(0．03摩爾，1M在DCM中，30毫升)及DCM(50毫升)混合，并在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物于20℃下攪拌2小時(shí)。以H2O／NH4OH(50／50；100毫升)，使混合物分解，同時(shí)在冰浴上冷卻。將混合物攪拌一小時(shí)。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。使殘留物自乙醇結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0．60克(±)-(R*，S*)-1-〔1-〔2-〔(3，4-二氫-8-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羥基乙基〕-4-哌啶基〕-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(化合物141)。實(shí)例B．11將化合物(150)(0．0028摩爾)在甲醇(100毫升)中的混合物，以Pd／C(10％，1．0克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑及蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于甲醇／DIPE中，并轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0．56克(46．7％)〔R(R*，R*)〕-1-〔3-〔〔2-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羥基乙基〕氨基〕丙基〕-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮乙二酸鹽(1∶1)(化合物145)。實(shí)例B．12化合物(34)(0．0066摩爾)、Pd(OAc)2(0．050克)、1，3-丙烷二基-雙〔二苯膦〕(DPPP)(0．200克)及NH3(20克；氣體)在THF(100毫升)中的混合物，于一氧化碳中，在壓力為O．51106Pa(5大氣壓)下，在150℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并蒸發(fā)濾液，及于硅膠上用管柱層析純化(溶離劑；CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(±)-2-〔〔〔3-(六氫-2-氧基-1-嘧啶基)丙基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-羧酰胺(化合物51)。實(shí)例B．13將三乙胺(0．01摩爾)添加至化合物(3)(0．0066摩爾)與DCM(50毫升)中。添加乙酰氯(0．0066摩爾)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)?；旌衔镆运礈欤缓蟾稍铮^(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1．91克(R)-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕〔3-(六氫-2-氧基-1-嘧啶基)丙基〕氨基甲酸乙酯(化合物56)。在式(Ⅰ)化合物中的是經(jīng)編號(hào)如下在F-1至F-8列出根據(jù)上文實(shí)例之一所制成的化合物。下列縮寫(xiě)使用于表中·C4H6O5表示2-羥基丁二酸鹽(蘋(píng)果酸鹽)，·C2H2O4表示乙二酸鹽，·C4H6O5表示〔R-R*，R*〕-2，3-二羥基-丁二酸鹽(L-酒石酸鹽)，·(E)-C4H4O4表示(E)-2-丁烯二酸鹽(反丁烯二酸鹽)，·(Z)-C4H4O4表示(Z)-2-丁烯二酸鹽(順丁烯二酸鹽)，·C2H6O意謂乙醇化物，·C3H8O表示2-丙醇化物，及c．C6H11表示環(huán)己基。表F-1表F-2表F-3表F-4表F-5表F-6(*)對(duì)帶有R7基的氮的連接點(diǎn)表F-7表F-8<tablesid="table2"num="005"><table>化合物編號(hào)實(shí)例編號(hào)-R1a-R2a-Alk2Q物理數(shù)據(jù)162B．1-(CH2)4--(CH2)3--(CH2)3-．C2H2O4(1∶1)；mp．228．8℃163B．1-(CH2)4--(CH2)3--CH2-C(CH3)3-CH2-．C2H2O4(1∶1)164B．1-CH=CH-CH=CH--(CH2)3--(CH2)3-．C2H2O4(1∶1)；mp．228．8℃</table></tables>C．藥理學(xué)實(shí)例C．1．在有知覺(jué)狗中借電子氣壓調(diào)節(jié)器度量胃緊張度胃緊張度不能夠借氣壓計(jì)方法度量。因此，使用電子氣壓調(diào)節(jié)器。這允許研究在有知覺(jué)狗中的胃緊張度的生理學(xué)模式與調(diào)節(jié)，及待測(cè)化合物對(duì)于此緊張度的影響。氣壓調(diào)節(jié)器包括空氣注入系統(tǒng)，其是借雙腔14-French聚乙烯基樹(shù)脂管件連接至超薄松弛聚乙烯氣囊(最大體積±700毫升)。度量胃緊張度上的變異，其方式是記錄空氣在胃內(nèi)氣囊中的體積變化，其是保持在恒壓下或不同壓力程度下。氣壓調(diào)節(jié)器是保持被引進(jìn)胃中的松弛空氣充填氣囊內(nèi)的恒壓(預(yù)先選定)，藉電子反饋系統(tǒng)改變氣囊內(nèi)的空氣體積。因此，氣壓調(diào)節(jié)器是在恒定胃內(nèi)壓力下，以胃內(nèi)體積上的變化(個(gè)別為減少或增加)，度量胃運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活動(dòng)(收縮或松弛)。氣壓調(diào)節(jié)器包括通過(guò)電子繼電器連接至空氣注入。吸出系統(tǒng)的應(yīng)變計(jì)。應(yīng)變計(jì)與注入系統(tǒng)兩者，是利用雙腔聚乙烯基樹(shù)脂管件連接至超薄聚乙烯氣囊。氣壓調(diào)節(jié)器中的標(biāo)度盤(pán)，允許選擇欲被保持在胃內(nèi)氣囊中的壓力程度。將體積7-17千克的雌性小獵犬加以訓(xùn)練，以安靜地站立在Pavlov框架中。在一般麻醉及無(wú)菌注意事項(xiàng)下，以胃套管植入其中。在正中剖腹術(shù)后，于較大與較小曲線間的從向上，高于Latarjet神經(jīng)2厘米，施行切開(kāi)術(shù)經(jīng)過(guò)胃壁。利用雙重皮包繩縫合線，使套管固定至胃壁，并在季肋的左四分體處，通過(guò)殘端纏繞帶出。使狗進(jìn)行兩周恢復(fù)期。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，將套管打開(kāi)，以移除任何胃液或食物殘留物。若必要，則將胃以40至50毫升微溫水洗凈。將氣壓調(diào)節(jié)器的超薄氣囊，經(jīng)過(guò)胃套管，置于胃的基部。在實(shí)驗(yàn)期間，為確保胃內(nèi)氣囊易于展開(kāi)，故通過(guò)極短暫地提升壓力至最大14毫米Hg(約1．87kPa)，將150-200毫升體積注入氣囊中。重復(fù)此程序兩次。使其進(jìn)行1小時(shí)穩(wěn)定化期。在胃內(nèi)壓力為2毫米Hg(約0．27kPa)下，于30分鐘穩(wěn)定化期的后，通過(guò)以2毫米Hg(約0．27kPa)階次，增加胃內(nèi)壓力(最高14毫米Hg(約1．87kPa))(在2毫米Hg(0．27kPa)下11分鐘，及在各壓力階次下3分鐘)，建立壓力-體積曲線。于壓力上的此等變化，可以手動(dòng)方式設(shè)定，或可通過(guò)電腦程式(LabVIEW)安裝。在藥物投藥之前，必須觀察到少2個(gè)穩(wěn)定曲線。然后，在2毫米Hg(0．27kPa)下的最初3-5分鐘的間，以皮下方式投予待測(cè)化合物。待測(cè)化合物是經(jīng)篩選在O．63毫克／千克下(皮下)。若待測(cè)化合物在此篩選程序期間顯示具有活性，則測(cè)試其他劑量與途徑。接著建立四個(gè)新的壓力。體積曲線，以評(píng)估借化合物所引致的效果。表C-1摘錄在待測(cè)化合物投藥后1小時(shí)，對(duì)于器官基部松弛作用的百分比效果。表C-1<tablesid="table3"num="006"><table>化合物編號(hào)效果％化合物編號(hào)效果％13689131523．036．27．314．016．70．412．517202324262734．99．53．616．119．421．9</table></tables>C．2對(duì)于基底動(dòng)脈的血管緊縮活性將取自豬(以戊巴比妥鈉麻醉)的基底動(dòng)脈片段，裝載在器官浴中，以記錄同尺寸張力。將此制備物浸泡在Krebs-Henseleit溶液中。此溶液是保持在37℃下，并以95％O2-5％CO2的混合物通氣。將此制備物拉伸，直到獲得穩(wěn)定基底張力為2克時(shí)為止。以5-羥色胺(3×10-7M)使此制備物收縮。度量對(duì)于添加5-羥色胺的回應(yīng)，接著將5-羥色胺洗離。重復(fù)此程序，直到獲得穩(wěn)定回應(yīng)為止。接著，將待測(cè)化合物投予器官浴，并度量制備物的收縮。此收縮回應(yīng)是以對(duì)先前度量的5-羥色胺回應(yīng)的百分比表示。ED50-值(摩爾濃度)是定義為待測(cè)化合物造成以5-羥色胺所獲得收縮回應(yīng)的50％時(shí)的濃度。該ED50-值是自實(shí)驗(yàn)對(duì)于三種不同制備物進(jìn)行估計(jì)。很大數(shù)目的化合物經(jīng)過(guò)測(cè)試。下列化合物具有ED50-值高于1．00×10-06M1，3，6，9，11，13，14，17，20，23，26，38，41，43，45，47，48，50，52，53，54，55，59，60，61，64，65，66，67，72，73，75，76，79，80，83，86，87，88，89，90，92，93，95，96，109，114，115，117，118，119，121，125，127，128，129，131，133，137，138，141，143，147，148，156，164?；衔?0具有ED50-值為1．13×10-06M，及化合物21具有ED50-值為5．90×10-07M。權(quán)利要求1．一種式(Ⅰ)化合物其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N(xiāo)-氧化物形式，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中Alk1為C1-4烷羰基、C1-4烷羰基C1-4烷基、羰基、羰基C1-4烷基或視情況被羥基取代的C1-6烷二基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基氧基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6環(huán)烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；-Z1-Z2-為下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-(e-1)，-CH=(e-6)，-O-CH2-(e-2)，-CH2-CH=(e-7)，-S-CH2-(e-3)，-CH2-CH2-CH=(e-8)，-CH2-CH2-(e-4)，-CH=CH-(e-9)；-CH2-CH2-CH2-(e-5)，R1、R2和R3各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基、三鹵基甲基、三鹵基甲氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、氨基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6環(huán)烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或當(dāng)R1與R2在相鄰碳原子上時(shí)，R1與R2一起采用，可形成下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-(a-1)，-O-CH2-CH2-(a-6)，-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O-(a-7)，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-8)，-CH=CH-CH=CH-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-9)，-O-CH2-O-(a-5)，其中視情況一個(gè)氫原子或在相同或不同碳原子上的兩個(gè)氫原子可被羥基、C1-4烷基或CH2OH取代；R4為氫，C1-6烷基、或當(dāng)二價(jià)基團(tuán)-Z1-Z2-為式(e-6)、(e-7)或(e-8)時(shí)為一直接鍵結(jié)；A為下式二價(jià)基團(tuán)其中氮原子是連接至Alk1，且m為0或1；Alk2為C1-6烷二基；R6為氫、C1-6烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基、C1-4烷氨基羰基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基或C3-6環(huán)烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；R5下式基團(tuán)其中n為1或2；p1為0，而p2為1或2；或p1為1或2；而p2為0；X為氧、硫、NR9或CHNO2；Y為氧或硫；R7為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基甲基；R8為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基甲基；R9為氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；R10為氫或C1-6烷基；及Q為下式二價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-(d-1)，-CH=CH-(d-4)，-CH2-CH2-CH2-(d-2)，-CH2-CO-(d-5)，-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-3)，-CO-CH2-(d-6)，其中視情況一個(gè)氫原子或在相同或不同碳原子上的兩個(gè)氫原子可被C1-4烷基、羥基或苯基取代，或Q為下式二價(jià)基團(tuán)2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中二價(jià)基團(tuán)A為式(b-1)。3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中二價(jià)基團(tuán)A為式(b-2)4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫；A為式(b-1)基團(tuán)，其中R6為氫或C1-6烷基、及Alk2為C2-4烷二基；或A為式(b-2)基團(tuán)；及R5為式(c-1)基團(tuán)，其中X為氧，R7為氫及Q為(d-1)或(d-2)，其中視情況一個(gè)氫原子或在相同或不同碳原子上的兩個(gè)氫原子，可被C1-4烷基取代。5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為1-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丙基]-四氫-2(1H)-嘧啶酮；其立體異構(gòu)物形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物為(R)-1-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]四氫-2(1H)-嘧啶酮[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸鹽。7．一種醫(yī)藥組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體，及具治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物。8．一種制備根據(jù)權(quán)利要求7的醫(yī)藥組合物的方法，其中是將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載劑密切混合。9．根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其是作為醫(yī)藥使用。10．一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中a)是在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及視情況于適當(dāng)堿存在下，以式(Ⅲ)中間物使式(Ⅱ)中間物烷基化b)以還原方式，使用式(Ⅲ)中間物，使式(Ⅳ)中間物烷基化，其中AlK1′表示一直接鏈結(jié)或C1-5烷二基；c)使式(Ⅴ)中間物，其中AlK1′表示一直接鏈結(jié)或C1-5烷二基，與式(Ⅲ)中間物反應(yīng)；其中在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)A、R1、R2、R3、R4及R5均如權(quán)利要求1中的定義，且W為適當(dāng)離去基；d)或，按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，使式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或若需要，則使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或相反的，以堿使式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式；及若需要，則制備其立體化學(xué)異構(gòu)物形式。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)化合物,其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N(xiāo)－氧化物形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽,其中Alk文檔編號(hào)C07D405/14GK1280577SQ98811831公開(kāi)日2001年1月17日申請(qǐng)日期1998年11月27日優(yōu)先權(quán)日1997年12月5日發(fā)明者P·T·B·P·維格林克,W·G·費(fèi)許倫,M·F·J·施洛文,M·F·L·德布魯因申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司