專利名稱：：用作尿激酶抑制劑的異喹啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作尿激酶抑制劑的異喹啉化合物，特別是用作尿激酶抑制劑的異喹啉基胍化合物。尿激酶(尿型纖溶酶原激活物或uPA；國際生物化學(xué)聯(lián)合會分類號EC.3.4.21.31)是由多種不同的細(xì)胞類型(平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶。據(jù)推測其在細(xì)胞侵入和組織再造型(remodelling)中起重要作用。uPA的主要底物是纖溶酶原，而纖溶酶原可被細(xì)胞表面結(jié)合的uPA轉(zhuǎn)化生成絲氨酸蛋白酶纖溶酶。局部產(chǎn)生的高濃度的纖溶酶可通過分解細(xì)胞外基質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞侵入。涉及細(xì)胞侵入和組織再造型的重要過程包括傷口的修復(fù)、骨再造型、血管生成、腫瘤侵襲力和轉(zhuǎn)移灶的擴(kuò)散。已通過抗尿激酶單克隆抗體和某些其它已知的尿激酶抑制劑證實(shí)了尿激酶抑制劑的有益效果。例如，已報(bào)道了抗尿激酶單克隆抗體可以在體外阻斷腫瘤細(xì)胞的侵襲力(W.Hollas等，癌癥研究(CancerRes.)513690；A.Meissauer等，實(shí)驗(yàn)細(xì)胞研究(Exp.CellRes.)192453(1991))；在體內(nèi)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移和侵入(L.Ossowski，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBiol.)1072437(1988)；L.Ossowski等，癌癥研究，51274(1991))以及在體內(nèi)阻斷血管生成(J.A.Jerdan等，細(xì)胞生物學(xué)雜志，115[3Pt2]”402a(1991))。此外，還報(bào)道了阿米洛利(AmilorideTM，一種僅有中等效力的已知尿激酶抑制劑)可以在體內(nèi)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(J.A.Kellen等，抗癌研究(AnticancerRes.)，81373(1988))以及在體外抑制血管生成/毛細(xì)血管網(wǎng)的形成(M.A.Alliegro等，細(xì)胞生物學(xué)雜志，115[3Pt2]402a)。特別適于用尿激酶抑制劑治療的病癥包括慢性皮膚潰瘍(包括靜脈曲張性潰瘍、糖尿病性潰瘍和褥瘡)，這些疾病是老年人群發(fā)病的主要原因，并且會給保健體制造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性皮膚潰瘍的特征是導(dǎo)致潰瘍擴(kuò)展、功能性基質(zhì)分子(例如纖連蛋白)減少和上皮形成和潰瘍愈合遲緩的過度失控的蛋白水解降解作用。許多研究小組研究了可引起傷口周圍過度降解的酶，其中特別強(qiáng)調(diào)了纖溶酶原激活物的作用(M.C.Stacey等，英國外科學(xué)雜志(Br.J.Surgery)，80，596；M.Palolahti等，實(shí)驗(yàn)皮膚病學(xué)(Exp.Dermatol.)，2，29，1993；A.A.Rogers等，傷口修復(fù)和再生(WoundRepairandRegen.)，3，273，1995)。正常人皮膚中的纖溶酶原激活物的濃度很低，纖溶酶原激活物集中在血管中并被稱為組織型纖溶酶原激活物(tPA)。相反，慢性潰瘍在整個(gè)潰瘍周圍以及損傷處均有高濃度的尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)，并且很容易在傷口液體中檢測到。uPA可以通過多種方式使傷口的愈合。由纖溶酶原激活所產(chǎn)生的纖溶酶可以通過間接(通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶)和直接兩種方式引起細(xì)胞外基質(zhì)的分解。已證實(shí)纖溶酶可以降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括明膠、纖連蛋白、蛋白多糖核心蛋白及其主要的底物纖維蛋白。盡管基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可由多種炎癥細(xì)胞蛋白酶(例如彈性蛋白酶和組織蛋白酶G)激活，但由于uPA/纖溶酶級聯(lián)與MMPs的原位激活有關(guān)，因此能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分。此外，除了能夠影響纖溶酶的產(chǎn)生外，uPA還能夠催化纖連蛋白直接降解產(chǎn)生抗增殖性肽。因此，uPA在傷口周圍的過度表達(dá)會促進(jìn)失控的基質(zhì)降解并抑制組織修復(fù)。因此，該酶的抑制劑具有促進(jìn)慢性傷口愈合的潛力。許多相關(guān)的酶如tPA(該酶也通過纖溶酶的產(chǎn)生起作用)在纖維蛋白分解級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。因?yàn)椋鄬τ趖PA和纖溶酶而言，抑制劑對uPA具有足夠的效力和選擇性是非常重要的，以避免抗纖維蛋白分解副作用的可能性。由于尿激酶可介導(dǎo)多種侵入性生物學(xué)過程，因此這些強(qiáng)效和選擇性尿激酶抑制劑的用途是很顯然的。這些過程包括但不僅限于，傷口愈合、血管生成依賴型病癥如視網(wǎng)膜病、骨重構(gòu)、胚胎在子宮內(nèi)的植入、免疫細(xì)胞浸潤到炎癥部位、排卵、精子發(fā)生、傷口愈合和器官分化過程中的組織再造型、纖維化、腫瘤細(xì)胞局部侵入到臨近部位、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移以及關(guān)節(jié)炎中的組織破壞。已報(bào)道了多種芳香族脒化合物可以抑制uPA(J.D.Geratz，M.C.-F.Cheng，Thromb.Diathes.haemorrh.(Stuttg.)，33，230，1975；J.Sturzebecher，F(xiàn).Markwardt，Pharmazie，33，599，1978；J.D.Geratz等，Thromb，Res.，24，73，1981)。相對于其它相關(guān)的絲氨酸蛋白酶，這些文獻(xiàn)中所報(bào)道的化合物通常對uPA的活性相對較弱和/或是非選擇性的。EP0568289A2公開了一系列相對于tPA和纖溶酶而言效力和選擇性明顯更強(qiáng)的苯并[b]噻吩-2-甲脒化合物(參見M.J.Towle等，癌癥研究，53，2553，1993；A.J.Bridges等，生物有機(jī)藥物化學(xué)(Bioorg.Med.Chem.)，1，403，1993)。有少量關(guān)于用作uPA抑制劑的胍衍生物的報(bào)道。阿米洛利TM(見下)是一種弱的但選擇性的uPA抑制劑(J.-D.Vassalli，D.Belin，F(xiàn)EBSLetters，214，187，1987)，還報(bào)道了各種取代的苯基胍化合物具有相似的效力(H.Yang等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，33，2956，1990)。本申請所述的化合物是尿激酶酶活性的強(qiáng)效可逆性競爭抑制劑，相對于某些其它重要的蛋白酶、包括纖維蛋白分解酶組織型纖溶酶原激活物(tPA)和纖溶酶而言，該化合物對尿激酶具有選擇性。由于本發(fā)明的化合物可以選擇性地抑制尿激酶而不抑制其它蛋白酶如tPA和纖溶酶并且它們的抑制作用是可逆的，因此這些化合物不會引起血栓形成。因此，本發(fā)明提供式(I)的異喹啉基胍衍生物或其可藥用鹽其中R1和R2之一是H，另一個(gè)是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，R3是H、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基，R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cn-亞烷基)CN、O(Cn-亞烷基)CN、O(Cn-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)NR9COR10、O(Cn-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)NR9SO2R11、(Cm-亞烷基)S(O)pR11、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10、CH＝CHCOR8、CH＝CHCONR9R10、CH＝CHSO2R8、CH＝CHSO2NR9R10、CH＝CHSO2芳基、或式X-芳基或X-het的基團(tuán)，或者，當(dāng)R4、R5、R6和R7中有兩個(gè)是連接在相鄰的碳原子上時(shí)，它們可以合在一起形成-O(Cn-亞烷基)O-部分，R8是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或是芳基(C1-6亞烷基)，R9和R10彼此獨(dú)立地是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基、芳基(C1-6亞烷基)、芳基、雜芳基或雜芳基(C1-6亞烷基)，或者R9和R10可通過亞烷基部分連接在一起，與它們所連接的原子合在一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)中選擇性地含有選自O(shè)或S原子或NR12基團(tuán)的其它雜原子，R11是芳基、雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基，R12是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，X是直連鍵、Cn-亞烷基、O、(Cn-亞烷基)O、O(Cn-亞烷基)、CH(OH)、C(C1-6烷基)OH、CO、S(O)p(Cm-亞烷基)、(Cm-亞烷基)S(O)p、CH＝CH或C≡C，“芳基”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHSO2芳基1、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，“雜芳基”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，所述“雜芳基”選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15或CH＝CHSO2芳基1，“het”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子與“X”部分連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，或它們的完全不飽和、部分或完全飽和的類似物，所述“het”基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15和CH＝CHSO2芳基1，“芳基1”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，R13是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或是芳基2(C1-6亞烷基)，R14和R15彼此獨(dú)立地是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基、芳基2(C1-6亞烷基)、芳基2、雜芳基1或雜芳基1(C1-6亞烷基)，或者R14和R15可通過亞烷基部分連接在一起，與它們所連接的原子合在一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)中選擇性地含有選自O(shè)或S原子或NR12基團(tuán)的其它雜原子，R16是芳基2、雜芳基1或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基，“芳基2”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，“雜芳基1”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，所述“雜芳基”選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，其中，以上定義中的“C-亞烷基”連接基團(tuán)是直鏈或支鏈的，并且被一個(gè)或多個(gè)(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)基團(tuán)選擇性地取代，m是0-3的整數(shù)，n是1-3的整數(shù)，p是0-2的整數(shù)?？伤幱名}是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括例如Berge等，藥學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)，66，1-19(1977)中所提到的那些。適宜的酸加成鹽由可以形成無毒鹽的酸形成，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。當(dāng)式(I)化合物上的一個(gè)或多個(gè)取代基含有酸性部分時(shí)，可與能夠形成無毒鹽的堿形成適宜的可藥用堿加成鹽，例如銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽，以及藥物活性的胺如二乙醇胺的鹽。烷基，包括烷氧基的烷基部分，可以是直鏈或支鏈的，或者當(dāng)碳原子數(shù)允許時(shí)，可以是環(huán)狀的?！胞u素”指氟、氯、溴和碘。某些式(I)化合物可以以幾何異構(gòu)體的形式存在。某些式(I)化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在。式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，從而以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括式(I)化合物的所有單獨(dú)的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物。優(yōu)選R1是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，R2是H。優(yōu)選R4、R5、R6和R7中至少有兩個(gè)是H。優(yōu)選R3是H、鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基。更優(yōu)選R3是H、Cl、Br或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的甲基。首選R3是H、Cl、Br或甲基。優(yōu)選R4是H、OH、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、O(Cn-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10，式X-芳基或X-het的基團(tuán)。更優(yōu)選R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、het或芳基。又更優(yōu)選R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONH(芳基(C1-6烷基))、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、苯基或萘基。首選R4是H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2ONH2、CONHBn、OBn、OH或Ph。優(yōu)選R5是H、鹵素或被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基。更優(yōu)選R5是H、Br或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的甲基。首選R5是H、Br或甲基。優(yōu)選R6是H、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10、(Cm-亞烷基)S(O)pR11或式X-芳基或X-het的基團(tuán)。更優(yōu)選R6是H、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)S(O)pR11、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10或式X-芳基或X-het的基團(tuán)，其中X是直連鍵、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2。又更優(yōu)選R6是H、Br、被OH選擇性取代的甲基、被OH選擇性取代的乙基、被OH選擇性取代的環(huán)戊基、被OH選擇性取代的環(huán)己基、C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、SO2R11、SR11、CONR9R10、CO2R8、SO2NR9R10、式X-(選擇性取代的苯基)或X-het1的基團(tuán)，其中X是直連鍵、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2，其中通過X連接的苯基部分選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性地取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性地取代的C1-6烷氧基或被CO2R13所取代，其中的“het1”是選擇性地與苯環(huán)稠合的間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或其部分或完全飽和的類似物，并且所述通過X連接的“het1”基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)(被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性地取代的)C1-6烷基所取代。更優(yōu)選R6是H、Br、CO2H、(E)CH＝CHPh、Ph、OCH3、1，3-苯并[d]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、CN、CH2OH、CONHBn、4-甲氧基苯基、1-羥基環(huán)己基、1-羥基環(huán)戊基、COPh、CH(OH)CH3、CH(OH)Ph、CCH3(OH)Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(環(huán)戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(嗎啉代)、SO2(N-甲基哌嗪基)、(2-甲基咪唑-1-基)甲基、(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基、苯并呋喃-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基或3-氯苯基。首選R6是CH(OH)Ph、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(環(huán)戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(嗎啉代)、SO2Ph、SPh、SO2(N-甲基哌嗪基)或3-羧基苯基。優(yōu)選R7是H。一組優(yōu)選的化合物是，其中R1是N＝C(NH2)2或NH(C(＝NH)NH2，R2、R4、R5和R7均是H，R3是Br或Cl，R6是2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、CH(OH)Ph、SO2Ph、SPh、3-羧基苯基或3-甲氧基苯基。另一組優(yōu)選的化合物是，其中R4、R5、R6和R7中有兩個(gè)是連接在相鄰的碳原子上并且合在一起形成OCH2O部分。又一種優(yōu)選的化合物是實(shí)施例的化合物及其鹽。首選的化合物選自(4-氯-7-(2-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(2，6-二甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-溴-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-溴-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(α-羥基芐基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(3-羧基苯基)異喹啉-1-基)胍；1-胍基-7-氨磺?；愢?-胍基-7-苯基氨磺?；愢?；4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基異喹啉；4-氯-7-環(huán)戊基氨磺酰基-1-胍基異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(1-吡咯烷基磺酰基)異喹啉鹽酸鹽；4-氯-1-胍基-7-嗎啉代磺?；愢}酸鹽；4-氯-1-胍基-7-[(N-甲基哌嗪基)磺?；鵠異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(苯基磺?；?異喹啉；及其鹽。本發(fā)明的另一方面涉及含有以上定義的化合物或其鹽以及可藥用輔劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的又一方面涉及以上定義的化合物或其鹽用作藥物。本發(fā)明的另一方面涉及以上定義的化合物或其鹽在生產(chǎn)用于治療由uPA介導(dǎo)的疾病或過程的藥物中的用途，所述疾病或過程是，例如慢性皮膚潰瘍、血管生成(新血管生成)、骨重構(gòu)、胚胎在子宮內(nèi)的植入、免疫細(xì)胞浸潤到炎癥部位、排卵、精子發(fā)生、傷口愈合和器官分化過程中的組織再造型、纖維化、腫瘤局部侵入到臨近部位、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎中的組織破壞。另一方面，本發(fā)明涉及治療由uPA介導(dǎo)的疾病或過程的方法，所述疾病或過程是，例如慢性皮膚潰瘍、血管生成(新血管生成)、骨重構(gòu)、胚胎在子宮內(nèi)的植入、免疫細(xì)胞浸潤到炎癥部位、排卵、精子發(fā)生、傷口愈合和器官分化過程中的組織再造型、纖維化、腫瘤局部侵入到臨近部位、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎中的組織破壞，該方法包括，施用治療量的以上定義的化合物或鹽或組合物。應(yīng)當(dāng)理解，所述的治療包括預(yù)防以及緩解已確定的uPA-介導(dǎo)的疾病癥狀。本發(fā)明還提供生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法，在下面和實(shí)施例中描述了該方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以通過除本文所描述的方法之外的其它方法，通過修改以下部分中所描述的本發(fā)明的方法和/或其修改形式以及本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。在以下方法中，若無另外說明，取代基如以上式(I)化合物中所定義。方法1式(I)化合物可以從相應(yīng)的1-或3-氨基異喹啉衍生物(II)通過與氨腈(NH2CN)或可以作為“NHC+＝NH”合成子的試劑反應(yīng)得到，所述試劑是，例如甲脒衍生物例如1H-吡唑-1-甲脒(M.S.Bernatowicz，Y.Wu，G.R.Matsueda，有機(jī)化學(xué)雜志，1992，57，2497)、其3，5-二甲基吡唑類似物(M.A.Brimble等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I(1990)311)、簡單的O-烷基硫脲鹽或S-烷基異硫脲鹽如O-甲基異硫脲(F.El-Fehail等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)(1986)，29，984)、S-甲基異硫脲硫酸鹽(S.Botros等，藥物化學(xué)雜志(1986)29，874；P.S.Chauhan等，印度化學(xué)雜志(Ind.J.Chem.)，1993，32B，858)或S-乙基異硫脲溴化物(M.L.Pedersen等，有機(jī)化學(xué)雜志(1993)58，6966)。也可以使用氨基亞氨基甲基亞磺酸或氨基亞氨基甲基磺酸(A.E.Miller等，合成(Synthesis)(1986)777；K.Kim等，四面體通訊(Tet.Lett.)(1988)29，3183)。用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見，例如“綜合有機(jī)功能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)”，1995，PergamonPress，第6卷，639頁，T.L.Gilchrist(Ed.)；Patai’s“功能基化學(xué)”，第2卷“脒化合物和亞氨酸酯化合物化學(xué)”，1991，488)。氨基異喹啉化合物(II)可以通過常規(guī)的方法制備(參見，例如“雜環(huán)化合物化學(xué)”38卷第2部分，JohnWiley&amp;Sons編F.G.Kathawala，G.M.Coppolq，H.F.Schuster)，例如將相應(yīng)的羧基衍生物重排(Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt-型重排反應(yīng))然后脫保護(hù)。氨基異喹啉化合物(II)還可以通過用氮親核試劑如疊氮化物(隨后進(jìn)行還原)或氨或在鈀催化下用適宜的胺(例如芐胺)直接置換離去基如Cl或Br然后用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)條件脫保護(hù)制得。1-(氯或溴)異喹啉化合物可以通過將相應(yīng)式(III)的N-氧化物分別用POCl3或POBr3在惰性溶劑如二氯甲烷中于回流下處理制得。鹵代異喹啉化合物可以購買到或者可以通過多種方法制得，例如以下文獻(xiàn)中描述的方法Goldschmidt，Chem.Ber.(1895)28，1532；Brown和Plasz，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Het.Chem.)(1971)6，303；美國專利3,930,837；Hall等，加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.)(1966)44，2473；White，有機(jī)化學(xué)雜志(1967)32，2689；Ban，化學(xué)藥物通訊(Chem.Pharm.Bull.)(1964)12，1296。1，4-(二氯-或二溴)異喹啉化合物可以按照M.Robison等，有機(jī)化學(xué)雜志(1958)23，1071中描述的方法，通過將相應(yīng)的異喹諾酮(isocarbostyryl)化合物與PCl5或PBR5反應(yīng)制得。方法2式(I)化合物可以從以上方法1中所定義的相應(yīng)的氨基異喹啉衍生物(II)，通過與起保護(hù)了的脒(2+)合成子(IV)作用的試劑，例如化合物PNHC(＝X)NHP1、PN＝CXNHP1或PNHCX＝NP1等反應(yīng)制得，其中X是離去基如Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根、烷氧基等，其中的P和P1可以相同或不同，分別是本領(lǐng)域公知的N-保護(hù)基，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、芳基磺?；缂妆交酋；?、硝基等。可以作為合成子(IV)的試劑包括，例如N，N’-保護(hù)的-S-烷基硫脲衍生物，例如N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-Me-異硫脲、N，N’-二(芐氧羰基)-S-甲基異硫脲或其磺酸衍生物(有機(jī)化學(xué)雜志1986，51，1882)；或S-芳基硫脲衍生物如N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-(2，4-二硝基苯)(S.G.Lammin，B.L.Pedgrift，A.J.Ratcliffe，四面體通訊(Tet.Lett.)1996，37，6815)；或單保護(hù)的類似物如[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺?；鵠-亞氨基硫羥氨基甲酸甲酯或相應(yīng)的2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；愃莆?D.R.Kent，W.L.Cody，A.M.Doherty，四面體通訊1996，37，8711)；或S-甲基-N-硝基異硫脲(L.Fishbein等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)(1954)76，1877)或各種取代的硫脲如N，N’-二(叔丁氧羰基)硫脲(C.Levallet，J.Lerpiniere，S.Y.Ko，Tet.1997，53，5291)，該反應(yīng)可在存在或不存在促進(jìn)劑如Mukaiyama’s試劑(Yong，Y.F.；Kowalski，J.A.；Lipton，M.A.有機(jī)化學(xué)雜志，1997，62，1540)、銅、汞或銀鹽，特別是氯化汞(II)的條件下進(jìn)行。也可以使用適宜的N-保護(hù)的O-烷基異硫脲化合物如O-甲基-N-硝基異硫脲(N.Heyboer等，Rec.Chim.Trav.Pays-Bas(1962)81，69)?；蛘撸部梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它脒基化試劑如1-H-吡唑-1-[N，N’-二(叔丁氧羰基)]甲脒、相應(yīng)的二-Cbz衍生物(M.S.Bematowicz，Y.Wu，G.R.Matsueda，四面體通訊1993，34，3389)或單Boc或單-Cbz衍生物(B.Drake.合成1994，579；M.S.Bernatowicz.四面體通訊1993，34，3389)。同樣，也可以使用3，5-二甲基-1-硝基脒基吡唑(T.Wakayima等，四面體通訊(1986)29，2143)。反應(yīng)可以用適宜的溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇方便地進(jìn)行。還可以通過向氨基異喹啉(II)和(IV)型硫脲衍生物在適宜的堿/溶劑混合物如三乙胺/二氯甲烷中的混合物中加入氯化汞(II)方便地進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)的產(chǎn)物是保護(hù)了的異喹啉基胍(V)，可以將其脫保護(hù)生成(I)或其鹽。例如，如果保護(hù)基P和/或P1是叔丁氧羰基，可以用酸如三氟乙酸(TFA)或鹽酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中脫保護(hù)生成(I)的二(三氟乙酸)鹽。如果P和/或P1是可氫解的基團(tuán)如芐氧羰基，則可以通過氫解進(jìn)行脫保護(hù)。其它保護(hù)/脫保護(hù)方案包括硝基(K.Suzuki等，化學(xué)藥物通訊(1985)33，1528；Nencioni等，藥物化學(xué)雜志(1991)34，3373；B.T.Golding等，J.C.S.Chem.Comm.(1994)2613；對甲苯磺?；?J.F.Callaghan等，四面體(1993)493479；2，4，6-三甲基苯磺?；?Shiori等，化學(xué)藥物通訊(1987)35，2698，同上，(1987)35，2561，同上(1989)37，3432，同上(1987)35，3880，同上(1987)35，1076；2-金剛烷氧羰基(Iuchi等，同上，(1987)35，4307；甲磺?；已豸驶?Filippov等，合成通訊(Syn.Lett.)(1994)922)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在合成本發(fā)明化合物的過程中進(jìn)行的其它保護(hù)和隨后的脫保護(hù)方案可以通過常規(guī)方法來完成，參見，例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，TWGreene和PGMWuts，JohnWileyandSonsInc.(1991)；P.J.Kocienski，“保護(hù)基”，GeorgThiemeVerlag(1994)。方法3其中R1是胍基而R2是H，或R1是H而R2是胍基的式(I)化合物可以從式(VI)化合物通過用胍游離堿置換離去基制得，其中Z連接在1-或3-位并且是適宜的離去基如Cl、Br或OPh。胍游離堿可以通過將適宜的鹽如鹽酸鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽用適宜的堿如氫化鈉、氫化鉀或其它堿金屬堿處理就地生成，該反應(yīng)優(yōu)選在干燥的非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)、DMSO、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯或其混合物中進(jìn)行?；蛘?，可以通過將適宜的鹽用醇鹽在醇溶劑(例如叔丁醇鉀的叔丁醇溶液)或上述非質(zhì)子溶劑中處理生成?？蓪⑿纬傻挠坞x胍與1-或3-異喹啉衍生物結(jié)合，形成式(I)化合物的反應(yīng)可以在室溫至200℃、優(yōu)選約50℃-150℃的溫度下優(yōu)選進(jìn)行4小時(shí)至6天。方法4當(dāng)R4-7中有一個(gè)或多個(gè)是羥基或含有羥基時(shí)，式(I)化合物可以從適當(dāng)“保護(hù)的”羥基衍生物制備，即其中R4-7中有一個(gè)或多個(gè)是“OP2”或含有“OP2”的式(I)化合物，其中P2是適當(dāng)?shù)腛-保護(hù)基如O-芐基?？梢酝ㄟ^例如催化氫化或其它已知的脫保護(hù)方法除去芐基，所述催化氫化用鈀炭催化劑在適宜的溶劑如乙醇中、在約20℃和升高的壓力下、在選擇性存在過量的酸如HCl或乙酸或TFA的條件下進(jìn)行。適宜的O-保護(hù)基和保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)可以參見Greene和Wuts以及Kocienski的文章，同上。方法5其中R4-R7是羧基或氨基甲?；蚝恤然虬被柞；谋景l(fā)明化合物可以從其中的取代基是腈的相應(yīng)化合物通過完全或部分水解制得。其中R4-R7是羧基或含有羧基的本發(fā)明化合物可以從其中的取代基是氨基甲?；南鄳?yīng)化合物通過水解制得。水解可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法進(jìn)行，例如“高等有機(jī)化學(xué)”J.March，第3版(Wiley-Interscience)第6-5章以及其中的參考文獻(xiàn)中提到的方法。通常，水解用濃鹽酸在升高的溫度下進(jìn)行，產(chǎn)物形成鹽酸鹽。方法6需要或必要時(shí)，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。式(I)化合物的可藥用鹽可以通過將式(I)化合物的溶液與所需酸或堿的溶液混合在一起方便地制得。鹽可以從溶液中沉淀并通過過濾收集，或者，可以通過其它方法例如蒸除溶劑的方法進(jìn)行收集。相互轉(zhuǎn)換的一般方法可以通過氫解將其中R3-R7中一個(gè)或多個(gè)是Cl或Br或含有Cl或Br的式(I)化合物脫鹵化生成相應(yīng)式(I)的氫化合物，該反應(yīng)使用鈀炭催化劑在適宜的溶劑如乙醇中、在約20℃和升高的壓力下進(jìn)行。其中R1是胍基并且R4-R7中有一個(gè)或多個(gè)是羧基或含有羧基的式(I)化合物可以從帶有可水解生成羧基之基團(tuán)的化合物，例如相應(yīng)的腈或酯，通過水解、例如用濃鹽酸在回流下酸水解制得。其它水解方法是本領(lǐng)域已知的。R4-R7中有一個(gè)或多個(gè)含有酰胺部分的式(I)化合物可以通過將選擇性保護(hù)了的相應(yīng)的羧基化合物進(jìn)行反應(yīng)制得，可將所述羧基化合物直接與所選擇的胺偶聯(lián)，也可首先形成相應(yīng)的酰氯然后與胺反應(yīng)，然后根據(jù)需要脫除保護(hù)。所述轉(zhuǎn)換反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。某些在芳環(huán)上連接有親電基團(tuán)的式(I)化合物可以通過將相應(yīng)的氫化合物與親電試劑反應(yīng)制得。例如，使用常規(guī)試劑和方法例如發(fā)煙硫酸對芳環(huán)進(jìn)行磺?；磻?yīng)可以生成相應(yīng)的磺酸。然后可選擇性地通過本領(lǐng)域已知的方法將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酰胺，例如首先轉(zhuǎn)變成磺酰氯然后與胺反應(yīng)。某些本發(fā)明的化合物可以通過交叉偶聯(lián)的方法制得，例如將含有連接在芳環(huán)上的溴取代基的化合物與例如硼酸衍生物、烯烴或錫衍生物通過本領(lǐng)域公知的方法(例如在以下某些制備例中描述的方法)反應(yīng)。某些帶有親電取代基的本發(fā)明化合物可以通過鹵素/金屬交換，然后與親電試劑反應(yīng)制得。例如，可將溴取代基與鋰化試劑如正丁基鋰反應(yīng)，然后與親電試劑如CO2、醛或酮反應(yīng)生成相應(yīng)的酸或醇。本發(fā)明的化合物可以通過本文的“方法”和“實(shí)施例”中所描述的方法或利用本領(lǐng)域已知方法的適當(dāng)改變形式制得。應(yīng)當(dāng)理解，本文所提到的合成轉(zhuǎn)換方法可以通過各種不同的順序進(jìn)行，以便有效地收集所需化合物。化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以確定合成給定化合物的最有效的反應(yīng)順序。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在合成本發(fā)明化合物的過程中，需要對敏感的功能基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。這可以通過常規(guī)的方法來進(jìn)行，例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，TWGreene和PGMWuts，JohnWileyandSonsInc.(1991)；P.J.Kocienski，“保護(hù)基”，GeorgThiemeVerlag(1994)中所描述的方法。本發(fā)明的化合物和鹽可以通過常規(guī)的方法分離和純化。非對映體的分離可以通過常規(guī)方法來完成，例如，將式(I)化合物或其適宜的鹽或衍生物的立體異構(gòu)體混合物進(jìn)行分級結(jié)晶、色譜分離或HPLC。式(I)化合物的單一對映體也可以從相應(yīng)的光學(xué)純中間體制備，或通過拆分，例如通過HPLC用適宜的手性載體拆分相應(yīng)的外消旋體或通過將相應(yīng)的外消旋體與適宜的光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)所形成的非對映體鹽的分級結(jié)晶制得。對于人類應(yīng)用，可將式(I)化合物或其鹽單獨(dú)給藥，但通常是以與可藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物的形式給藥，所述輔劑、稀釋劑或載體是根據(jù)所需的給藥途徑和常規(guī)的藥物實(shí)踐選擇的。例如，可將其口服(包括舌下)給藥，給藥形式可以是含有淀粉或乳糖等賦形劑的片劑；含有化合物本身或其與其它賦形劑的混合物的膠囊或卵形制劑；含有矯味劑或著色劑的酏劑、溶液或混懸液的形式。也可將其進(jìn)行胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射。對于胃腸外給藥，最好將其以無菌水溶液或混懸液的形式使用，其中還可含有其它物質(zhì)，例如可以使溶液與血液等滲的足夠量的鹽或葡萄糖。還可將其以無菌霜?jiǎng)?、凝膠、混懸液、洗劑、軟膏、粉劑、噴霧劑、含藥敷料或皮膚貼劑的形式局部給藥。例如，可將化合物摻入到由聚乙二醇或液體石蠟的水性或油性乳液組成的霜?jiǎng)┲校换蛘?，可將其摻入到由白蠟軟石蠟基質(zhì)組成的軟膏中；或者與纖維素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改進(jìn)劑形成的水凝膠；或者是干粉或液體噴霧劑的形式或與丁烷/丙烷、HFA或CFC拋射劑形成的氣霧劑；或者是含藥敷料的形式，該含藥敷料可以是薄紗敷料，用白軟石蠟或聚乙二醇浸滲的紗布敷料或水凝膠、水膠體、藻酸鹽或薄膜敷料。還可將本發(fā)明的化合物或鹽以眼藥水的形式眼內(nèi)給藥，所述眼藥水可含有適宜的緩沖劑、粘度改進(jìn)劑(例如纖維素衍生物)、防腐劑(例如氯芐烷銨(BZK))和滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如氯化鈉)。所有這些制劑均可含有適宜的穩(wěn)定劑和防腐劑。對于人類患者的口服和胃腸外給藥，式(I)化合物或其鹽的每日劑量為0.001-20、優(yōu)選0.01-20、更優(yōu)選0.1-10、首選0.5-5mg/kg(單次給藥或分多次給藥)。因此，化合物的片劑或膠囊可以含有0.1-500、優(yōu)選50-200mg活性化合物，每次給藥1粒，或根據(jù)需要每次給藥兩?；蚨嗔?。在任何情況下，均應(yīng)由醫(yī)生確定最適于具體患者的實(shí)際劑量，該劑量隨具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。上述劑量是對一般病例的舉例說明；有些患者會需要更高或更低的劑量，這些劑量也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，所述的治療包括預(yù)防以及緩解已確定的待治療疾病的癥狀。試驗(yàn)方法采用與Yang等，藥物化學(xué)雜志，(1990)33，2961中描述的方法基本相同的方法，檢測化合物抑制人尿激酶、人tPA和人纖溶酶的能力。用S-2444(Quadratech820357)作為底物進(jìn)行尿激酶試驗(yàn)，所用的尿激酶為HMWT人尿激酶(Calbiochem672081)。用S-2288(Quadratech820832)作為tPA底物進(jìn)行tPA試驗(yàn)，用Quadratech321116作為tPA刺激物，所用的tPA為人tPA(Quadratech881157)。纖溶酶試驗(yàn)用人纖溶酶(Quadratech810665)進(jìn)行，用Chromozym-PL(Boehringer378461)作為底物。如下所示，本發(fā)明的物質(zhì)是選擇性的uPA抑制劑實(shí)施例號KiuPA(nM)對tPA*對纖溶酶*152493802041940088683563＞1000286*選擇性數(shù)值本發(fā)明的一些化合物以胍衍生物命名，有的則以異喹啉衍生物命名。實(shí)施例和制備例熔點(diǎn)用Gallenkamp熔點(diǎn)儀測定，未校正。核磁共振數(shù)據(jù)用VarianUnity300或VarianInova400光譜儀測得，并且以偏離四甲基硅烷的百萬分之一(ppm)報(bào)告。質(zhì)譜數(shù)據(jù)在FinniganMat.TSQ7000或FisonsInstrumentsTrio1000上測得。所報(bào)告的計(jì)算的和觀察的離子是指最低質(zhì)量的同位素組成。若無另外說明，該部分中所提到的“醚”特指乙醚。“Ph”表示苯基，“Bn”表示芐基，“Me”表示甲基?！癟LC”表示薄層色譜，“TFA”表示三氟乙酸。實(shí)施例11-異喹啉基胍氮?dú)夥占笆覝叵?，將氫化鈉(192mg，60％礦物油分散液，4.8mmol)一次性加入到攪拌中的鹽酸胍(465mg，4.9mmol)的DMSO(6.0mL)溶液中，然后攪拌混合物直至氫氣溢出停止。加入1-氯異喹啉(300mg，1.83mmol)并將混合物于100℃加熱3天。真空蒸除溶劑并將殘余物直接通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脫得到白色固體狀1-異喹啉基胍(195mg，1.0mmol)。M.P.163-5℃；1HNMR(δ，DMSO-d6，400MHz)6.95(1H，d)，7.4(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.85(1H，d)，8.55(1H，d)；LRMS187(MH)，373(M2H)；元素分析實(shí)測值C，61.66；H，5.37；N，29.10。計(jì)算值(C10H10N4+0.45H2O)C，61.81；H，5.65；N，28.83。下表1列出了用適宜的原料通過相同方法制備的其它化合物。實(shí)施例2和3的特點(diǎn)在于相應(yīng)的鹽酸鹽，它們是通過將氯化氫的乙醚溶液加入到游離堿的溶液中并蒸發(fā)至干制得的。實(shí)施例28和29的特點(diǎn)在于三氟乙酸鹽，它們是通過將游離堿溶于三氟乙酸中并蒸發(fā)至干制得的。表1(注若無另有說明，取代基是H)</tables></tables><p>(a)若無另外說明，溶劑為DMSO。(b)在實(shí)施例27的制備過程中分離出的副產(chǎn)物。(c)Robison，M.M.；Robison，B.L.有機(jī)化學(xué)雜志，1958，23，1071。(d)Sanders，G.M.；vanDijk，M；denHertog，H.J.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1974，93，298。(e)Eloy，F(xiàn).；DeryckereHelv.ChimActa.1969，52，1755。(f)Braye，R.；Eloy，F(xiàn).；Hoogzand，C.；Lenaers，R.歐洲藥物化學(xué)雜志，化學(xué)治療(Eur.J.Med.Chem.，ChimTherap.)1974，9，197。(g)Copp，F(xiàn).C.；Franzmann，K.W.；Grundy，J.；Whalley，W.B.J.Chem.Soc，PerkinTrans.I，1985，2455。(h)Bevis，M.J.；Forbes，E.J.；Naik，N.N.；Uff，B.C.四面體，1971，27，1253。實(shí)施例523-異喹啉基胍及其二(三氟乙酸)鹽氮?dú)夥占?3℃下，將氯化汞(II)(192mg，0.707mmol)一次性加入到攪拌中的3-氨基異喹啉(84.5mg，0.586mmol)、N，N’-二叔丁氧羰基-S-甲基異硫脲(Bergeron，R.J.；McManis，J.S.有機(jī)化學(xué)雜志，1987，52，1700-1703)(204mg，0.703mmol)和三乙胺(250μL，1.79mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中。將混合物攪拌26小時(shí)，然后直接通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(98∶2-95∶5)洗脫得到白色固體狀3-(N’，N″-二叔丁氧羰基-N-胍基)異喹啉(189.4mg，0.492mmol)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)1.55(18，s)，7.45(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.85-7.9(2H，m)，8.7(1H，brs)，9.0(1H，s)，10.5(1H，brs)，11.6(1H，brs)；LRMS387(MH).將三氟乙酸(2.5mL)加入到3-(N’，N″-二叔丁氧羰基-N-胍基)異喹啉(181mg，0.468mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋并真空蒸除溶劑得到白色固體狀3-異喹啉基胍二(三氟乙酸)鹽(186.9mg，0.449mmol)。1HNMR(δ，MeOH-d4，400MHz)4.8-5.0(4H，brs)，7.4(1H，s)，7.6(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.05(1H，d)，9.1(1H，s)；LRMS187(MH)；元素分析實(shí)測值C，40.46；H，2.77；N，13.36。計(jì)算值(C10H10N4+2TFA)C，40.59；H，2.92；N，13.52。實(shí)施例53(5-羥基異喹啉-1-基)胍將含有10％Pd-C(60mg)和稀鹽酸(1.5mL，2M，3.0mmol)的(5-芐氧基異喹啉-1-基)胍(290mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液在氫氣氛(4大氣壓)下于60℃攪拌3天。補(bǔ)加催化劑(30mg)和鹽酸(0.5mL)并繼續(xù)氫化3天。將混合物用Arbocel過濾，用乙醇沖洗，將濾液真空蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1至84∶14∶2)洗脫得到白色固體狀(5-羥基異喹啉-1-基)胍(66mg，0.33mmol)。M.P.＞150℃(分解)；1HNMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.0-3.4(1H，brs)，7.05(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.4-8.4(3H，brs)，7.45(1H，brs)，7.95(1H，d)，8.1(1H，d)，10.5-11.0(1H，brs)；LRMS203(MH)；元素分析實(shí)測值C，52.00；H，5.35；N，23.00。計(jì)算值(C10H10N4O+0.66H2O+0.3CH2Cl2)C，51.64；H，5.01；N，23.38。實(shí)施例54(7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍將含有5％Pd-C(10mg)的(4-溴-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍(38mg，0.1mmol)在含甲醇工業(yè)酒精(2.0mL)中的溶液在氫氣氛(3.5大氣壓)下于23℃攪拌3天。將混合物用ArbocelTM過濾，用乙醇沖洗，將濾液真空蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)洗脫得到白色固體狀(7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍(24mg，0.08mmol)。M.Pt.174℃；1HNMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.25(4H，brs，exchangable)，3.8(3H，brs)，7.05(2H，d)，7.5-7.6(1H，m)7.85(2H，d)，8.0(1H，d)，8.05-8.15(2H，m)，8.75(1H，s)；LRMS293(MH).實(shí)施例55(7-(3-羧基苯基)-4-氯異喹啉-1-基)胍鹽酸鹽將(4-氯-7-(氰基苯基)異喹啉-1-基)胍(69mg，0.21mmol)的濃鹽酸(10mL)溶液加熱回流20小時(shí)。冷卻后，濾出沉淀，用水洗滌并于80℃下高真空干燥得到米色粉末狀標(biāo)題鹽(55mg，0.16mmol)。M.Pt.312-316℃；1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)13.4-11.2(1H，brs)，9.4-7.8(5H，brs)，9.2(1H，s)，8.45-8.1(5H，m)，8.0(1H，d)，7.65(1H，t)；LRMS341，343(MH)；元素分析實(shí)測值C，53.25；H，3.80；N，14.28。計(jì)算值(C17H14Cl2N4O2+0.33H2O)C，53.29；H，3.86；N，14.62。實(shí)施例56(i)1-胍基-7-氨磺?；愢鴮Ⅺ}酸胍(42mg，0.44mmol)一次性加入到氫化鈉(13mg，80wt％礦物油分散液，0.43mmol)的DMSO(1.5mL)懸浮液中并將混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱30分鐘。加入1-氯-7-異喹啉磺酰胺(37mg，0.152mmol)并將混合物于100℃加熱24小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脫得到米色固體狀標(biāo)題化合物(34mg，0.13mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.0(1H，d)，7.1-7.4(4H，brs)，7.3(2H，s)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.0(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS266(MH+).元素分析實(shí)測值C，41.38；H，3.97；N，24.09。計(jì)算值(C10H11N5O2S·0.05CH2Cl2·1.1H2O)C，41.72；H，4.63；N，24.20。(ii)1-胍基-7-氨磺?；愢}酸鹽將1-胍基-7-氨磺酰基異喹啉(12mg，0.045mmol)溶于用氯化氫氣體飽和的乙醇溶液(1.0mL)溶液中并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物與二氯甲烷共沸得到白色固體狀1-胍基-7-氨磺?；愢}酸鹽(13mg，0.043mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4-9.0(4H，brs)，9.1(1H，d)，11.0(1H，s)ppm.實(shí)測值C，34.80；H，3.85；N，19.68。計(jì)算值(C10H11N5O2S·2HCl·0.5H2O·0.1EtOH)C，34.82；H，4.18；N，19.91。實(shí)施例571-胍基-7-苯基氨磺酰基異喹啉將鹽酸胍(100mg，1.05mmol)一次性加入到氫化鈉(30mg，80wt％礦物油分散液，1.0mmol)的二甲亞砜(DMSO)(3.5mL)懸浮液中并將混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱30分鐘。加入1-氯-7-苯基氨磺?；愢?110mg，0.345mmol)并將混合物于100℃加熱3天。真空蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脫得到米色固體狀1-胍基-7-苯基氨磺?；愢?16mg，0.047mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ6.95(2H，d)，7.05(2H，d)，7.1-7.3(4H，brs)7.15-7.2(2H，m)，7.7(1H，d)，7.75(1H，d)，8.0(1H，d)，9.0(1H，s)，10.2(1H，s)ppm.LRMS341(MH+)實(shí)測值C，51.44；H，4.14；N，19.50。計(jì)算值(C16H15N5O2S·0.1CH2Cl2·1.2H2O)C，52.05；H，4.78；N，18.85。實(shí)施例58(i)4-氯-1-胍基-7-氨磺?；愢鴮Ⅺ}酸胍(70mg，0.73mmol)一次性加入到氫化鈉(21mg，80wt％礦物油分散液，0.66mmol)的DMSO(2.0mL)懸浮液中并將混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱30分鐘。加入1，4-二氯-7-氨磺酰基異喹啉(70mg，0.25mmol)并將混合物于90℃加熱18小時(shí)。將冷卻后的混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脫得到白色固體狀4-氯-1-胍基-7-氨磺?；愢?50mg，0.167mmol)。M.P.230℃(分解)1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.1-7.5(4H，brs)，7.4(2H，brs)，8.0(1H，d)，8.1(1H，s)，8.15(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS300，302(MH+)，599(M2H+).實(shí)測值C，39.49；H，3.37；N，22.63。計(jì)算值(C10H10ClN5O2S·0.25H2O)C，39.48；H，3.48；N，23.02。(ii)4-氯-1-胍基-7-氨磺?；愢}酸鹽將4-氯-1-胍基-7-氨磺?；愢?30mg，0.10mmol)溶于用氯化氫氣體飽和的乙醇溶液(2.0mL)溶液中并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物與二氯甲烷共沸得到白色固體狀4-氯-1-胍基-7-異喹啉磺酰胺鹽酸鹽(32mg，0.095mmol)。M.P.296℃(分解)1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4-9.0(4H，brs)，9.1(1H，d)，11.0(1H，s)ppm.LRMS300，302(MH+)，599(M2H+).實(shí)測值C，35.55；H，3.26；N，20.13。計(jì)算值(C10H10ClN5O2S·1.0HCl·0.05CH2Cl2)C，35.46；H，3.29；N，20.57。實(shí)施例594-氯-7-環(huán)戊基氨磺?；?1-胍基異喹啉標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例56相同的方法制備。M.P.＞250℃(分解)1H(DMSO-d6，400MHz)δ1.2-1.4(4H，m)，1.4-1.6(4H，m)，3.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，brd)，8.0-8.2(2H，m)，9.1(1H，s)ppm.LRMS368(MH+).實(shí)測值C，48.23；H，4.97；N，18.44。計(jì)算值(C15H18ClN5O2S·0.1CH2Cl2)C，48.19；H，4.87；N，18.61。實(shí)施例604-氯-1-胍基-7-(1-吡咯烷基磺?；?異喹啉鹽酸鹽標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例56相同的方法制備。mp299-300℃.1H(DMSO-d6，300MHz)δ1.6-1.7(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，8.2-8.9(4H，brs)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，9.1(1H，s)ppm.LRMS354(MH+).實(shí)測值C，43.71；H，4.69；N，16.67。計(jì)算值(C14H16ClN5O2S·HCl·0.3EtOAc)C，43.81；H，4.69；N，16.81。實(shí)施例614-氯-1-胍基-7-嗎啉代磺?；愢}酸鹽標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例56相同的方法制備。M.P.285℃(分解)1H(三氟乙酸-d，400MHz)δ3.4(4H，s)，4.1(4H，s)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，8.65(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS370，372(MH+).實(shí)測值C，41.69；H，4.32；N，16.17。計(jì)算值(C14H16ClN5O3S·HCl·0.5MeOH)C，41.24；H，4.53；N，16.58。實(shí)施例624-氯-1-胍基-7-[(N-甲基哌嗪子基)磺?；鵠異喹啉標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例56相同的方法制備。M.P.262-263℃(分解)1H(三氟乙酸-d，400MHz)δ3.1(3H，s)，3.3(2H，m)，3.4(2H，m)，3.9(2H，m)，4.2(2H，s)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，8.7(1H，d)，9.0(1H，s)ppm.LRMS383，385(MH+).實(shí)測值C，46.70；H，4.99；N，21.62。計(jì)算值(C15H19ClN6O2S·0.25MeOH)C，46.86；H，5.16；N，21.50。實(shí)施例634-氯-1-胍基-7-(苯硫基)異喹啉將氫化鈉(13.6mg，80wt％礦物油分散液，0.45mmol)一次性加入到鹽酸胍(44mg，0.46mmol)的DMSO(2mL)溶液中并將該混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱10分鐘。加入1，4-二氯-7-(苯硫基)異喹啉(60mg，0.195mmol)并將混合物于80℃加熱1小時(shí)。將冷卻后的混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷-異丙基醚萃取，傾出該有機(jī)溶液，然后與氯化氫的乙醚溶液一起攪拌形成沉淀。過濾收集所有的固體并真空干燥得到4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)異喹啉(51mg，0.13mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.3-7.5(5H，m)，7.7(1H，d)，8.1-9.2(4H，brs)，8.1(1H，d)，8.3(1H，s)，9.0(1H，s)，11.3(1H，s)ppm.LRMS329(MH+).元素分析實(shí)測值C，50.54；H，3.95；N，14.81。計(jì)算值(C16H13ClN4S·HCl·0.75H2O)C，50.73；H，4.12；N，14.79。實(shí)施例644-氯-1-胍基-7-(苯磺酰基)異喹啉將氫化鈉(18mg，80wt％礦物油分散液，0.60mmol)一次性加入到鹽酸胍(90mg，0.94mmol)的DMSO(2mL)溶液中并將該混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱30分鐘。加入1，4-二氯-7-(苯磺?；?異喹啉(80mg，0.236mmol)并將混合物于50-60℃加熱0.5小時(shí)。將冷卻后的混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯并加入氯化氫的乙醚溶液(1M)形成沉淀。真空蒸除溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研制得到黃色固體狀4-氯-1-胍基-7-(苯磺?；?異喹啉(65mg，0.18mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6-7.75(3H，m)，8.1-9.2(4H，brs)，8.2(2H，d)，8.35(1H，d)，8.4(1H，d)，8.45(1H，s)，9.5(1H，s)，11.7(1H，s)ppm.LRMS361(MH+).元素分析實(shí)測值C，48.17；H，3.75；N，13.16。計(jì)算值(C16H13ClN4O2S·HCl·0.25H2O·0.2EtOAc)C，48.11；H，3.87；N，13.36。制備例14，7-二溴異喹啉將溴(2.77mL，53.8mmol)于20分鐘內(nèi)滴加到攪拌中的5-和7-溴異喹啉鹽酸鹽的1∶1混合物(通過將二甲基(3-溴亞芐基)氨基乙縮醛按照F.T.Tyson美國化學(xué)會志1939，61，183-5的方法環(huán)化制得)(11.43g，48.2mmol)的硝基苯(12.5mL)懸浮液中并將該混合物于170℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻至80℃，用甲苯(50mL)稀釋后形成沉淀，將其于23℃放置過夜。傾出母液并用甲苯?jīng)_洗(2×20mL)。將固體在氫氧化鈉水溶液(100mL，1M)中煮解，用乙醚萃取(3×100mL)并將乙醚相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(96∶4至80∶20)洗脫得到白色固體狀4，7-二溴異喹啉(5.91g，20.6mmol)。M.Pt.107-110℃；1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)7.9(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)，9.1(1H，s)；LRMS285，287(MH)；元素分析實(shí)測值C，37.90；H，1.67；N，4.83。計(jì)算值(C9H5Br2N)C，37.67；H，1.76；N，4.88。制備例24-溴-7-苯基異喹啉氮?dú)夥障?，?，7-二溴異喹啉(556mg，1.93mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(73mg，3mol％)、苯基硼酸(238mg，1.95mmol)和碳酸鈉水溶液(3.9mL，1.0M，3.9mmol)的混合物在DME(12mL)中加熱回流20小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(95∶5至80∶20)洗脫得到淡黃色固體狀的4-溴-7-苯基異喹啉(389mg，1.37mmol)。1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.6(3H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.1(1H，d)，8.15(1H，s)，8.2(1H，d)，8.7(1H，s)，9.2(1H，s)；LRMS283，284，286.制備例37-溴-1，4-二氯異喹啉(i)將4-溴肉桂酸(5.03g，22.2mmol)的亞硫酰氯(SOCl2)(15mL)溶液于23℃攪拌16小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。真空蒸除溶劑，將殘余物與甲苯共沸(3次)以定量收率得到橙棕色固體狀4-溴肉桂酰氯。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)6.65(1H，d)，7.4(2H，d)，7.6(2H，d)，7.8(1H，d).(ii)-10℃下，將疊氮化鈉(NaN3)(2.2g，33.8mmol)的水(7.5mL)溶液于5分鐘內(nèi)滴加到攪拌中的4-溴肉桂酰氯(22.2mmol)的丙酮(22mL)溶液中。將多相混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后用水(25mL)稀釋。過濾收集沉淀，用五氧化磷(P2O5)真空干燥得到金色固體狀4-溴肉桂酰基疊氮化物(5.22g，20.7mmol)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)6.4(1H，d)，7.4(2H，d)，7.5(2H，d)，7.65(1H，d).(iii)[注該步驟有爆炸的可能性，注意安全并使用防爆罩]將溫?zé)岬?-溴肉桂酰基疊氮化物(5.22g，20.7mmol)的二苯基醚(Ph2O)(25mL)溶液于15分鐘內(nèi)滴加到攪拌中的270℃的Ph2O(10mL)中。將混合物于270℃加熱1.5小時(shí)，冷卻至23℃，然后倒入己烷(400mL)中。過濾收集沉淀，用己烷沖洗(2×100mL)并通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(6∶4至100％乙酸乙酯)洗脫得到白色固體狀7-溴異喹啉酮(1.64g，7.3mmol)。1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)6.55(1H，d)，7.25-7.15(1H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d)，8.25(1H，s)，11.4(1H，brs).(iv)將7-溴異喹啉酮(1.28g，5.69mmol)和PCl5(2.04g，9.80mmol)的混合物于140℃加熱5小時(shí)。將冷卻的混合物用冰(50g)驟冷并加入0.880氨直至石蕊試紙變?yōu)閴A性。將含水混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(97∶3至95∶5)洗脫得到白色固體狀7-溴-1，4-二氯異喹啉(1.13g，4.08mmol)。M.Pt.133.5-135℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.35(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS276，278(MH)；元素分析實(shí)測值C，39.04；H，1.32；N，5.06。計(jì)算值(C9H4BrCl2N)C，39.03；H，1.46；N，5.06。制備例46-溴異喹啉N-氧化物將乙酸(8mL)和30％過氧化氫(4mL)于80℃加熱1小時(shí)。將冷卻的過氧乙酸溶液加入到6-溴異喹啉(Tyson，F(xiàn).T.，美國化學(xué)會志，1939，61，183)(0.389g，1.87mmol)中，然后將該混合物于80℃加熱18小時(shí)。將混合物用水(15mL)稀釋，然后真空濃縮至體積大約減少一半，將殘余物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油。將其與甲苯共沸(3次)，然后與二氯甲烷共沸(3次)得到乳白色固體狀6-溴異喹啉N-氧化物(0.420g，定量)。1H(δ，CDCl3，300MHz)7.6-7.65(2H，m)，7.77(1H，dd)，8.0(1H，s)，8.2(1H，dd)，8.85(1H，s)；LRMS223，226(MH).以下制備例5-8的化合物按照類似的方式制備制備例5(i)5-溴異喹啉N-氧化物和(ii)7-溴異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物(1∶1的混合物)從5-溴異喹啉和7-溴異喹啉的1∶1的混合物制得，為白色粉末。M.Pt.149-151℃；1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，dd)，7.6-7.7(4H，m)，7.85(1H，d)，7.9(1H，s)，8.05(1H，d)，8.1(1H，dd)，8.2(1H，dd)，8.7(1H，s)，8.75(1H，s)；LRMS224(MH).制備例6(i)5-氰基異喹啉N-氧化物和(ii)7-氰基異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物(1∶1的混合物)從5-氰基異喹啉和7-氰基異喹啉的1∶1的混合物(Tyson，F(xiàn).T.，美國化學(xué)會志，1939，61，183)制得，為淡黃色粉末。1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)7.8(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.95(1H，d)，8.05(1H，d)，8.1(1H，d)，8.15(1H，s)，8.2(1H，s)，8.25-8.35(2H，m)，8.45(1H，s)，9.0(1H，s)，9.1(1H，s)；LRMS171(MH)，341(M2H).制備例74，7-二溴異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從4，7-二溴異喹啉制得。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.85(1H，d)，7.9(1H，d)，8.25(1H，s)，8.65(1H，s)，8.95(1H，s)；LRMS302，303，305，306(MH).制備例84-溴-7-苯基異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從4-溴-7-苯基異喹啉制得，為檸檬色固體。1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)7.4-7.6(3H，d)，7.75-7.85(2H，m)，8.05(2H，s)，8.25(1H，s)，8.6(1H，s)，9.0(1H，s)；LRMS299，301(MH).制備例97-芐氧基異喹啉N-氧化物將7-芐氧基異喹啉(國際專利申請公開號WO94/20459)(0.50g，2.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液與3-氯過苯甲酸(mCPBA)(1.1g，3.19mmol)一起在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，然后用連二亞硫酸鹽鈉(1M)、碳酸鉀(1M)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到乳白色粉末狀7-芐氧基異喹啉N-氧化物(0.521g，2.09mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)5.15(2H，s)，7.25(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，8.0(1H，d)，8.6(1H，s)；LRMS252(MH).以下制備例10-14的化合物按照類似的方式制備制備例105-(乙氧羰基甲氧基)異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從5-(乙氧羰基甲氧基)異喹啉(參見英國專利申請公開號GB2065121A)制得，為褐色固體。1HNMR(δ，CDCl3，400MHz)1.3(3H，t)，4.2(2H，q)，4.8(2H，s)，6.8(1H，d)，7.3(1H，d)，7.4(1H，dd)，8.05-8.15(2H，m)，8.7(1H，s)；LRMS248(MH).制備例115-芐氧基異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從5-芐氧基異喹啉(參見日本專利申請JP51070772)制得，為黃色固體。1H(δ，CDCl3，400MHz)5.2(2H，s)，6.95(1H，d)，7.25(1H，d)，7.3-7.5(6H，m)，8.1(2H，s)，8.7(1H，s)；LRMS252(MH).制備例125-苯基異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從5-苯基異喹啉(Pridgen，L.N.雜環(huán)化學(xué)雜志，1980，17，1289)制得，為黃色粘稠油狀物。1HNMR(δ，DMSO-d6，400MHz)7.4-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，9.0(1H，s)；LRMS222(MH).制備例136-甲基異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從6-甲基異喹啉(Brown，E.V.有機(jī)化學(xué)雜志，1977，42，3208)制得，為米色固體。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)2.5(3H，s)，7.5(1H，d)，7.7(1H，s)，7.75-7.85(2H，m)，8.1(1H，d)，8.85(1H，s)；LRMS160(MH)，319(M2H).制備例146，7-(亞甲二氧基)異喹啉N-氧化物標(biāo)題化合物從6，7-(亞甲二氧基)異喹啉(P.Fritsch，Ann.1895，286，1)制得，為乳白色固體。1H(δ，DMSO-d6，400MHz)6.1(2H，s)，7.05(1H，s)，7.15(1H，s)，7.7(1H，d)，8.0(1H，d)，8.7(1H，s)；LRMS190(MH)，379(M2H).制備例156-溴-1-氯異喹啉將三氯氧磷(0.60mL，6.44mmol)一次性加入到攪拌中的6-溴異喹啉N-氧化物(409mg，1.83mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中并將該混合物加熱回流6小時(shí)。真空蒸除過量的溶劑，將殘余物懸浮在水(10mL)中并用0.880氨堿化。將該混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脫得到乳白色固體狀6-溴-1-氯異喹啉(215mg，0.86mmol)。M.Pt.105-107℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)；LRMS244(MH)；元素分析實(shí)測值C，44.50；H，1.98；N，5.73。計(jì)算值(C9H5BrClN)C，44.58；H，2.08；N，5.78。以下制備例16-25的化合物按照與制備例15類似的方式從相應(yīng)的N-氧化物制備制備例161-氯-5-(乙氧羰基甲氧基)異喹啉標(biāo)題化合物從5-(乙氧羰基甲氧基)異喹啉N-氧化物制備，為白色固體。M.Pt.52-4℃；1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，4.8(2H，s)，7.0(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.3(1H，d)；LRMS265(MH)；元素分析實(shí)測值C，58.70；H，4.48；N，5.18。計(jì)算值(C13H12ClNO3)C，58.77；H，4.48；N，5.18。制備例175-芐氧基-1-氯異喹啉標(biāo)題化合物從5-芐氧基異喹啉N-氧化物制備，為白色固體。M.Pt.95-96℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)5.2(2H，s)，7.1(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.55(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，d)；LRMS270，272(MH)；元素分析實(shí)測值C，71.18；H，4.43；N，5.09。計(jì)算值(C16H12ClNO)C，71.25；H，4.48；N，5.19。制備例181-氯-5-苯基異喹啉標(biāo)題化合物從5-苯基異喹啉N-氧化物制備，為油狀物。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.35-7.55(5H，m)，7.6-7.75(3H，m)，8.2(1H，d)，8.35(1H，d)；LRMS240，242(MH)；元素分析實(shí)測值C，74.66；H，4.17；N，5.81。計(jì)算值(C15H10ClN+0.1H2O)C，74.66；H，4.26；N，5.80。制備例191-氯-6-甲基異喹啉標(biāo)題化合物從6-甲基異喹啉N-氧化物制備，為淡黃色固體。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)2.6(3H，s)，7.45-7.6(2H，m)，7.6(1H，s)，8.2-8.3(2H，m)；LRMS178，180(MH).制備例207-溴-1-氯異喹啉標(biāo)題化合物從5-和7-溴異喹啉N-氧化物的混合物制備并通過色譜法與5-溴-1-氯異喹啉分離，得到白色固體。1H(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，d)，7.7(1H，d)，7.8(1H，d)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)；LRMS244，246(MH).制備例211-氯-7-氰基異喹啉標(biāo)題化合物從5-和7-氰基異喹啉N-氧化物的混合物制備并通過色譜法與1-氯-5-氰基異喹啉分離，得到白色粉末。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.7(1H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，d)，8.45(1H，d)，8.75(1H，s)；LRMS189(MH).制備例227-芐氧基-1-氯異喹啉標(biāo)題化合物從7-芐基異喹啉N-氧化物制備，得到白色粉末。M.Pt.128-31℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)5.2(2H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.65(1H，s)，7.75(1H，d)，8.35(1H，d)；LRMS270，272(MH)；元素分析實(shí)測值C，71.04；H，4.47；N，5.12。計(jì)算值(C16H12ClNO)C，71.25；H，4.48；N，5.19。制備例231-氯-4.7-二溴異喹啉標(biāo)題化合物從4，7-二溴異喹啉N-氧化物制備，為白色固體。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.9(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS321(MH).制備例244-溴-1-氯-7-苯基異喹啉標(biāo)題化合物從4-溴-7-苯基異喹啉N-氧化物制備，為白色固體。M.Pt.144-7℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.75(2H，m)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS321(MH)；元素分析實(shí)測值C，56.71；H，2.89；N，4.30。計(jì)算值(C15H9BrClN)C，56.55；H，2.85；N，4.40。制備例251-氯-6，7-(亞甲二氧基)異喹啉標(biāo)題化合物從6，7-(亞甲二氧基)異喹啉N-氧化物制備，為乳白色固體。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)6.15(2H，s)，7.05(1H，s)，7.4(1H，d)，7.6(1H，s)，8.1(1H，d)；LRMS207，210(MH).制備例263，5-二甲氧基苯基硼酸氮?dú)夥占?70℃下，向1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.4g，6.45mmol)(Dean，N.B.；Whalley，W.B.化學(xué)會志，1954，4638)的THF(60mL)溶液中加入正丁基鋰(2.6mL，2.5M的己烷溶液)。10分鐘后，將透明的黃色溶液用硼酸三甲酯(1.5mL，13.2mmol)的THF(2mL)溶液處理并攪拌1小時(shí)，使其在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫并用水(10mL)終止反應(yīng)。用水(50mL)稀釋后，將混合物用二氯甲烷萃取(2次)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并濃縮得到米色固體，將其用乙醚重結(jié)晶得到白色固體(400mg，2.2mmol)。M.Pt.195-7℃；1HNMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.7(3H，s)，3.75(3H，s)，6.45-6.5(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)；LRMS183(MH).制備例271，4-二氯-7-(4-甲基苯基)異喹啉氮?dú)夥障?，?-溴-1，4-二氯異喹啉(276mg，1.0mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(60mg，5mol％)、4-甲基苯基硼酸(137mg，1.00mmol)和碳酸鈉水溶液(2.0mL，1.0M，2.0mmol)的混合物在DME(6mL)中加熱回流20小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(99∶1至97∶3)洗脫得到固體狀1，4-二氯-7-(4-甲基苯基)異喹啉(139mg，0.48mmol)。1H(δ，CDCl3，300MHz)2.45(3H，s)，7.35(2H，d)，7.65(2H，d)，8.1(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS288，290，292(MH).以下制備例28-41的化合物按照相似的方式制備制備例281-氯-7-苯基異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1-氯異喹啉和苯基硼酸制備，為油狀物。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.4-7.55(3H，m)，7.65(1H，d)，7.75(2H，d)，7.9(1H，d)，8.05(1H，d)，8.3(1H，d)，8.55(1H，s)；LRMS240(MH).制備例291-氯-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1-氯異喹啉和3，4-亞甲二氧基苯基硼酸(Banwell，M.G.；Cowden，C.J.澳大利亞化學(xué)會志(Aust.J.Chem.)1994，47，2235)制備，為白色粉末。1H(δ，CDCl3，400MHz)6.1(2H，s)，7.05(1H，d)，7.3(1H，d)，7.4(1H，s)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.15(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)；LRMS284，286(MH)；元素分析實(shí)測值C，67.54；H，3.51；N，4.87。計(jì)算值(C16H10ClNO2)C，67.74；H，3.55；N，4.94。制備例307-(2-苯并呋喃基)-1，4-二氯異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和苯并[b]呋喃-2-硼酸制備，為黃色固體。M.Pt.162℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)7.25-7.3(2H，m)，7.3(1H，dd)，7.55-7.65(2H，m)，8.25(2H，d)，8.3(1H，d)，8.75(1H，s)；LRMS316(MH)；元素分析實(shí)測值C，62.93；H，2.79；N，4.33。計(jì)算值(C17H9Cl2NO)C，63.21；H，2.79；N，4.32。制備例311，4-二氯-7-(3-噻吩基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和噻吩-3-硼酸制備，為黃色固體。M.Pt.109℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)7.45(1H，d)，7.5(1H，d)，7.7(1H，s)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS280，282(MH).制備例321，4-二氯-7-(2-甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和2-甲氧基苯基硼酸制備，為淺乳白色固體。1H(δ，CDCl3，400MHz)3.8(3H，s)，7.05(1H，d)，7.1(1H，dd)，7.35-7.45(2H，m)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，s)，8.4(1H，s)；LRMS304，306(MH).制備例331，4-二氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和3-甲氧基苯基硼酸制備，為淺乳白色固體。1H(δ，CDCl3，300MHz)3.95(3H，s)，7.0(1H，d)，7.25(1H，s)，7.3(1H，d)，7.45(1H，dd)，8.1(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.35(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS304，306，308(MH).制備例341，4-二氯-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和4-甲氧基苯基硼酸制備，為淺黃色固體。M.Pt.124-6℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.9(3H，s)，7.05(2H，d)，7.7(2H，d)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS304，306，308(MH)；元素分析實(shí)測值C，62.28；H，3.56；N，4.46。計(jì)算值(C16H11Cl2NO+0.05CH2Cl2)C，62.50；H，3.63；N，4.54。制備例351，4-二氯-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和3，4-亞甲二氧基苯基硼酸制備，為固體狀。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)6.1(2H，s)，7.1(1H，d)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.25(1H，d)，8.35(1H，d)，8.4(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS318，320(MH).制備例361，4-二氯-7-(3，5-二甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-二氯異喹啉和3，5-二甲氧基苯基硼酸制備，為米色固體。M.Pt.140-2℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.85(6H，s)，6.55(1H，s)，6.8(2H，s)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS333，335，337(MH)；元素分析實(shí)測值C，61.17；H，4.05；N，3.78。計(jì)算值(C17H13Cl2NO2+0.14EtOAc)C，60.86；H，4.11；N，4.04。制備例377-(3-氰基苯基)-1，4-二氯異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例42相似的方式，從7-溴-1，4-二氯異喹啉和3-氰基苯基硼酸(國際專利申請公開號WO94/11372)制備，為白色固體。M.Pt.197-199℃；1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)8.5(1H，s)，8.4(1H，s)，8.3(1H，d)，8.1(1H，d)，8.0(1H，s)，7.95(1H，d)，7.7(1H，d)，7.65(1H，d)；LRMS298，300；元素分析實(shí)測值C，64.01；H，2.67；N，9.20。計(jì)算值(C16H8Cl2N2)C，64.24；H，2.70；N，9.36。制備例384-溴-1-氯-7-(3-氯苯基)異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例42相似的方式，從1-氯-4，7-二溴異喹啉和3-氯苯基硼酸制備，為白色固體。M.Pt.140-2℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.55(2H，m)，7.6(1H，d)，7.75(1H，s)，8.1(1H，d)，8.3(1H，d)，8.5(2H，s)；LRMS352，354，356(MH)；元素分析實(shí)測值C，50.38；H，2.20；N，3.93。計(jì)算值(C15H8BrCl2N)C，50.60；H，2.33；N，3.93。制備例394-溴-1-氯-7-(4-甲基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例42相似的方式，從1-氯-4，7-二溴異喹啉和4-甲基苯基硼酸制備，為固體狀。M.Pt.108-110℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.4(3H，s)，7.3(2H，d)，7.6(2H，d)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.4(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS332，334，336(MH).制備例404-溴-1-氯-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例42相似的方式，從1-氯-4，7-二溴異喹啉和4-甲氧基苯基硼酸制備，為白色固體。M.Pt.94-96℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.85(3H，s)，7.0(2H，d)，7.65(2H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，d)，8.4(2H，s)；LRMS348，350，352(MH)；元素分析實(shí)測值C，55.16；H，3.13；N，4.02。計(jì)算值(C16H11BrClNO)C，55.12；H，3.18；N，4.02。制備例414-溴-1-氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例42相似的方式，從1-氯-4，7-二溴異喹啉和3-甲氧基苯基硼酸制備，為白色固體。1H(δ，CDCl3，400MHz)3.9(3H，s)，6.9-7.05(2H，m)，7.3(1H，d)，7.4(1H，d)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS347，349，351(MH)；元素分析實(shí)測值C，55.49；H，3.20；N，3.94。計(jì)算值(C16H11BrClNO)C，55.12；H，3.18；N，4.02。制備例421，4-二氯-7-(2，6-二甲氧基苯基)異喹啉將7-溴-1，4-二氯異喹啉(396mg，1.42mmol)和2，6-二甲氧基苯基硼酸(261mg，1.43mmol)(化學(xué)會志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1995，1085)的無水DME(10mL)溶液用四(三苯膦)鈀(O)(38mg，19mol％)和氟化銫(485mg，3.19mmol)處理并將形成的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯(35mL)和水(10mL)之間進(jìn)行分配，干燥并蒸發(fā)得到固體，將該固體通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(99∶1至96∶4)洗脫得到米色固體狀標(biāo)題化合物(120.6mg，0.36mmol)。1H(δ，CDCl3，300MHz)8.35(1H，s)，8.3(1H，s)，8.2(1H，d)，7.85(1H，d)，7.35(1H，t)，6.7(2H，d)，3.75(6H，s)；LRMS334，336，338(MH).制備例431-氯-7-(2-苯基-E-乙烯基)異喹啉將7-溴-1-氯異喹啉(200mg，0.80mmol)、苯乙烯(94mg，0.90mmol)、三-鄰甲苯基膦(30mg，12mol％)、乙酸鈀(II)(Pa(OAc)2)(10mg，5mol％)和三乙胺(0.34mL，2.5mmol)的DMF(0.75mL)溶液置于MOS-2000TM(650W)微波爐中并以滿功率照射7×40秒(通過TLC監(jiān)測反應(yīng))。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脫得到黃色固體狀1-氯-(2-苯基乙烯-1-基)異喹啉(135mg，0.508mmol)。M.Pt.118-121℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.3-7.35(3H，m)，7.44(2H，dd)，7.55-7.65(3H，m)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)；LRMS266，268(MH)；元素分析實(shí)測值C，76.87；H，4.61；N，5.18。計(jì)算值(C17H12ClN)C，76.84；H，4.55；N，5.27。制備例441-氯-5-異喹啉甲醛-78℃及氮?dú)夥障?，將正丁基鋰的溶?1.76mL，2.5M的己烷溶液，4.4mmol)加入到攪拌中的5-溴-1-氯異喹啉(Braye，E.；Eloy，F(xiàn).；Hoogzand，C.；Lenaers，R.，歐洲藥物化學(xué)雜志，化學(xué)治療1974，9，197)(1.0g，4.12mmol)的THF-乙醚(36mL，1∶1)溶液中。20分鐘后，加入DMF(0.66mL，8.5mmol)，繼續(xù)在-78℃下攪拌30分鐘后，用乙醇(3mL)終止反應(yīng)并升溫至室溫。將混合物用乙醚(150mL)稀釋，用飽和氯化銨(50mL)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(95∶5至50∶50)洗脫得到白色固體狀1-氯-5-異喹啉甲醛(308mg，1.61mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.9(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.5(1H，d)，8.7(1H，d)，9.0(1H，d)，10.4(1H，s)；LRMS192，194(MH).制備例451-氯-7-異喹啉甲醛標(biāo)題化合物按照與制備例44類似的方法，從7-溴-1-氯異喹啉制得，為白色固體。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.95(1H，d)，8.2(2H，s)，8.4(1H，d)，8.85(1H，s)，10.2(1H，s).LRMS192，194(MH).制備例467-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽-78℃及氮?dú)夥障?，將正丁基鋰的溶?1.2mL，2.5M的己烷溶液，3.0mmol)滴加到攪拌中的7-溴-1-氯異喹啉(0.64g，2.64mmol)的THF(10ml)和乙醚(10mL)溶液中。20分鐘后，一次性加入壓碎的固體CO2(過量)，然后將混合物升溫至室溫。真空蒸除溶劑，將殘余物在氫氧化鈉水溶液(20mL，0.5M)和乙醚(50mL)之間進(jìn)行分配。將水相用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到米色固體狀7-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽(0.277g，1.13mmol)。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.95(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.8(1H，s)，13.5(1H，brs)；LRMS208，210(MH).制備例471-氯-7-(1-羥基環(huán)己-1-基)異喹啉-78℃下，將7-溴-1-氯異喹啉(200mg，0.82mmol)的無水THF(4mL)溶液用仲丁基鋰(1.3M的環(huán)己烷溶液，0.7mL，0.91mmol)處理得到深綠色溶液，4分鐘后，用環(huán)己酮(100mL，0.96mmol)終止反應(yīng)。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20分鐘，然后加入1滴水停止反應(yīng)。真空蒸除THF，向殘余物中加入水(5mL)并將其用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機(jī)萃取液用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮在硅膠(1g)上，將其通過硅膠(15g)柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(100∶15至100∶20)洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(83mg，0.32mmol)。M.Pt.109.5-111℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)1.3-2.1(11H，m)，7.55(1H，d)，7.85(1H，d)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS262，264(MH).以下制備例48-51的化合物按照相似的方式制備制備例481-氯-7-(1-羥基環(huán)戊-1-基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1-氯異喹啉制備，用環(huán)戊酮與形成的陰離子反應(yīng)得到黃色固體。1H(δ，CDCl3，300MHz)1.5-2.2(9H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS248，250(MH).制備例491-氯-7-(1-羥基-苯乙基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1-氯異喹啉制備，用苯乙酮與形成的陰離子反應(yīng)得到乳白色固體。M.Pt.134-5℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.0(3H，m)，2.3(1H，brs)，7.2-7.35(3H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.5(1H，d)，7.65(1H，d)，7.7(1H，d)，8，2(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS284，286(MH)；元素分析實(shí)測值C，71.49；H，5.06；N，4.90。計(jì)算值(C17H14ClNO+0.08EtOAc)C，71.54；H，5.07；N，4.82。制備例501-氯-7-(α-羥基芐基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1-氯異喹啉制備，用苯甲醛與形成的陰離子反應(yīng)得到白色固體。1H(δ，CDCl3，300MHz)2.45(1H，d)，6.05(1H，d)，7.2-7.45(5H，m)，7.55(1H，d)，7.7(1H，d)，7.75(1H，d)，8.15(1H，d)，8.4(1H，s)；LRMS270，272(MH)；元素分析實(shí)測值C，70.11；H，4.63；N，4.85。計(jì)算值(C16H12ClN+0.2EtOAc)C，70.22；H，4.77；N，4.87。制備例511.4-二氯-7-(α-羥基芐基)異喹啉標(biāo)題化合物從7-溴-1，4-氯異喹啉制備，用苯甲醛與形成的陰離子反應(yīng)得到白色固體。M.Pt.121-122℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)2.3-2.6(1H，brs)，6.1(1H，s)，7.25-7.5(5H，m)，7.85(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS304，306(MH)；元素分析實(shí)測值C，62.55；H，3.45；N，4.61。計(jì)算值(C16H11Cl2NO+0.2H2O)C，62.44；H，3.73；N，4.55。制備例521-氯-7-(1-羥基乙基)異喹啉-78℃下，將1-氯-7-異喹啉甲醛(148mg，0.78mmol)在無水THF(8mL)中的漿液用甲基鋰(1.0MTHF溶液，0.86mL，0.86mmol)處理30分鐘。15分鐘后，將溶液升溫至0℃并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到橙色/棕色的油。通過硅膠(25g)柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(10∶3)洗脫得到白色油狀標(biāo)題化合物(85mg，0.41mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)1.55(3H，d)，2.15(1H，s)，5.1(1H，q)，7.55(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，8.2(1H，d)，8.25(1H，d)；LRMS208，210(MH).制備例531-氯-5-羥基甲基異喹啉將1-氯-5-異喹啉甲醛(308mg，1.6mmol)和硼氫化鈉(NaBH4)(68mg，1.8mmol)的甲醇(6mL)溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水(2mL)終止反應(yīng)并真空濃縮。將殘余物懸浮在二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(80∶20至50∶50)洗脫得到白色固體狀1-氯-5-(羥基甲基)異喹啉(240mg，1.23mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)2.0(1H，brs)，5.15(2H，s)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.35(2H，m)；LRMS193(MH)，387(M2H).制備例541-氯-7-羥基甲基異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例53相似的方式從1-氯異喹啉-7-甲醛制備，得到白色粉末。M.Pt.118-121℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)4.7(2H，d)，5.5(1H，t)，7.8(1H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，s)，8.25(1H，d)；LRMS194，196(MH)；元素分析實(shí)測值C，62.24；H，4.34；N，7.01。計(jì)算值(C10H8ClNO)C，62.01；H，4.16；N，7.23。制備例551-氯-7-氯甲基異喹啉鹽酸鹽室溫下，將1-氯-7-(羥基甲基)-異喹啉(510mg，2.63mmol)緩慢加入到亞硫酰氯(4mL)中并將形成的混合物攪拌1.5小時(shí)形成溶液。真空蒸除亞硫酰氯并加入二氯甲烷(20mL)。過濾分離形成的白色沉淀并用二氯甲烷(20mL)洗滌，然后真空干燥得到標(biāo)題化合物(400mg，1.61mmol)。蒸除二氯甲烷并用乙醚/二氯甲烷研制得到第二批產(chǎn)物(112mg，0.45mmol)。M.Pt.138-140℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)5.0(2H，s)，7.8-7.95(2H，m)，8.05(1H，d)，8.25-8.35(2H，m)；元素分析實(shí)測值C，47.98；H，3.17；N，5.58。計(jì)算值(C10H8Cl3N)C，48.32；H，3.24；N，5.64。制備例561-氯-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]異喹啉將氫化鈉(60％油分散液，48mg，1.2mmol)加入到2-甲基咪唑(100mg，1.2mmol)的無水DMF(2mL)溶液中并室溫?cái)嚢柚敝翚錃庖绯鐾Ｖ?，然后加?-氯-7-(氯甲基)-異喹啉鹽酸鹽(150mg，0.6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并濃縮成油，然后將該油加入二異丙基醚中使其結(jié)晶。過濾分離固體得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(70mg，0.27mmol)。將母液濃縮后得到第二批產(chǎn)物(70mg，0.27mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，5.2(2H，s)，6.85(1H，s)，7.95(1H，s)，7.35(1H，d)，7.55(1H，d)，7,8(1H，d)，8.0(1H，s)，8.15(1H，d)；LRMS258，260(MH)；元素分析實(shí)測值C，65.14；H，4.66；N，16.28。計(jì)算值(C14H12ClN3)C，65.24；H，4.69；N，16.31。制備例57和58的化合物按照相似的方式制備制備例571-氯-7-[(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]異喹啉標(biāo)題化合物從2-甲基苯并咪唑制備，得到乳白色固體。M.Pt.245-7℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.6(3H，s)，6,6(2H，s)，7.1-7.25(3H，m)，7.3(1H，d)，7.5(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，8.15(1H，s)，8.25(1H，d)；LRMS308，310(MH)；元素分析實(shí)測值C，70.16；H，4.55；N，13.54。計(jì)算值(C18H14ClN3)C，70.24；H，4.59；N，13.65。制備例581-氯-7-(苯氧基甲基)異喹啉標(biāo)題化合物從苯酚制備，得到的米色固體不經(jīng)純化直接使用。M.Pt.＜60℃；LRMS270，272(MH)。制備例595-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽將5-乙酯基-1-氯異喹啉(德國專利DE2816863)(1.75g，7.4mmol)和氫氧化鈉(0.8g，20mmol)的甲醇-水(50mL，4∶1)溶液于23℃攪拌5小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物在二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液(2M)之間進(jìn)行分配。將水相用濃鹽酸酸化并用大量乙酸乙酯萃取(4次)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到白色固體狀5-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽(1.8g，7.4mmol)。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.8(1H，dd)，8.4(1H，d)，8.5(1H，d)，8.6(1H，d)，8.7(1H，d)，13.6.(1H，brs)；LRMS208，210(MH).制備例605-羧基甲氧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照與制備例59相似的方式從5-(乙氧羰基甲氧基)-1-氯異喹啉制備，得到白色固體。M.Pt.＞200℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)4.9(2H，s)，7.2(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.3(1H，d)，12.6(1H，brs)；LRMS238(MH).制備例615-甲酰氨基-1-氯異喹啉將含有DMF(1滴)的5-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽(395mg，1.62mmol)的SOCl2(5mL)溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物與甲苯一起共沸得到米色固體狀1-氯-5-異喹啉酰氯鹽酸鹽(1.62mmol)。該酰氯不經(jīng)純化或鑒定直接應(yīng)用。將1-氯-5-異喹啉酰氯鹽酸鹽(1.62mmol)在NH3飽和的二氯甲烷(25mL)中的溶液于23℃攪拌18小時(shí)。真空蒸除溶劑，將殘余物重新溶于二氯甲烷并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用乙醚研制得到白色固體狀5-甲酰氨基-1-氯異喹啉(92mg，0.45mmol)。1H(δ，DMSO-d6，400MHz)7.7(1H，brs)，7.8(1H，dd)，8.0(1H，d)，8.1(1H，brs)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)；LRMS206，209(MH)；元素分析實(shí)測值C，57.61；H，3.33；N，13.30。計(jì)算值(C10H7ClN2O+0.04CH2Cl2)C，57.42；H，3.40；N，13.34。制備例62和63的化合物按照相似的方式制備制備例625-(氨基甲?；籽趸?-1-氯異喹啉標(biāo)題化合物從5-羧基甲氧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽制備，為白色粉末。M.Pt.163-6℃；1H(δ，DMSO-d6，400MHz)4.6(2H，s)，7.2(1H，d)，7.45(1H，brs)，7.65(1H，brs)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，8.25-8.2(2H，m)；LRMS237，239(MH)；元素分析實(shí)測值C，51.83；H，4.13；N，11.07。計(jì)算值(C11H9ClN2O2+H2O)C，51.88；H，4.35；N，11.00。制備例637-N-芐基氨基甲酰基-1-氯異喹啉標(biāo)題化合物從7-羧基-1-氯異喹啉鹽酸鹽和芐胺制備，得到褐色固體。M.P.144-5℃1H(δ，CDCl3，400MHz)4.7(2H，d)，6.7(1H，brs)，7.45-7.25(5H，m)，7.6(1H，d)，7.85(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，d)，8.65(1H，s)；LRMS297(MH)，593(M2H).制備例641-氯-5-氨磺?；愢鴶嚢柘?，向冰冷的發(fā)煙硫酸(20％SO3，2mL)溶液中分批加入1-氯異喹啉(1.0g，6.1mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液于80℃攪拌18小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，倒在冰(70g)上，用乙醚洗滌，然后真空濃縮。將殘余物用異丙醇處理得到白色固體，過濾得到1-氯-5-異喹啉磺酸(1.16g，4.77mmol)。1H(δ，D2O，400MHz)7.6(1H，t)，8.10.84(4H，m)；LRMS244(MH).將1-氯-5-異喹啉磺酸(1.14g，4.68mmol)在亞硫酰氯(13mL)和DMF(0.3mL，3.9mmol)中的懸浮液加熱回流3小時(shí)。真空濃縮并與甲苯共沸得到米色固體狀1-氯-5-氯磺?；愢⑵渲苯討?yīng)用。將1-氯-5-氯磺?；愢?613mg，2.34mmol)在氨氣飽和的二氯甲烷(20mL)中的溶液室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空濃縮得到白色固體，通過硅膠(預(yù)吸附的)柱色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫得到白色固體狀1-氯-5-氨磺?；愢?206mg，0.85mmol)。M.Pt.216-8℃；1H(δ，DMSO-d6，400MHz)7.8(1H，s)，7.9(1H，t)，8.4(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS243，245(MH)；實(shí)測值C，44.46；H，3.01；N，11.49。計(jì)算值(C9H7ClN2O2S)C，44.54；H，2.91；N，11.54。制備例651-氯-7-氨磺?；愢?dú)夥占?78℃下，將正丁基鋰(0.35mL，2.5M的己烷溶液，0.875mmol)滴加到攪拌中的7-溴-1-氯異喹啉(200mg，0.825mmol)的四氫呋喃-乙醚(THF-Et2O)(2.0mL，1∶1)溶液中。5分鐘后，將該混合物于-25℃及氮?dú)夥障录尤氲搅蝓Ｂ?SO2Cl2)(0.14mL，1.74mmol)的己烷(2.0mL)溶液中，然后將混合物升溫至23℃并攪拌3小時(shí)。加入濃氨水(3.0mL，0.880)然后真空蒸除所有溶劑。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，然后真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(50∶50至30∶70)洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(37mg，0.152mmol)。m.p.220-222℃.1H(CD3OD，400MHz)δ7.9(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.9(1H，s)ppm.LRMS243，245(MH+).制備例661-氯-7-苯基氨磺?；愢?dú)夥占?78℃下，將正丁基鋰(0.88mL，2.5M的己烷溶液，2.2mmol)滴加到攪拌中的7-溴-1-氯異喹啉(500mg，2.06mmol)的THF-乙醚(10mL，1∶1)溶液中。5分鐘后，將該混合物于-25℃及氮?dú)夥障录尤氲絊O2Cl2(0.35mL，4.36mmol)的己烷(10mL)溶液中，然后將混合物升溫至23℃并攪拌4.5小時(shí)。真空蒸除溶劑，與甲苯共沸，將殘余物懸浮在二氯甲烷(12mL)中然后加入苯胺(0.25mL，2.74mmol)和三乙胺(1.15mL，8.25mmol)。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜，用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，然后真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(80∶20至50∶50)洗脫得到米色固體狀標(biāo)題化合物(116mg，0.36mmol)。1H(CD3OD，400MHz)δ7.0-7.15(3H，m)，7.2-7.25(2H，m)，7.8(1H，d)，8.1(2H，2xd)，8.4(1H，d)，8.7(1H，s)ppm.LRMS319，321(MH+).制備例677-氯磺?；?1，4-二氯異喹啉(i)將N-氯代琥珀酰亞胺(9.66g，72mmol)的乙腈(MeCN)(80mL)溶液滴加到攪拌中的、已加熱回流的1-(2H)-異喹啉酮(10g，69mmol)的乙腈(250mL)溶液中。將混合物繼續(xù)加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾收集所形成的沉淀，用乙腈沖洗，然后真空干燥得到淺粉色固體狀4-氯-1(2H)-異喹啉酮(11.3g，62.9mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.5(1H，s)，7.6(1H，dd)，7.8-7.9(2H，m)，8.25(1H，d)，11.5(1H，brs)，ppm.LRMS180，182(MH+)，359，361，363(M2H+).(ii)0℃下，將4-氯-1(2H)-異喹啉酮(20.62g，115mmol)分批加入到攪拌下的氯磺酸(61mL，918mmol)中。將該混合物于100℃加熱3.5天，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物分小份加入到冰水中[小心！]并過濾收集所形成的沉淀。將固體用水洗滌，用乙腈研制然后真空干燥得到乳白色固體狀4-氯-7-氯磺?；?1(2H)-異喹啉酮(18.75g，67.4mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(1H，s)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.5(1H，s)，11.5(1H，brs)ppm.實(shí)測值C，39.37；H，2.09；N，4.94。計(jì)算值(C9H5Cl2NO3S)C，38.87；H，1.81；N，5.04。(iii)室溫下，將三氯氧磷(POCl3)(9.65mL，103.5mmol)加入到攪拌中的4-氯-7-氯磺?；?1-(2H)-異喹啉酮(22.1g，79.6mmol)的乙腈(500mL)懸浮液中，然后將混合物加熱回流15小時(shí)。冷卻后，通過潷析將乙腈溶液與不溶性沉淀物分離并真空蒸發(fā)。將殘余物用熱的乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)得到固體，將該固體與乙醚(1.2L)一起在室溫下攪拌過夜。通過潷析將乙醚溶液與不溶物分離并真空蒸發(fā)得到淺黃色固體狀7-氯磺?；?1，4-二氯異喹啉(20g，67mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ8.2(2H，s)，8.5(1H，s)，8.55(1H，s)ppm.元素分析實(shí)測值C，37.19；H，1.34；N，4.77。計(jì)算值(C9H4Cl3NO2S)C，36.45；H，1.36；N，4.72。制備例681，4-二氯-7-氨磺?；愢鴮?-氯磺酰基-1，4-二氯異喹啉(110mg，0.37mmol)溶于飽和甲醇氨(NH3)溶液(10mL)中并將該溶液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物與二氯甲烷共沸，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到白色固體狀1，4-二氯-7-氨磺酰基異喹啉(98mg，0.35mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.8(2H，s)，8.35(1H，d)，8.45(1H，d)，8.6(1H，s)，8.75(1H，s)ppm.LRMS276，278(MH+).制備例697-環(huán)戊基氨磺?；?1，4-二氯-異喹啉將環(huán)戊基胺(0.10mL，1.0mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和7-氯磺?；?1，4-二氯異喹啉(250mg，0.84mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物于23℃攪拌18小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用稀鹽酸(2M)、飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(250mg，0.72mmol)。M.P.165-167℃(分解)1H(CDCl3，300MHz)δ1.3-1.95(8H，m)，3.75(1H，sextet)，4.6(1H，d)，8.2(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.9(1H，s)ppm.LRMS346(MH+).元素分析實(shí)測值C，48.76；H，4.04；N，7.98。計(jì)算值(C14H14Cl2N2O2S)C，48.71；H，4.09；N，8.11。制備例701，4-二氯-7-吡咯烷基磺?；?異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例69相似的方法制備。mp197-199℃.1H(CDCl3，300MHz)δ1.8(4H，m)，3.4(4H，m)，8.2(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.8(1H，s)ppm.LRMS331，333(MH+).元素分析實(shí)測值C，47.23；H，3.60；N，8.32。計(jì)算值(C13H12Cl2N2O2S)C，47.14；H，3.65；N，8.46。制備例711.4-二氯-7-嗎啉代磺酰基異喹啉標(biāo)題化合物按照與制備例69相似的方法制備。mp170-171℃.1H(CDCl3，400MHz)δ3.1(4H，s)，3.8(4H，s)，8.1(1H，d)，8.4(1H，s)，8.5(1H，d)，8.8(1H，s)ppm.LRMS347，349(MH+).元素分析實(shí)測值C，44.90；H，3.43；N，7.83。計(jì)算值(C13H12Cl2N2O3S)C，44.97；H，3.48；N，8.07。制備例721，4-二氯-7-(N-甲基哌嗪基)磺酰基異喹啉鹽酸鹽標(biāo)題的鹽按照與制備例69相似的方法制備。mp260.5-261.5℃.1H(CDCl3，400MHz)δ2.8(3H，s)，3.1(2H，brs)，3.5(4H，brm)，4.0(2H，brd)，8.1(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.8(1H，s)，13.5(1H，brs)ppm.LRMS360，362(MH+).元素分析實(shí)測值C，41.93；H，4.15；N，10.08。計(jì)算值(C14H15Cl2N3O2S·HCl·0.4H2O)C，41.63；H，4.19；N，10.40。制備例737-溴-4-氯-1(2H)-異喹啉酮將N-氯代琥珀酰亞胺(4.13g，31mmol)的乙腈(50mL)溶液滴加到攪拌中的、加熱回流的7-溴-1(2H)-異喹啉酮(6.6g，29.5mmol)的乙腈(150mL)溶液中。將該混合物繼續(xù)加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾收集所形成的沉淀，用乙腈沖洗，然后真空干燥得到白色固體狀7-溴-4-氯-1(2H)-異喹啉酮(6.72g，26.0mmol)。mp241-243℃.1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.5(1H，s)，7.73(1H，d)，7.8(1H，dd)，8.3(1H，s)ppm.LRMS259(MH+)，517(M2H+).元素分析實(shí)測值C，41.69；H，1.90；N，5.37。計(jì)算值(C9H5BrClNO)C，41.80；H，1.95；N，5.42。制備例744-氯-7-(苯硫基)-1(2H)-異喹啉酮氮?dú)夥占?℃下，將氫化鈉(45mg，80％礦物油分散液，1.5mmol)加入到攪拌中的7-溴-4-氯-1(2H)-異喹啉酮(390mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中并將該混合物攪拌5-10分鐘得到透明的橙色溶液。將該溶液冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰溶液(0.60mL，2.5M的己烷溶液，1.5mmol)溶液并將該溶液繼續(xù)攪拌15分鐘。加入S-苯基苯硫代碘酸酯(PhSO2SPh)(378mg，1.5mmol)的THF(5mL)溶液，將該溶液于-70℃攪拌10分鐘，然后緩慢升溫至室溫。加入水(30mL)并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-甲醇-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脫，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體狀4-氯-7-(苯硫基)-1(2H)-異喹啉酮(186mg，0.64mmol)。從母液中回收得到第二批產(chǎn)物(40mg，0.14mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.35-7.5(6H，m)，7.7(1H，d)，7.8(1H，d)，8.0(1H，s)ppm.LRMS288，290(MH+)，575(M2H+).元素分析實(shí)測值C，61.85；H，3.48；N，4.81。計(jì)算值(C15H10ClNOS·0.25H2O)C，61.64；H，3.62；N，4.79。制備例751.4-二氯-7-(苯硫基)異喹啉將POCl3(46μL，0.50mmol)于23℃下加入到攪拌中的4-氯-7-(苯硫基)-1-(2H)-異喹啉酮(120mg，0.42mmol)的乙腈(2mL)懸浮液中，然后將混合物加熱回流1.5小時(shí)得到透明溶液。將冷卻后的溶液倒入水(20mL)中，然后將混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脫得到油狀的1，4-二氯-7-(苯硫基)-異喹啉(92mg，0.30mmol)，該油狀物在放置時(shí)固化。1H(CDCl3，300MHz)δ7.45(3H，m)，7.55(2H，m)，7.65(1H，dd)，8.1(1H，d)，8.1(1H，s)，8.3(1H，s)ppm.LRMS306，308(MH+)。元素分析實(shí)測值C，57.90；H，2.99；N，4.67。計(jì)算值(C15H9Cl2NS·0.25H2O)C，57.98；H，3.08；N，4.51。制備例761，4-二氯-7-(苯基磺?；?異喹啉將mCPBA(270mg，50-55wt％，0.78mmol)于23℃下加入到攪拌中的1，4-二氯-7-(苯硫基)-異喹啉(120mg，0.39mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中并將該混合物攪拌4小時(shí)。將溶液用碳酸氫鈉水溶液(3次，10％)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(70∶30)洗脫然后用二氯甲烷-異丙基醚結(jié)晶得到白色固體狀1，4-二氯-7-(苯基磺?；?-異喹啉(87mg，0.25mmol)。1H(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.7(3H，m)，8.05(2H，d)，8.15(1H，d)，8.35(1H，d)，8.5(1H，s)，9.05(1H，s)ppm.LRMS338，340(MH+).元素分析實(shí)測值C，52.55；H，2.59；N，4.10。計(jì)算值(C15H9Cl2NO2S·0.25H2O)C，52.56；H，2.79；N，4.09。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1和R2之一是H，另一個(gè)是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，R3是H、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基，R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cn-亞烷基)CN、O(Cn-亞烷基)CN、O(Cn-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)NR9COR10、O(Cn-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)NR9SO2R11、(Cm-亞烷基)S(O)pR11、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10、CH＝CHCOR8、CH＝CHCONR9R10、CH＝CHSO2R8、CH＝CHSO2NR9R10、CH＝CHSO2芳基、或式X-芳基或X-het的基團(tuán)，或者，當(dāng)R4、R5、R6和R7中有兩個(gè)是連接在相鄰的碳原子上時(shí)，它們可以合在一起形成-O(Cn-亞烷基)O-部分，R8是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或是芳基(C1-6亞烷基)，R9和R10彼此獨(dú)立地是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基、芳基(C1-6亞烷基)、芳基、雜芳基或雜芳基(C1-6亞烷基)，或者R9和R10可通過亞烷基部分連接在一起，與它們所連接的原子合在一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)中選擇性地含有選自O(shè)或S原子或NR12基團(tuán)的其它雜原子，R11是芳基、雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基，R12是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，X是直連鍵、Cn-亞烷基、O、(Cn-亞烷基)O、O(Cn-亞烷基)、CH(OH)、C(C1-6烷基)OH、CO、S(O)p(Cm-亞烷基)、(Cm-亞烷基)S(O)p、CH＝CH或C≡C，“芳基”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHSO2芳基1、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，“雜芳基”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，所述“雜芳基”選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15或CH＝CHSO2芳基1，“het”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子與“X”部分連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，或它們的完全不飽和、部分或完全飽和的類似物，所述“het”基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15和CH＝CHSO2芳基1，“芳基1”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)、(Cm-亞烷基)CO2R13、O(Cn-亞烷基)CO2R13、(Cm-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)NR14COR15、O(Cn-亞烷基)CONR14R15、(Cm-亞烷基)S(O)pR13、(Cm-亞烷基)SO2NR14R15、(Cm-亞烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，R13是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基或是芳基2(C1-6亞烷基)，R14和R15彼此獨(dú)立地是H、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基、芳基2(C1-6亞烷基)、芳基2、雜芳基1或雜芳基1(C1-6亞烷基)，或者R14和R15可通過亞烷基部分連接在一起，與它們所連接的原子合在一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)中選擇性地含有選自O(shè)或S原子或NR12基團(tuán)的其它雜原子，R16是芳基2、雜芳基1或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基，“芳基2”是被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，“雜芳基1”是選擇性地與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)通過雜環(huán)或苯并環(huán)(如果有的話)上任何可用的原子連接，所述雜環(huán)基團(tuán)選自間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡喃基，所述“雜芳基”選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN或CO(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)，其中，以上定義中的“C-亞烷基”連接基團(tuán)是直鏈或支鏈的，并且被一個(gè)或多個(gè)(被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基)基團(tuán)選擇性地取代，m是0-3的整數(shù)，n是1-3的整數(shù)，p是0-2的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，R2是H。3.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中R3是H、鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷基。4.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R4是H、OH、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、O(Cn-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10，或式X-芳基或X-het的基團(tuán)。5.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R5是H、鹵素或被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基。6.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6是H、鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素或OH的取代基選擇性取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10、(Cm-亞烷基)S(O)pR11或式X-芳基或X-het的基團(tuán)。7.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R7是H。8.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R3是H、Cl、Br或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的甲基。9.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、het或芳基。10.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R5是H、Br或被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性取代的甲基。11.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6是H、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、(Cm-亞烷基)CONR9R10、(Cm-亞烷基)CO2R8、(Cm-亞烷基)S(O)pR11、(Cm-亞烷基)SO2NR9R10或式X-芳基或X-het的基團(tuán)，其中X是直連鍵、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2。12.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R3是H、Cl、Br或甲基。13.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)OH選擇性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONH(芳基(C1-6烷基))、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、苯基或萘基。14.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R5是H、Br或甲基。15.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6是H、Br、被OH選擇性取代的甲基、被OH選擇性取代的乙基、被OH選擇性取代的環(huán)戊基、被OH選擇性取代的環(huán)己基、C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亞烷基)CN、(Cn-亞烷基)CN、SO2R11、SR11、CONR9R10、CO2R8、SO2NR9R10、式X-(選擇性取代的苯基)或X-het1的基團(tuán)，其中X是直連鍵、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2，其中通過X連接的苯基部分選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性地取代的C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素選擇性地取代的C1-6烷氧基或被CO2R13所取代，其中的“het1”是選擇性地與苯環(huán)稠合的間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或其部分飽和或完全飽和的類似物，并且所述通過X連接的“het1”基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或多個(gè)被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素和OH的取代基選擇性地取代的C1-6烷基所取代。16.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R4是H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2ONH2、CONHBn、OBn、OH或Ph。17.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6是H、Br、CO2H、(E)CH＝CHPh、Ph、OCH3、1，3-苯并[d]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、CN、CH2OH、CONHBn、4-甲氧基苯基、1-羥基環(huán)己基、1-羥基環(huán)戊基、COPh、CH(OH)CH3、CH(OH)Ph、CCH3(OH)Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(環(huán)戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(嗎啉代)、SO2(N-甲基哌嗪基)、(2-甲基咪唑-1-基)甲基、(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基、苯并呋喃-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基或3-氯苯基。18.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R6是CH(OH)Ph、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(環(huán)戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(嗎啉代)、SO2Ph、SPh、SO2(N-甲基哌嗪基)或3-羧基苯基。19.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是N＝C(NH2)2或NH(C(＝NH)NH2，R2、R4、R5和R7均是H，R3是Br或Cl，R6是2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、CH(OH)Ph、SO2Ph、SPh、3-羧基苯基或3-甲氧基苯基。20.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R4、R5、R6和R7中有兩個(gè)是連接在相鄰的碳原子上并且合在一起形成OCH2O部分。21.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中，所述化合物或鹽基本如實(shí)施例中所述。22.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中，所述化合物選自(4-氯-7-(2-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(2，6-二甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-溴-7-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-溴-7-(4-甲氧基苯基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(α-羥基芐基)異喹啉-1-基)胍；(4-氯-7-(3-羧基苯基)異喹啉-1-基)胍；1-胍基-7-氨磺酰基異喹啉；1-胍基-7-苯基氨磺酰基異喹啉；4-氯-1-胍基-7-氨磺?；愢?；4-氯-7-環(huán)戊基氨磺酰基-1-胍基異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(1-吡咯烷基磺?；?異喹啉鹽酸鹽；4-氯-1-胍基-7-嗎啉代磺酰基異喹啉鹽酸鹽；4-氯-1-胍基-7-[(N-甲基哌嗪基)磺?；鵠異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)異喹啉；4-氯-1-胍基-7-(苯基磺?；?異喹啉；及其鹽。23.含有前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽以及可相容的輔劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。24.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽用作藥物。25.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽在生產(chǎn)用于治療由uPA介導(dǎo)的疾病或過程的藥物中的用途。26.權(quán)利要求25的用途，其中，所述疾病或過程選自慢性皮膚潰瘍、血管生成(新血管生成)、骨重構(gòu)、胚胎在子宮內(nèi)的植入、免疫細(xì)胞浸潤到炎癥部位、排卵、精子發(fā)生、傷口愈合和器官分化過程中的組織再造型、纖維化、腫瘤局部侵入到臨近部位、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎中的組織破壞。27.治療由uPA介導(dǎo)的疾病或過程的方法，該方法包括，施用有效量的權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽或權(quán)利要求23定義的組合物。28.權(quán)利要求27的方法，其中，所述疾病或過程是慢性皮膚潰瘍、血管生成(新血管生成)、骨重構(gòu)、胚胎在子宮內(nèi)的植入、免疫細(xì)胞浸潤到炎癥部位、排卵、精子發(fā)生、傷口愈合和器官分化過程中的組織再造型、纖維化、腫瘤局部侵入到臨近部位、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向繼發(fā)部位的轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎中的組織破壞。29.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽的制備方法，該方法包括，將適宜的1-或3-氨基異喹啉衍生物(II)，其中R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義與氨腈(NH2CN)或其它可以作為“NHC+＝NH”合成子的試劑反應(yīng)。30.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽的制備方法，該方法包括，將權(quán)利要求29所定義的適宜的1-或3-氨基異喹啉衍生物(II)與保護(hù)了的脒(2+)合成子(IV)形式的試劑反應(yīng)其中P和P1是N-保護(hù)基，形成式(V)化合物或其鹽然后脫保護(hù)。31.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其鹽的制備方法，該方法包括，將式(VI)化合物通過胍的游離堿置換離去基進(jìn)行反應(yīng)，其中R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義，其中的Z連接在1-或3-位并且是離去基。32.權(quán)利要求30所定義的式(V)化合物。全文摘要本發(fā)明公開了式(Ⅰ)的化合物及其可藥用鹽,其中R文檔編號C07D409/04GK1275979SQ98810108公開日2000年12月6日申請日期1998年10月5日優(yōu)先權(quán)日1997年10月16日發(fā)明者C·G·巴伯,P·V·菲斯,R·P·迪金森申請人:美國輝瑞有限公司