專利名稱：前列腺素藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于男性陽痿的藥物。
具體地說，它涉及比所述療法通常使用的那些藥物更低但是等效的劑量使用并且?guī)缀鯚o副作用的藥物，尤其是該藥物不出現(xiàn)低血壓和產(chǎn)生疼痛活性。
治療男性陽痿的本領(lǐng)域熟知的可用療法是基于依病因?qū)W而定的不同的方法。
由內(nèi)分泌原因引起的陽痿的情況下可使用睪丸酮治療。
在由于血管改變或某些神經(jīng)學(xué)改變之后引起陽痿的情況下，在性交前由患者自己使用作用血管的化合物進行海綿體內(nèi)注射。該給藥方法允許局部藥理活性，并且對于能夠?qū)е聡?yán)重副作用包括血管舒張和低血壓的身體的其它血管區(qū)域的任意干擾降至最小。所述方法的常用藥物包括有關(guān)的罌粟堿-酚妥拉明和前列腺素E1(PGE1)。從治療觀點來講，這是一個有用的方法，但是它有存在副作用的缺點。事實上，罌粟堿導(dǎo)致局部纖維變性、延長勃起和肝改變；前列腺素E1在20％的病例中引起疼痛并且在1-2％的病例中延長勃起。對于這類療法無論怎樣PGE1是目前使用最多的藥物。
除了臨床藥物治療以外，修復(fù)術(shù)和機械裝置的使用為本領(lǐng)域所熟知。
目前，可用的藥物僅在有限數(shù)量的病例中解決了問題?；诙喾N假設(shè)基礎(chǔ)上的研究正在進行。然而，直到目前為止所推薦的藥物均比以前列腺素為基礎(chǔ)的藥物活性低。
人們感到在治療陽痿時，需要至少與以前列腺素為基礎(chǔ)比較的同樣有效的藥物，但是不存在以上描述的所述已知藥物所具有的副作用。
令人驚奇地和意外地發(fā)現(xiàn)如下所定義的一類藥物比前列腺素具有改善的活性，并且具有在幾乎沒有副作用的較低劑量下使用的有利條件，尤其是它不引起任何低血壓或產(chǎn)生疼痛活性。
本發(fā)明的目的是提供用作藥物，尤其是用作治療陽痿藥物的具有下列通式的化合物或它們的組合物，A-X1-NO2(I)其中A＝R(CRaRbO)u(COX)t(II)其中t和u為整數(shù)并且等于0或1；X＝O、NH、NR1c，其中R1c為線性的或分枝的具有從1至10個碳原子的烷基；Ra和Rb可彼此相同或不同，為H、C1-C3烷基；R為具有下式的基團
其中m0為整數(shù)并且具有0或1的值；這里式III的各種取代基的含義如下當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝1時R1＝H；具有1至6個碳原子的烷基，優(yōu)選從1至3，或為游離化合價；
R2＝OH；O-以至于當(dāng)R1為游離化合價時與R1并且與15位的碳原子形成基團C＝O；R3、R4可彼此相同或不同，等于R1，或者它們中的一個為鍵O-，而另一個為游離化合價以便于它們同碳原子C6形成基團C＝O；R5、R6為彼此相同或不同，等于R1，尤其是當(dāng)R5和R3中每一個為游離化合價時，R5和R3在C5和C6之間形成雙鍵；R7、R8、R9、R10可彼此相同或不同，具有R1的相同含義；當(dāng)R7或R9并且在同時R8或R10每一個為游離化合價時，在C13和C14之間存在雙鍵；R11＝R1；R12＝R11或OH；R13、R14、R15、R16可彼此相同或不同，等于R1；當(dāng)R13或R15且在同時R14或R16中每一個為游離化合價時，在C3和C2之間存在雙鍵；R17、R18可彼此相同或不同，等于R1；R19、R20可彼此相同或不同，等于R1；當(dāng)R6或R5為游離化合價并且同時R19或R20為游離化合價時，在C4和C5之間存在雙鍵；R21、R22、R23、R24可彼此相同或不同，等于R1；R25、R26可彼此相同或不同，等于R1；但是R25、R26不能都為游離化合價；R27為線性或可能時為具有一至六個碳原子的分枝烷基；B等于基團O＝(前列腺素分子9位上碳原子的酮基基團)、OH或-O-；當(dāng)發(fā)現(xiàn)沒有脂肪鏈C7-C2附著在8位上時，在它的位置上存在烷基芳香殘基
它以下列方式聯(lián)接于式(III)(B＝-O-)
其中m1為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選從1至3；Ra和Rb可彼此相同或不同，為如上所定義；當(dāng)t＝0，u＝1和m0＝1時，多種取代基的含義如上所定義；當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝0時，多種取代基的含義如上所定義并且C16任選由橋基團-O-連接到芳香基團或烷基-aril基團上，在這里該芳基可以被取代，優(yōu)選用鹵素，特別優(yōu)選用Cl、F取代；所述芳基也含有雜原子如O、N；烷基-aril基團的烷基為從1至3個碳原子的脂肪鏈，優(yōu)選為-CH2-；式A-X1-NO2中的X1為選自下列的二價連接橋-YY為線性的或可能時為分枝的封端的C1-C20亞烷基氧基，優(yōu)選具有2至5個碳原子或者為任選取代的封端的C5-C7環(huán)亞烷基氧基；
其中n3為從0至3的整數(shù)；
其中nf’為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選從2至4；
其中R1f＝H，CH3和nf為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選地從2至4。
當(dāng)在式(II)中t＝1，u＝0和式(III)中m0＝1時，優(yōu)選的前列腺素殘基R為下列當(dāng)B為O＝(與C9的酮基團)，R7、R8、R9和R10是這樣以致在C13和C14之間給出雙鍵，R2為OH，R27為CH3，C2-C7和C16-C19脂肪鏈的碳原子的取代基為H，如此所定義的R稱作前列腺素E1的殘基；或者，通過將R1＝CH3插入前列腺素E1的式中，并且R3、R4、R5、R6是這樣以致在C5和C6之間給出雙鍵，如此定義的R稱作阿巴前列素的殘基；或者，通過將R7＝R8＝R9＝R10＝H插入阿巴前列素的式中，R1和R2是這樣以致與C15形成基團C＝O，B為OH，R27＝C3H7，如此所定義的R稱作Unoprostone的殘基；
或者，通過將R11＝R12＝CH3插入阿巴前列素的式中，R1＝H，如此所定義的R稱作Trimoprostil的殘基；或者，當(dāng)在阿巴前列素式中B為OH，R1＝H時，如此所定義的R稱作前列腺素F2α的殘基；或者，當(dāng)在前列腺素的式中B＝OH時，如此所定義的R稱為前列腺素F2α的殘基；或者，當(dāng)在前列腺素F2α的式中B為O＝(與C9的酮基團)時，如此所定義的R稱作前列腺素E2殘基；或者，當(dāng)在阿巴前列素的式中B為OH時，如此所定義的R稱作卡波前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝H，R17＝H，R19＝CH3，R3＝R4＝R5＝R6＝H，R27＝C2H5，R13＝R16＝H并且R14＝R15為游離化合價例如在C2和C3之間形成雙鍵時，如此所定義的R稱作利脈前列素的殘基；或者，通過在Trimoprostil的式中插入R3＝R4＝R5＝R6＝H并且將雙鍵定位在C2和C3之間而不是C5和C6之間，如此所定義的R稱作吉美前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝R2＝H，R12＝OH，R11＝CH3，R3＝R5＝R4＝R6＝H，如此所定義的R稱作米索前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝H，R18＝CH3，R27＝C2H5，R3和R4中的一個為游離化合價而另一個為與氧原子的單鍵，以便于它們與碳原子C6共同形成酮基基團C＝O，R5＝R6＝H，如此所定義的R稱作奧諾前列素的殘基；或者，如在阿巴前列素中，無C7-C2脂肪鏈并且碳原子C9-C8連接于如在(V)中所示的式(IV)的基團，R1＝H，R11＝CH3，R21、R22、R23和R24的每一個為游離化合價以便于在C18和C19之間形成三鍵，如此所定義的R稱作貝拉普羅的殘基；當(dāng)t＝0，u＝1和m0＝1時Ra＝Rb＝H并且R為米索前列醇的殘基，如此所定義的R稱作Rioprostil的殘基；當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝0時當(dāng)除了R1＝H之外R為阿巴前列素的殘基時，R19或R20為游離化合價或者為H，以便在C4和C5之間出現(xiàn)雙鍵；C16連接于-O-Ar基團，其中Ar＝苯基，如此所定義的R稱作恩前列素的殘基；當(dāng)R為阿巴前列素的殘基(B為OH除外)時，R1＝H，C16連接于-CH2-Ar基團，其中Ar為苯基，它被定義為稱作Latanaprost的殘基的基團。
或者，當(dāng)在恩前列素的式中R20＝R19＝H時，它被定義為稱作前列磺酮的殘基的基團。
本發(fā)明產(chǎn)物從其中R如上所定義的并且含有至少一個羧基功能團(通常在相應(yīng)于式(III)的2位)的前體起始得到；在貝拉普羅的情況下，該功能團-COOH處在式(IV)的殘基中。
當(dāng)該前體無游離功能團-COOH時，以本領(lǐng)域熟知的技術(shù)實施得到它的反應(yīng)，例如通過酯的反應(yīng)或通過醇的氧化。
上述物質(zhì)本身可能已經(jīng)存在(例如如上所描述的阿巴前列素、前列腺素E1、Rioprostil)。
對于在此文獻中描述的具有以多種方式取代的羧基功能團的前體，為了按照本發(fā)明實施該合成，優(yōu)選地從相應(yīng)的以酸的形式即帶有游離的羧基基團存在的前體開始。
特別的，作為優(yōu)選的前體，人們可以提及前列腺素E1、阿巴前列素、Unoprostone、Trimoprostil、前列腺素F2α、前列腺素E2、卡波前列素、利脈前列素、米索前列醇、吉美前列素、Latanoprost、奧諾前列素、貝拉普羅、恩前列素、Rioprostil、前列磺酮。這些物質(zhì)根據(jù)“默克索引”第12版描述的方法來制備，通過引用結(jié)合在本文中。
具有下列通式的本發(fā)明產(chǎn)物A-X1-NO2帶有如上所定義的連接橋X1，可通過使用例如在WO 92/01668和WO95/30641所描述的熟知的技術(shù)方法得到，通過引用充分結(jié)合在本文中。通常，在A和X1之間的連接體具有如在以上式(II)中的X所定義的酯-C(O)O-類型或酰胺-C(O)NH-或-C(O)N(R1c)-類型，并且通過使用熟知的合成途徑可以獲得。
最直接的合成途徑包括在部分熟知技術(shù)的實驗條件下，?；然颮-CO-Cl在如HO-Y-Cl、HO-Y-Br、HO-Y-I，Y為無氧的X1的鹵代醇類型中的反應(yīng)。
式R-CO-O-Y-Cl(Br，I)的反應(yīng)產(chǎn)物也可通過使所述酸RCOOH的鈉或鉀鹽與通式為YCl2、YBr2或YI2的二鹵代衍生物反應(yīng)得到。
依據(jù)文獻中的已知方法，該反應(yīng)產(chǎn)物通過在乙腈中與AgNO3反應(yīng)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。
一般流程如下其中X1＝Y(jié)O。
另一個一般流程如下其中X1＝Y(jié)O。
在酰胺的情況下，合成順序包括使相同?；然颮COCl與下列通式的氨基醇反應(yīng)NH2-Y-OH，NHR1c-Y-OH得到下列通式的酰胺R-CO-NH-Y-OH和R-CO-NR1c-Y-OH依據(jù)已知的方法。
這些酰胺與鹵代試劑如PCl5、PBr3、SOCl2等反應(yīng)，得到下列通式的鹵代衍生物R-CO-NH-Y-Br(Cl)和R-CO-NR1c-Y-Br(Cl)按照在文獻中報道的方法通過在乙腈中與AgNO3反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物A-X1-NO2。
該反應(yīng)順序如下流程化其中YO為X1。
形成酯的一個可替代的途徑為該酸的鈉或鉀鹽與如下通式的鹵代醇的硝酸酯反應(yīng)NO2-O-Y-Cl(Br，I)直接得到本發(fā)明的產(chǎn)物。
該反應(yīng)流程如下其中YO為X1。
根據(jù)制備本發(fā)明化合物的進一步的方法，在用來中和此反應(yīng)中釋放的HCl的堿如三烷基胺的存在下，并在芳香磺基氯存在下，使酸衍生物RCOOH與在分子中含有基團-ONO2的醇反應(yīng)。
也可使用與上面描述的那些相似的合成途徑，其中使二鹵代衍生物Br2Y與-ONa反應(yīng)。然后依照以上所顯示的反應(yīng)，通過與AgNO3反應(yīng)使該反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為乙腈。
一般流程如下所示除了用于如本文開始所解釋的男性陽痿的治療，本發(fā)明產(chǎn)物也能用于已知的含有前列腺素作為活性成分的藥物的治療應(yīng)用，例如用在腦血管和心血管疾病、青光眼、消化潰瘍的治療和作為墮胎藥。
尤其是前列腺素E1的衍生物是優(yōu)選的。
采用該新物質(zhì)治療實驗動物，觀察到前列腺素既不具有低血壓反應(yīng)也不具有產(chǎn)生疼痛的活性。事實上，本發(fā)明的新衍生物不同于PGE1就在于疼痛誘導(dǎo)的試驗上無活性。
以下實施例解釋了本發(fā)明的目的并且不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。
實施例1前列腺素E1的2-硝基氧基乙酯的合成
在5ml燒瓶中把19.1mg(0.0539mmoles)的PGE1溶于0.7ml無水丙酮中。然后把11.5mg(0.0604mmol)的對-甲苯磺酰氯、12mg(0.01188mmoles)的三乙胺和8mg(0.0748mmoles)的2-硝基乙醇加入該溶液中。密閉燒瓶并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物22小時。減壓下蒸除溶劑后，殘余物用3ml水處理，并對該混合物以乙酸乙酯每次使用7ml提取三次。
混合的有機提取物先用1ml水然后用1.5ml飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，在真空下使它們蒸發(fā)至干。
使所得到的油狀殘余物溶解在最低量的二氯甲烷中并且用含有4g硅膠(硅膠60A，230-400目)的小柱層析。二氯甲烷用作起初的洗脫液隨后用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，該混合物逐漸富含第二種成分直到用純乙酸乙酯洗脫。該柱然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫，逐漸富含甲醇直到用純的乙醇洗脫。該餾分通過TLC在硅膠(硅膠60F254)上進行分析，使用乙酸乙酯/乙酸20/0.5的混合物進行洗脫。含有反應(yīng)產(chǎn)物的實驗試管為那些含有純乙酸乙酯的洗脫液。合并所述的洗脫液，并且蒸發(fā)溶劑直至得到具有在以上TLC洗脫系統(tǒng)中Rf等于0.38的無色的油6mg(收率25％)。1H NMR光譜(CD3OD)顯示相應(yīng)于PGE1的所有信號(ppm)5.6(m，2H)，4-4.2(m，2H)，2.6-2.8(四重峰，1H)，2.0-2.4(m)，1.2-1.8(m)。此外，觀察到相應(yīng)于用PGE1的羧基基團酯化后的2-硝基乙醇的兩個亞甲基基團的兩個多重峰的中心分別在δ＝4.75(2H)和δ＝4.4(2H)。
I.R.光譜3382cm-1(OH)，2858-2930cm-1(-CH-，-CH2，-CH3-)，1774cm-1(C＝O酯)，1773cm-1(在五原子環(huán)上的基團C＝O)，1634和1280cm-1(-O-NO2)。
從用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脫層析的餾分中回收12.4mg(起始原料量的65％)未反應(yīng)的PGE1。
藥理試驗在藥理試驗中，通過局部注射生理溶液將該產(chǎn)物給予動物。
對照組用生理溶液處理。
前列腺素E1、硝普鈉和化學(xué)上定義為3-(4-嗎啉基)悉尼酮亞胺(它是嗎多明的活性代謝物)的SIN-1用作參考產(chǎn)品。
實施例2在分離的人海綿狀動脈和海綿體的體外松弛作用通過使用來自接受外科手術(shù)的患者的能勃起組織，按照由Hempelmann R.G.等在歐洲藥理學(xué)雜志，1995，276，277-280描述的方法進行。
分離海綿狀動脈并清潔周圍的結(jié)締組織。得到大約2mm長的切片，并且以肌動描記器封固切片。
在建立了直徑/張力曲線后，把該動脈切片直徑調(diào)整到相應(yīng)于在100mmHg的trasluminal壓力的存在下所達到的值的90％。在大約60分鐘的穩(wěn)定期后，通過加入3×10-6M腎上腺素誘導(dǎo)收縮。15分鐘后，以10-6M的濃度給予受試化合物，并且記錄給予每一個受試化合物誘導(dǎo)的松弛百分率。結(jié)果顯示在表1。
對于離體器官在浴中應(yīng)用5-10mN張力，使用等長懸浮的大約3×3×5mm體積的離體海綿組織條，按照相同的方法實施另一套試驗。結(jié)果顯示在表2。
在兩個實驗?zāi)Ｐ椭?，無論在是用PGE1治療還是給予硝酸供體SIN-1之后，均發(fā)現(xiàn)抑制腎上腺素誘導(dǎo)的收縮作用。本發(fā)明PGE1衍生物通過縮寫NO-PGE1表示在表中。
該化合物顯示出優(yōu)于天然前列腺素和SIN-1的作用。
表1某些衍生物對于在用3×10-6M腎上腺素預(yù)先收縮的分離的人海綿狀動脈的抑制作用(對于每一個治療組n＝5份重復(fù)試驗)<
>表2某些衍生物對于在用3×10-6M腎上腺素預(yù)先收縮的分離的人海綿組織的抑制作用(對于每一個治療組n＝4)
>實施例3在大鼠誘導(dǎo)的勃起活性和低血壓作用的評價使用Pineiro等，European Urology 1993，24，492-499所描述的方法。體重大約350g的雄性大鼠(5只動物/組)用烏拉坦麻醉，并且在整個試驗中溫度保持在37℃。通過會陰切開術(shù)使海綿體外置。用肝素化導(dǎo)管使右海綿體連接于壓力換能器，并且用PE-10塑料管使左海綿體連接至注射器，通過它給予產(chǎn)物。
將套管插入右頸動脈并把它連接至壓力換能器來測量系統(tǒng)血壓。將濃度為10-3M體積為0.03ml的化合物海綿體內(nèi)給予，并且監(jiān)測海綿體內(nèi)壓力和系統(tǒng)血壓。表3中給出的結(jié)果顯示PGE1在此模型稍微有活性，而硝普鈉引起顯著的勃起活性。兩個衍生物引起系統(tǒng)血壓下降，在硝普鈉的情況下特別明顯。NO-PGE1在海綿體內(nèi)壓力顯示優(yōu)于PGE1和硝普鈉的作用，而不引起系統(tǒng)血壓明顯下降，它可以與起始的前列腺素的作用相比較，并且明顯低于硝普鈉的活性。
因此與參考化合物相比較，本發(fā)明化合物已顯示出具有更優(yōu)良的藥物動力學(xué)性質(zhì)。
表3多種衍生物在麻醉大鼠(n＝4)的海綿體內(nèi)壓力(p)和系統(tǒng)血壓(p)的海綿體內(nèi)治療的作用
實施例4在兔中誘導(dǎo)的勃起活性使用Stackl W等在Urological Research 1988，455-458中所描述的方法。把含有20μg受試產(chǎn)物的生理溶液1ml注射入體重大約2Kg的雄性兔(n.6只動物/組)的右海綿體。在注射期間，觀察到陰莖完全伸出，其被認(rèn)為是100％的勃起。
注射之后，在預(yù)先確定的時間間隔(0.5、1、2和3小時)觀察動物勃起的存在和依據(jù)下列模式評價相應(yīng)的百分比程度
0％＝陰莖不可見25％＝陰莖頭可見50％＝陰莖伸出等于完全長度的大約一半75％＝陰莖伸出未完全，但是大于一半的長度100％＝陰莖完全伸出在表4中給出結(jié)果并且顯示本發(fā)明化合物具有優(yōu)于參考化合物的活性。
表4在兔海綿體內(nèi)給予PGE1衍生物后在不同時間間隔觀察到的勃起程度的平均百分比值
實施例5本發(fā)明化合物對大鼠的疼痛應(yīng)答效應(yīng)由Duarte I.D.G.等在歐洲藥理學(xué)雜志，1990，186，289-293描述的改進的Randall-Selitto常規(guī)方法被用于測定化合物對疼痛應(yīng)答的潛在活性。該試驗包括施加穩(wěn)定的20-mmHg壓力至大鼠后爪。當(dāng)動物出現(xiàn)反應(yīng)時不繼續(xù)施加壓力，并且記錄應(yīng)答的潛伏時間，其為用來評價受試產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛或痛覺過敏作用的參數(shù)。之后立即在足底下部位通過皮內(nèi)途徑給予該產(chǎn)物(注射體積2.5μl中含有0.1μg的受試產(chǎn)物)。3小時后重復(fù)該試驗。
表5中給出的結(jié)果顯示PGE1減少潛伏時間，即作為一個痛覺過敏劑起作用。硝普鈉在潛伏時間引起輕微的不明顯的增加。NO-PGE1則無活性，因此顯示在PGE1分子中的NO基團降低痛覺過敏特性。在該表中，豎列中標(biāo)記為“n”表示用于每一個治療的動物數(shù)目。
表5本發(fā)明化合物與參考物質(zhì)在改進的Randal-Selitto試驗中的作用
在多種用于評價潛在的藥理誘導(dǎo)勃起活性的試驗中，這些衍生物相對于參考化合物是有活性的。
不象硝普鈉那樣，本發(fā)明化合物在實驗性陽痿模型中于藥理活性劑量下并不誘導(dǎo)低血壓。
本發(fā)明化合物顯示無疼痛作用，而在大鼠實驗性試驗中給予PGE1后則發(fā)現(xiàn)其有疼痛作用。
權(quán)利要求
1.下列通式的化合物或它們的組合物A-X1-NO2(I)用作藥物，尤其是作為治療陽痿的藥物，其中A＝R(CRaRbO)u(COX)t(II)其中t和u為整數(shù)并且等于0或1；X＝O、NH、NR1c，其中R1c為具有從1至10個碳原子的線性的或分枝的烷基；Ra和Rb彼此相同或不同，為H、C1-C3烷基；R為具有下式的基團
這里m0為整數(shù)并且具有0或1的值；這里式III的多種取代基的含義如下所示當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝1時R1＝H；具有1至6個碳原子的烷基，優(yōu)選為1至3個碳原子的烷基，或為游離化合價；R2＝OH，O-以便于當(dāng)R1為游離化合價時與R1并且與15位的碳原子形成基團C＝O；R3、R4彼此相同或不同，等于R1；或者它們中的一個為鍵O-，而另一個為游離化合價以便它們同碳原子C6形成基團C＝O；R5、R6可彼此相同或不同，等于R1；當(dāng)R5和R3各為游離化合價時，R5和R3在C5和C6之間形成雙鍵；R7、R8、R9、R10可彼此相同或不同，具有與R1相同的含義；當(dāng)R7或R9并且同時R8或R10各為游離化合價時，在C13和C14之間存在雙鍵；R11＝R1；R12＝R11或OH；R13、R14、R15、R16可彼此相同或不同，等于R1；當(dāng)R13或R15并且同時R14或R16各為游離化合價時，在C3和C2之間存在雙鍵；R17、R18可彼此相同或不同，等于R1；R19、R20可彼此相同或不同，等于R1；當(dāng)R6或R5并且R19或R20為游離化合價時，在C4和C5之間存在雙鍵；R21、R22、R23、R24可彼此相同或不同，等于R1；R25、R26可彼此相同或不同，等于R1，但是R25和R26不能都為游離化合價；R27、為線性或分枝的具有一至六個碳原子的烷基；B等于基團O＝(前列腺素分子9位上碳原子的酮基基團)或為OH或-O-；當(dāng)在8位上沒有脂肪鏈C7-C2時，在它的位置上存在烷基芳香殘基；
它以下列方式連結(jié)于式(III)(B＝-O-)
其中m1為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選為1至3；Ra和Rb可彼此相同或不同，如上所定義；當(dāng)t＝0，u＝1和m0＝1時，各種取代基的含義如上所定義；當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝0時，各種取代基的含義如上所定義并且C16任選通過橋基團-O-連結(jié)到芳香基團或烷基-aril基團上，在這里該芳基能被取代，優(yōu)選用鹵素，更優(yōu)選用Cl、F取代；所述芳基基團也能含有雜原子如O、N；該烷基-aril基團的烷基為從1至3個碳原子的脂肪鏈時，優(yōu)選地為-CH2-；式A-X1-NO2中的X1為選自下列的二價連接橋-YY為線性的或可能時為分枝的封端的C1-C20亞烷基氧，優(yōu)選具有2至5個碳原子或者為任選取代的封端的C5-C7環(huán)亞烷基氧；
這里n3為從0至3的整數(shù)；
這里nf’為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選從2至4；
這里R1f＝H，CH3和nf為從1至6的整數(shù)，優(yōu)選從2至4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中前列腺素殘基R如下當(dāng)在式(II)中t＝1，u＝0和式(III)中m0＝1時B為O＝(與C9的酮基基團)，R7、R8、R9和R10是這樣以致在C13和C14之間給出雙鍵，R2為OH，R27為CH3，C2-C7碳原子和C16-C19的脂肪鏈的取代基為H，如此所定義的R稱作前列腺素E1的殘基；或者，通過在前列腺素E1的式中插入R1＝CH3并且R3、R4、R5、R6是這樣以致在C5和C6之間給出雙鍵，如此所定義的R稱作阿巴前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R7＝R8＝R9＝R10＝H，R1和R2是這樣以致與C15形成基團C＝O，B為OH，R27＝C3H7，如此所定義的R稱作Unoprostone的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R11＝R12＝CH3，R1＝H，如此所定義的R稱作Trimoprostil的殘基；或者，當(dāng)在阿巴前列素式中B為OH，R1＝H時，如此所定義的R稱作前列腺素F2α的殘基；或者，當(dāng)在前列腺素F2α的式中B為O＝(C9的酮基基團)時，如此所定義的R稱作前列腺素E2的殘基；或者，當(dāng)在阿巴前列素的式中B為OH時，如此所定義的R稱作卡波前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝H，R17＝H，R19＝CH3，R3＝R4＝R5＝R6＝H，R27＝C2H5，R13＝R16＝H并且R14＝R15為游離化合價以便在C2和C3之間形成雙鍵，如此所定義的R稱作利脈前列素的殘基；或者，通過在Trimoprostil的式中插入R3＝R4＝R5＝R6＝H，并且將雙鍵定位在C2和C3之間而不是C5和C6之間，如此所定義的R稱作吉美前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝R2＝H，R12＝OH，R11＝CH3，R3＝R5＝R4＝R6＝H，如此所定義的R稱作米索前列素的殘基；或者，通過在阿巴前列素的式中插入R1＝H，R18＝CH3，R27＝C2H5，R3和R4中的一個為游離化合價而另一個與氧原子為單鍵，以便它們與碳原子C6共同形成酮基基團C＝O；R5＝R6＝H，因此所定義的R稱作奧諾前列素的殘基；或者，如在阿巴前列素中，無C7-C2脂肪鏈并且碳原子C9-C8連接于如在(V)所示的式(IV)的基團上，R1＝H，R11＝CH3，R21、R22、R23和R24各為游離化合價以在C18和C19之間形成三鍵，如此所定義的R稱為貝拉普羅的殘基；當(dāng)t＝0，u＝1和m0＝1時Ra＝Rb＝H并且R為米索前列醇的殘基，如此所定義的R稱為Rioprostil的殘基。當(dāng)t＝1，u＝0和m0＝0時當(dāng)R1＝H除外，R為阿巴前列素的殘基時，R19或R20為游離化合價或者為H，以便在C4和C5之間出現(xiàn)雙鍵，C16連接于-O-Ar基團，其中Ar＝苯基，如此所定義的R稱為恩前列素的殘基；當(dāng)B為OH除外，R為阿巴前列素的殘基時，R1＝H，C16連接于-CH2-Ar基團，其中Ar為苯基；它被定義為稱作Latanaprost的殘基的基團；當(dāng)在恩前列素的式中R20＝R19＝H時，它被定義為稱作前列磺酮殘基的基團。
3.權(quán)利要求1和2的化合物在藥用組合物如治療陽痿的組合物的制備中的用途。
4.權(quán)利要求1和2的通式(I)A-X1-NO2的化合物。
5.權(quán)利要求1和2的化合物，用于藥用組合物如治療腦血管和心血管疾病、青光眼、消化性潰瘍及作為墮胎藥的組合物的制備。
6.權(quán)利要求1至5的化合物，其中R為前列腺素E1的殘基。
全文摘要
通式A－X
文檔編號C07C405/00GK1260778SQ98806194
公開日2000年7月19日 申請日期1998年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月19日
發(fā)明者P·德爾索達托 申請人:尼科克斯公司