專利名稱：二(氧化膦)和二(膦酸酯)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)可作為制備二膦配體的中間體的二氧化膦和二膦酸酯化合物的新方法。
特別地，本發(fā)明涉及式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的制備方法
其中X表示O或S；R1和R2每個獨立地表示氫，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，芐氧基，取代芐氧基，鹵素或二-C1-8-烷基氨基；或R1和R2一起表示稠合苯環(huán)，取代稠合苯環(huán)，三亞甲基，四亞甲基，亞甲二氧基或亞乙二氧基或者式a所示體系
R3,R5,R6每個獨立地表示氫，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，芐氧基，取代芐氧基，鹵素或二-C1-8烷基氨基；R4表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，C1-8-烷基，C3-7-環(huán)烷基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基；Y表示CR7R8,O,S或N-C1-8-烷基；Z表示O,S,SO，或SO2；n表示0或1；R7,R8每個獨立地表示氫或C1-8-烷基。
已知的通式Ⅰ和Ⅱ所示二氧化膦化合物或二膦酸酯的制備方法是兩步法，它包括兩步。在第一步中，在大約-70℃和二烷基氨基鋰存在下，用溴或碘將下面式Ⅰa或Ⅱa所示化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物或碘化物。也可以使用能夠產(chǎn)生碘或溴的試劑代替碘或溴，例如N-碘-或溴-丁二酰胺，1-碘-2-氯乙烷，1,2-二溴甲烷等。
式Ⅰa或Ⅱa所示的起始物質(zhì)，其中R4表示C1-8-烷氧基或苯氧基，在催化量的胺(例如二異丙胺)存在下，也可以與烷基鋰溶液反應(yīng)，優(yōu)選丁基鋰溶液或仲丁基鋰溶液。如果需要也可以另外加入叔胺，例如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺。
式Ⅰa或Ⅱa所示的起始物質(zhì)，其中R4表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基，也可以與芳基鋰溶液反應(yīng)，優(yōu)選苯基鋰溶液，或者烷基鋰溶液，優(yōu)選叔丁基鋰溶液。
在第二步中，在110-200℃和銅(0)存在下，芳基鹵轉(zhuǎn)化成聯(lián)芳基化合物(Ullmann偶聯(lián)反應(yīng))。
這個兩步法對于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)不是很合適。第一步必須在低溫下進行，并且得到芳基鹵的產(chǎn)率大約是70％。產(chǎn)生的副產(chǎn)品沉淀物很難處理。另一方面，第二步必須在高溫下進行，需要化學(xué)計量的銅，并且Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)也不利于環(huán)保。
本發(fā)明的目的是提供一種改進的制備二氧化膦和二膦酸酯化合物的方法。
通過以下方法實現(xiàn)本發(fā)明目的，在一步法中，通式Ⅰa或Ⅱa所示化合物
其中R1,R2,R3,R5和X同上文定義，并且；R4表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基；a)在有機溶劑中，于-70～20℃，優(yōu)選-30～0℃下，a-1)與0.5-3當(dāng)量，優(yōu)選0.9-1.2當(dāng)量的式b1或b2所示化合物反應(yīng)，
其中R9表示C1-8-烷基，C3-6-環(huán)烷基或苯基；R10表示C1-8-烷基或C3-6-環(huán)烷基；R11和R12表示相同或不同的C1-8-烷基；R13和R14每個獨立地表示氫或C1-8-烷氧基；或R13表示氫或C1-8-烷基和
R14表示OW；或R13和R14一起表示式c-e所示的縮酮基
R15表示C1-8-烷基；R16和R17表示氫或者相同或不同的C1-8-烷基；和W 表示鋰，鎂的氯化物、溴化物或碘化物，或者氨基鎂；或者a-2)在C1-8-烷基鋰或芳基鋰溶液和任選地加入的輔助胺存在下，與催化量的上述式b1或b2所示的化合物之一反應(yīng)；或a-3)式Ⅰa或Ⅱa所示化合物，其中R4表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基，與C1-8-烷基鋰或芳基鋰溶液反應(yīng)，其中優(yōu)選叔丁基鋰或苯基鋰溶液；b) 在-70～20℃溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選-30～0℃，將0.5-3當(dāng)量、優(yōu)選1-1.5當(dāng)量的氧化作用(Oxidatively-acting)金屬鹽或金屬鹽絡(luò)合物加入步驟a)中所所得的混合物中，得到式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的外消旋物。c) 如果需要，可以將外消旋物進行拆分；和d) 將在步驟b)或c)中得到的二膦酸酯轉(zhuǎn)化成二氧化膦。
術(shù)語“鹵素”作為取代基包括氟、溴、氯和碘，并優(yōu)選氯、溴或碘。
術(shù)語“C1-8-烷基”在本發(fā)明的范圍內(nèi)表示具有1-8個碳原子的烴，即直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，叔己基，庚基和辛基。
術(shù)語“C1-8-烷氧基”表示上文所述的與氧原子鍵連的C1-8-烷基，作為其實例，可包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基等。
術(shù)語“二-C1-C8-烷基氨基”表示被兩個相同或不同C1-C8烷基取的代胺，或者是可成環(huán)的胺，例如吡咯烷，哌啶或嗎啉。
術(shù)語“取代苯基”，“取代苯氧基”或“取代萘基”在本發(fā)明的范圍內(nèi)表示單或多取代的苯基、苯氧基或萘基。
術(shù)語“取代芐氧基”表示取代的苯甲氧基。
術(shù)語“取代稠合苯環(huán)”表示可帶有一個或多個取代基的稠合苯環(huán)。
用于苯基、苯氧基、萘基或芐氧基以及稠合苯環(huán)等殘基上的合適取代基是鹵素；C1-8-烷基、優(yōu)選甲基；C1-8-烷氧基、優(yōu)選甲氧基；二-C1-8-烷基氨基、優(yōu)選二甲氨基；三烷基甲硅烷基、優(yōu)選三甲基甲硅烷基；氨磺?；琋,N-二甲氨基氨磺?；取?br> 術(shù)語“芳香雜環(huán)基”在本發(fā)明的范圍內(nèi)表示具有一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5-和/或6-員芳香殘基，包括具有稠合苯環(huán)的芳族雜環(huán)化合物。作為其實例可包括吡啶，嘧啶，喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻吩，吡咯等。
術(shù)語“取代芳香雜環(huán)基”在本發(fā)明的范圍內(nèi)表示被C1-8-烷基或C1- 8-烷氧基單取代或多取代的芳香雜環(huán)基。
合適的有機溶劑是醚，優(yōu)選四氫呋喃。
術(shù)語“C1-8-烷基鋰”優(yōu)選表示丁基鋰或仲丁基鋰。
術(shù)語“芳基鋰”優(yōu)選表示苯基鋰。
術(shù)語“氧化作用金屬鹽或金屬鹽絡(luò)合物”在本發(fā)明的范圍內(nèi)表示諸如釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、銀、金、釕或鉬等過渡金屬的鹽或者所述的鹽與絡(luò)合配體(如，溶劑)形成的絡(luò)合物?？紤]到的鹽包括常見鹽，例如鹵化物，如氯化物、溴化物和碘化物；羧酸鹽，如乙酸鹽、乙酰丙酮化物等。作為實例可被提及的有乙酰丙酮化鐵(Ⅲ)，F(xiàn)eCl3xTHF,FeCl3x2DMSO,[Fe(DMF)6]Cl2,[FeCl4-]NEt4+,CuCl2,Li2CuCl4。優(yōu)選的金屬鹽是Fe(Ⅲ)鹽和Cu(Ⅱ)鹽。特別優(yōu)選FeCl3。
可以根據(jù)已知的方法制備式b1和b2所示的鋰化合物，例如在保護性氣體氛圍下(例如在氬氣中)，在合適的反應(yīng)容器中將二烷基胺或四烷基哌啶加到有機溶劑(如四氫呋喃)中，將溫度冷卻至低于0℃的同時滴加烷基鋰溶液(如丁基鋰的己烷溶液)。這樣得到的二烷基氨基鋰或四烷基哌啶基鋰溶液可用于本發(fā)明方法的步驟a)中。
式b1和b2所示的鎂化合物可以通過類似的方法制備，將鹵化烷基鎂溶液，例如用溴化甲基或乙基鎂溶液代替烷基鋰溶液使用。反應(yīng)在0-65℃進行。
有機鎂化合物也可以通過有機鋰化合物的金屬轉(zhuǎn)移作用制備，例如與溴化鎂反應(yīng)。其中W表示氨基鎂的有機鎂化合物，可以在大約0-65℃，用二烷基胺或四烷基哌啶與二烷基鎂溶液反應(yīng)來制備，二烷基鎂溶液例如可以是二丁基鎂溶于有機溶劑(如四氫呋喃)中的溶液。
可以根據(jù)公知的方法來制備式Ⅰa所示化合物，例如通過將式Ⅰaa所示化合物
其中R1,R2和R3同上文定義，溶于四氫呋喃中并在保護性氣體氛圍下(例如氬氣)，將式Ⅰaa所示化合物的四氫呋喃溶液加入到鎂的四氫呋喃懸浮液中或者將其與丁基鋰的己烷溶液反應(yīng)。加畢Cl-P(-R4)2(其中R4同上文定義)后，用H2O2氧化，得到式Ⅰa所示化合物。
也可以用Cl-P(O)(-R4)2代替Cl-P(-R4)2，若是這樣的話那么氧化作用就多余的。當(dāng)R4是C1-8-烷氧基或苯氧基時，優(yōu)選用Cl-P(O)(-R4)2進行反應(yīng)。
為了制備其中R4是C1-8-烷氧基的式Ⅰ所示化合物，在催化量的鈀鹽或鎳鹽或者它們的絡(luò)合物存在下(例如在PdCl2或NiCl2存在下)，式Ⅰaa所示化合物也可以直接與P(O-C1-8-烷基)3反應(yīng)。
式Ⅰb所示化合物也可以根據(jù)已知的方法制備，例如在-70～10℃，將苯并噻吩或取代苯并噻吩的四氫呋喃溶液滴加到丁基鋰的己烷溶液中。再與Cl-P(-R4)2反應(yīng)并用H2O2氧化，得到式Ⅰb所示化合物。另外，也可以用Cl-P(O)(-R4)2或P(O-C1-8-烷基)3通過類似于制備式Ⅰa所示化合物的方法制備式Ⅰb所示化合物。
式Ⅰ和Ⅱ所示的磷化合物不僅可以以外消旋形式存在，而且還可以以光學(xué)活性的形式存在。
以(RS)形式存在的式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的外消旋物可以用已知的方法進行拆分，例如使用(-)-或(+)-O,O’-二苯甲?；剖?DBT)或者(-)-或(+)-O,O’-二-對-甲苯基酒石酸(DTT)進行拆分。在大約0-60℃的溫度下和惰性有機溶劑中，這個反應(yīng)非常容易進行。值得一提的溶劑特別是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、醇，如甲醇或乙醇等，以及它們的混合物。
這樣得到的式Ⅰ或Ⅱ所示化合物和(-)-或(+)-DBT或者DTT的加合物隨后可用無機堿處理，分別釋放出(R)或(S)構(gòu)形的式Ⅰ或Ⅱ所示化合物。
所述外消旋物拆分的描述可見于文獻，例如Helvetica Chimica Acta74卷(1991)370頁以及以下等。
式Ⅰ或Ⅱ所示二膦酸酯化合物(即其中R4表示C1-8-烷氧基的化合物)，(例如)通過與SOCl2反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二(二膦酰氯)，然后與苯基-、取代苯基-、萘基-、取代萘基-、芳香雜環(huán)基、取代芳香雜環(huán)基-、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基-格氏(Grignard)化合物反應(yīng)(例如與氯化苯基鎂或鋰化合物反應(yīng))，得到相應(yīng)的二氧化膦。這個反應(yīng)可以在外消旋物的拆分之前或之后進行，但是優(yōu)選在其拆分之后進行。
式Ⅰ和Ⅱ所示化合物是生產(chǎn)二膦配位體中的有價值中間體。反過來這些二膦配位體又是過渡金屬絡(luò)合物的有價值的構(gòu)建單元，特別是Ⅷ族金屬，例如釕、銠或銥。這些絡(luò)合物作為催化劑，尤其在不對稱氫化作用中非常有用。二膦配體與過渡金屬的絡(luò)合物及其在不對稱氫化作用上的用途已經(jīng)為人所知，并描述在文獻(例如)美國專利5,430,191中。
以外消旋、(R)或(S)形式存在的式Ⅰ或Ⅱ所示二氧化膦化合物，并且其中R4表示C1-8-烷基、C3-7-環(huán)烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基，可以用公知的方法進行還原，例如，描述于文獻Helvetica Chimica Acta 74卷(1991)第370頁以及以下等的方法。例如使用硅烷(如三氯硅烷)，在芳香族烴中(如在沸騰的二甲苯)或者還可在乙腈等之中，通常在輔助性的堿(如三乙胺或優(yōu)選三丁基胺)存在下，有效地進行這個反應(yīng)。如果需要，這種還原反應(yīng)可以在加壓下于高壓釜中進行。
下面的實施例是對本發(fā)明進行說明而決不是對其進行限制。在這些實施例中使用的縮略語表示下列含義TLC 薄層色譜HPLC高壓液相色譜NMR 核磁共振光譜RV 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RT 室溫HV 高真空0.1毫巴GC 毛細管氣相色譜e.e.對映體余量MeOBIPHEP(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(二苯基膦)MeOBIPHEPO (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(二苯基氧化膦)DiMeOBIPHEPO (5,5’,6,6’-四甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(二苯基氧化膦)TriMeOBIPHEPO (4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基-聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(二苯基氧化膦)all-MeOBIPHEPO (4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基-聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦]BITIANPO2,2’-二(二苯基膦基)-3,3’-聯(lián)苯并[b]噻吩Fe(acac)乙酰丙酮化鐵(Ⅲ)所有的溫度以攝氏度給出。
實施例1制備式Ⅰ所示化合物，其中R1表示甲氧基，R2和R3表示氫，R4表示苯基(MEOBIPHEPO)。
a)氬氣保護下，在裝有冷凝器、溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的4.5升四口燒瓶中，將36.8g(1.596mol)鎂懸浮分散于200ml四氫呋喃中。在1.75小時內(nèi)并保持溫度在45-55℃的條件下，劇烈攪拌的同時將298.0g(1.593mol)3-溴代苯甲醚于400ml四氫呋喃中的溶液滴加到所述懸浮液中。滴加完成后，所得灰色溶液在40-45℃繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)液用冰浴冷卻至大約10℃，在用冰水浴保持溫度為25-30℃的條件下，在1小時內(nèi)用362g(1.641mol)對氯二苯基膦于400ml四氫呋喃中的溶液滴加處理。保持大約25℃繼續(xù)攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至10℃，然后，在劇烈攪拌的同時通過滴液漏斗迅速加入400ml去離子水，溫度最高升至35℃。在45分鐘內(nèi)向得到的渾濁黃色溶液中滴加180.0g(1.587mol)30％過氧化氫溶液(通過冷卻保持反應(yīng)溫度在25-30℃)。過氧化氫滴加完畢后不久，用TLC檢測，反應(yīng)已經(jīng)完全。在25℃將所得的澄清黃色溶液用100ml飽和Na2SO3溶液處理，直至反應(yīng)混合物中檢測不出過氧化物為止。分離反應(yīng)混合物中的水相，并用300ml庚烷反萃取。用500ml飽和NaCl溶液洗滌合并的有機相并用硫酸鎂干燥、過濾并用RV蒸發(fā)。在70℃將得到的殘余物(459.6g,93.6％)溶解在800ml甲苯中，用800ml庚烷處理并緩慢冷卻至RT。這時開始結(jié)晶，然后保持0℃結(jié)晶1小時。傾析除去母液。在50℃將結(jié)晶物再用300ml庚烷煮解一小段時間并在0℃放置1小時。然后，抽濾得到白色結(jié)晶，用庚烷洗滌三次，每次100ml，在HV中于80℃干燥3小時。
(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦的產(chǎn)量是448.3g(88.8％)。
b)氬氣保護下，在裝有冷凝器、溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的2.5升四口燒瓶中放入40g(0.395mol)二異丙胺和250ml四氫呋喃。冷卻至-18℃后，在攪拌并保持溫度低于-15℃的同時，滴加220ml(0.352mol)丁基鋰的己烷溶液，用時30分鐘。反應(yīng)混合物在-20℃再攪拌1小時。保持溫度低于-15℃，向所得的二異丙氨基鋰溶液中滴加100g(0.316mol)的(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦于350ml四氫呋喃中的溶液，用時30分鐘。在-20℃再反應(yīng)1小時后，直接加入預(yù)冷卻至-15℃的包含72.5g(0.447mol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)于400ml四氫呋喃中的懸浮液。再攪拌1小時以后，撤去冷卻。反應(yīng)混合物在70℃/15mbar條件下濃縮，將深棕色油狀殘余物溶在1000ml二氯甲烷中。所得溶液用冰浴冷卻，在劇烈攪拌并保持溫度低于15℃的條件下，滴加75ml(1.0mol)25％氫氧化銨溶液處理。繼續(xù)攪拌1小時后，RT下將得到的鐵鹽懸浮液靜置16小時。然后過濾，濾得的殘余物用1000ml二氯甲烷洗滌。在50℃和600mbar條件下將棕色濾液濃縮至初體積的10％并用150ml甲醇處理。用RV蒸去二氯甲烷的過程中有晶體出現(xiàn)，在RT下放置16小時結(jié)晶完畢。抽濾得到的晶體并用50ml甲醇洗滌三次，于140℃在HV中干燥1小時，產(chǎn)量82.8g(85.3％)的(RS)-MeOBIPHEPO，為白色粉末；HPLC含量100％。
c)氬氣保護下，在裝有冷凝器、溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的1.5升四口燒瓶中放入7.87g(77.7mmol)二異丙胺和50ml四氫呋喃。在冷卻至-60℃后，攪拌下5分鐘內(nèi)滴加43ml(30.9mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。繼續(xù)在-55℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。保持溫度低于-70℃向所得的二異丙氨基鋰溶液中滴加20g(64.2mmol)(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦的于80ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃再攪拌2小時后，一次加入31.7g(89.8mmol)乙酰丙酮化鐵(Ⅲ)溶液，溫度升高到-60℃。繼續(xù)在RT下攪拌16小時以后，用RV濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物用1000ml二氯甲烷溶解。所得的溶液洗滌5次，按次序分別用40ml 2N鹽酸、50ml 25％氫氧化銨溶液、50ml 3N氫氧化鈉溶液和最后兩次用200ml去離子水洗滌并用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)至干。油狀殘余物(26g)包含35％(RS)-MeOBIPHEPO和31％起始原料。產(chǎn)率46％。
d)與1c)步驟類似，用12.5g(93mmol)固體形式的氯化銅(Ⅱ)代替Fe(acac)3作為氧化劑。分離得到21g棕色油狀物，其中中含有15％(RS)-MeOBIPHEPO。
實施例2制備式Ⅰ所示化合物，其中R1和R2表示甲氧基，R3表示氫，R4表示苯基(DiMeOBIPHEPO)。
氬氣保護下，在裝有溫度計、機械攪拌和250ml恒壓滴液漏斗的500毫升四口磺化燒瓶中放入3.5g(34.6mmol)二異丙胺和23ml四氫呋喃。在冷卻至-16℃后，2分鐘內(nèi)滴加19ml(30.4mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。反應(yīng)混合物在-18℃再攪拌15分鐘。保持溫度低于-15℃，向這個二異丙氨基鋰溶液中滴加10g(28.8mmol)的(3,4-二甲氧基苯基)二苯基氧化膦于100ml四氫呋喃溶中的液。在-17℃再攪拌1.5小時后，將6.5g(40.1mmol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)一次性加入所形成的米色懸浮液中，溫度升高至11℃。繼續(xù)在RT下攪拌16小時后，在60℃下用RV真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用200ml二氯甲烷和40ml的2N鹽酸溶解。在進行萃取后分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，然后用RV蒸發(fā)至干。深棕色殘余物(11.1g)用300g硅膠和二氯甲烷/甲醇(5-15％甲醇)過濾。洗脫液(第一級分)用RV蒸發(fā)，并將殘余物(9.8g)在65-70℃下溶解在100ml甲醇中。在RT下將100ml去離子水滴加到此溶液中，開始出現(xiàn)結(jié)晶。在4℃過夜使結(jié)晶完成。過濾得到晶體并用10ml水/乙醇(2∶1)洗滌三次，于90℃在HV中干燥6小時。(RS)-(5,5’,6,6’-四甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(二苯基氧化膦)的產(chǎn)量是7.5g(77％)。
實施例3制備式Ⅰ所示化合物，其中R1,R2和R3表示甲氧基，R4表示苯基(TriMeOBIPHEPO)。
氬氣保護下，在裝有溫度計、機械攪拌和100ml恒壓滴液漏斗的250毫升四口磺化燒瓶中放入3.4g(33.8mmol)二異丙胺和22ml四氫呋喃。在冷卻至-20℃后，在5分鐘內(nèi)滴加18ml(28.8mmol)1.6M丁基鋰己烷溶液。在-20℃下反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘。保持溫度低于-15℃，向這個二異丙氨基鋰溶液中滴加10g(27mmol)(3,4,5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦于60ml四氫呋喃中的溶液。再在-20℃攪拌1小時后，將6.3g(38.9mmol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)一次加入到深棕色溶液中，溫度升高到20℃。在RT下繼續(xù)攪拌16小時后，用RV在真空60℃濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解在100ml二氯甲烷中。劇烈攪拌下將6ml 25％氫氧化銨溶液和6g硫酸鎂加到所得溶液中。再攪拌15分鐘后，濾去棕色沉淀物并用50ml二氯甲烷洗滌。用RV將濾液蒸發(fā)至干并用50g硅膠和甲苯/乙醚/甲醇(7/2/1)過濾。蒸去溶劑后，殘余物用二氯甲烷溶解并用甲苯處理。用RV濃縮溶液，出現(xiàn)結(jié)晶。抽濾得到的結(jié)晶并用甲苯洗滌和在HV中干燥。(RS)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(聯(lián)苯基氧化膦)的產(chǎn)量是6.5g(65％)。
實施例4制備式Ⅰ所示化合物，其中R1表示甲氧基，R2和R3表示氫，R4表示乙氧基。
a)氬氣保護下，在裝有溫度計、機械攪拌和100ml恒壓滴液漏斗的500毫升四口磺化燒瓶中放入6.6g(47mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶和30ml四氫呋喃。冷卻至-17℃后，在2分鐘內(nèi)滴加27ml(43.2mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在-17℃反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘。保持溫度低于-15℃，向這個四甲基哌啶基鋰溶液中滴加10g(40.8mmol)3-甲氧基苯基磷酸二乙酯于40ml四氫呋喃中的溶液。在-20℃繼續(xù)攪拌1.5小時后，將8.6g(53mmol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)一次加入深棕色反應(yīng)液中，溫度升高至10℃。繼續(xù)在RT下攪拌16小時，用RV在真空60℃濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解在100ml二氯甲烷中并用50ml 2N鹽酸洗滌三次，用硫酸鎂干燥，過濾(原文如此(sic))，然后用RV蒸發(fā)至干。殘余物(7.8g)溶解在30ml叔丁基甲基醚中，并用20ml己烷稀釋，出現(xiàn)結(jié)晶。抽濾得到結(jié)晶物，用己烷洗滌，在HV中干燥。(RS)-(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(膦酸二乙酯)的產(chǎn)量是4.1g(41％)，熔點146.8℃。
b)在裝有溫度計、機械攪拌和100ml恒壓滴液漏斗的250毫升四口磺化燒瓶中，將36ml(46.8mmol)1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液滴加到10g(40.8mmol)3-甲氧基苯基磷酸二乙酯于17.6ml(117mmol)N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中和0.06ml(0.42mmol)二異丙胺于50ml四氫呋喃中的溶液里(保持溫度低于-65℃)。繼續(xù)攪拌1.5小時后，將8.6g(53mmol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)一次加入橙黃色乳狀反應(yīng)混合物中，溫度升高至5℃。繼續(xù)在RT下攪拌16小時后，用4a)的方法對反應(yīng)混合物進行后處理。(RS)-(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(膦酸二乙酯)的產(chǎn)量是5.5g(55％)，熔點146℃。
實施例5制備式Ⅰ所示化合物，其中R1,R2和R3表示甲氧基，R4表示被甲氧基三取代的苯基，然后拆分外消旋物(all-MEOBIPHEPO)。
a)氬氣保護下，在裝有溫度計、機械攪拌和250ml恒壓滴液漏斗的750毫升四口磺化燒瓶中，將85g(0.344mol)3,4,5-三甲氧基溴代苯在40分鐘內(nèi)滴加(不要使溫度升高到35℃以上)到包含9.2g(0.378mol)鎂于50ml四氫呋喃的懸浮液中。所得的灰色溶液在35℃繼續(xù)攪拌1小時。在冷卻至10℃后，50分鐘內(nèi)滴加14.2g(0.115mol)三氯化磷于50ml四氫呋喃中的溶液(不要使反應(yīng)溫度超過15℃)?；疑珣腋∫涸赗T下攪拌過夜，然后用100ml飽和氯化銨溶液處理，溫度最高升至40℃。萃取分液，有機相用400ml去離子水洗滌兩次。合并水相，并用300ml乙酸乙酯反萃取。合并有機相并用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在50℃用RV蒸發(fā)。在RT和攪拌下，將所得黃色油狀殘余物用150ml乙醇處理，出現(xiàn)結(jié)晶。在0℃攪拌30分鐘后，抽濾得到結(jié)晶物，用30ml乙醇洗滌三次并在HV中80℃干燥2小時。三(3,4,5-三甲氧基苯基膦)的產(chǎn)量是31.6g(52％)；熔點為130-135℃。
b)在裝有溫度計、機械攪拌、100ml滴液漏斗和冷凝器的500毫升四口磺化燒瓶中，將31.6g(59.3mmol)三(3,4,5-三甲氧基苯基)膦溶解在100ml二氯甲烷和150ml乙醇的混合物中。在15分鐘內(nèi)將6.8g(60mmol)30％過氧化氫滴加到所得的溶液中(反應(yīng)溫度保持15-20℃)。過氧化氫的滴加完畢后不久，根據(jù)TLC檢測，反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束。所得的反應(yīng)溶液用5ml飽和亞硫酸鈉溶液處理，直到反應(yīng)混合物中檢測不到過氧化物。反應(yīng)混合物用200ml二氯甲烷處理，并用300ml去離子水萃取兩次。合并相用300ml二氯甲烷反萃取，用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并用200ml己烷處理。所得的溶液在50℃/600mbar條件下用RV濃縮，出現(xiàn)結(jié)晶。在0℃攪拌2小時，抽濾得到結(jié)晶物，用50ml己烷洗滌兩次，在HV中100℃干燥2小時。第一次結(jié)晶分離得到13.0g三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦。從母液中第二次結(jié)晶又得到12.7g三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦。兩次結(jié)晶產(chǎn)物完全一樣。三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦的總產(chǎn)量是25.7g(79％)。
c)-20℃下，在裝有冷凝器、機械攪拌、100ml恒壓滴液漏斗和氬氣氣化入口的350毫升四口燒瓶中，放入4.1g(28.9mmol)二異丙胺于80ml四氫呋喃中的溶液。攪拌下在10分鐘內(nèi)滴加16ml(25.6mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。反應(yīng)混合物在-20℃繼續(xù)攪拌15分鐘。在-20℃向所得的二異丙氨基鋰溶液中一次加入12.7g(23.2mmol)三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦。向所得的深紅色反應(yīng)溶液中加入5.34g(32.9mmol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)于20ml甲苯和10ml四氫呋喃中的溶液。加料結(jié)束后，反應(yīng)液攪拌升溫至RT。然后，在60℃用RV蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得的深色油狀殘余物溶解在200ml二氯甲烷中，冷卻至0℃后，用6ml(80mmol)25％氫氧化銨溶液處理。在0℃攪拌30分鐘后，濾去鐵鹽并用100ml二氯甲烷洗滌。濾液用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。得到15.3g深色油狀粗產(chǎn)品。在相同條件下用同樣方式進行第二次反應(yīng)，又得到14.9g粗產(chǎn)品。兩次粗產(chǎn)品在200g硅膠上以乙酸乙酯/乙醇(9/1-1/1)為洗脫液一起進行色譜純化。在蒸去溶劑和高真空干燥后，得到2.4g無色樹脂狀預(yù)純化的產(chǎn)品。根據(jù)NMR，所得物質(zhì)中含有72％的(RS)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦和28％的三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦。
d)在裝有冷凝器、兩個分液漏斗和電磁攪拌的250ml圓底燒瓶中，將24g(17.3mmol)(RS)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦(其中還含有28％三(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦)和11g(30.7mmol)的(-)-O,O’-二苯甲?；?L-酒石酸于40ml乙酸乙酯中一起加熱回流一小段時間。攪拌下混合物冷卻至RT并放置過夜。抽濾得到白色結(jié)晶物，用10ml乙酸乙酯洗滌，在HV中于RT下干燥1小時。得到9g的(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物。
da)在攪拌下，將9g的(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物在50ml乙酸乙酯中用1g(10mmol)碳酸鈉于50ml去離子水中的溶液處理。分液，用20ml乙酸乙酯萃取水相。用50ml去離子水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，過濾，用RV濃縮至干，并在HV中RT干燥1小時。(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦的產(chǎn)量是5.9g(68％，基于(RS)化合物的理論產(chǎn)量)。
e)在裝有冷凝器和電磁攪拌的500ml圓底燒瓶中，將(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物的母液用5g(47mmol)碳酸鈉于50ml去離子水中的溶液處理。分液并用50ml乙酸甲酯萃取水相。再用50ml去離子水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，過濾并用RV濃縮至干。殘余物和11g(30.7mmol)的(+)-O,O’-二苯甲?；?D-酒石酸在40ml乙酸乙酯中加熱回流一小段時間。在攪拌下混合物冷卻至RT并過夜。抽濾得到白色結(jié)晶物，用10ml乙酸乙酯洗滌兩次，在HV中RT干燥1小時。得到8g(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(+)-DBT加合物。
ea)在攪拌下，將8g的(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(+)-DBT加合物在50ml乙酸乙酯中用1g(10mmol)碳酸鈉于50ml去離子水中的溶液處理。分液，用20ml乙酸乙酯萃取水相。用50ml去離子水洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，過濾，用RV濃縮至干，于RT下在HV中干燥1小時。(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦的產(chǎn)量是5.6g(64％，基于(RS)化合物的理論產(chǎn)量)。
實施例6實施例5所述化合物的還原。
a)在RT和氬氣保護下，在裝有冷凝器、溫度計、電磁攪拌、隔膜塞和氬氣氣化入口的100毫升四口磺化燒瓶(sulphonation flask)中，攪拌的同時放入30ml二甲苯(異構(gòu)體混合物)，5.6g(5.1mmol)(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]氧化膦，15ml(63mmol)三丁基胺和5.1ml(50mmol)三氯硅烷。將混合物沸騰回流8小時，然后冷卻到50℃并用50ml的30％氫氧化鈉溶液處理。將混合物冷卻到RT，用100ml甲苯處理并用100ml去離子水稀釋。分離有機相，用100ml 2N的氫氧化鈉溶液洗滌兩次，然后用50ml飽和NaCl溶液洗滌三次，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，于100℃下在HV中干燥2小時。殘余物(6g)在100g硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1/1)過濾。蒸掉溶劑并在HV中干燥后，分離得到(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]膦。(S)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)]膦的產(chǎn)量是4.8g(88％)，無色樹脂狀。
b)RT和氬氣保護下，在裝有冷凝器、溫度計、電磁攪拌、隔膜塞和氫氣氣化入口的100毫升四口磺化化燒瓶中，攪拌的同時加入30ml二甲苯(異構(gòu)體混合物)，5.4g(4.9mmol)(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二[二(3,4,5-三甲氧基苯基)l氧化膦，15ml(63mmol)三丁基胺和5.1ml(50mmol)三氯硅烷。將混合物沸騰回流8小時，然后冷卻至50℃并用50ml 30％氫氧化鈉溶液處理。將混合物冷卻至RT，用100ml甲苯處理并用100ml去離子水稀釋。分離有機相，用100ml 2N的氫氧化鈉溶液洗滌兩次，再用50ml飽和NaCl溶液洗滌三次，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，并在HV中100℃干燥2小時。殘余物在100g硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1/1)過濾。蒸掉溶劑后在HV中干燥，分離得到(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(3,4,5-三甲氧基苯基)膦。(R)-(4,4’,5,5’,6,6’-六甲氧基聯(lián)苯基-2,2’-二基)二(3,4,5-三甲氧基苯基)膦的產(chǎn)量是5g(96％)，無色樹脂狀物。
實施例7制備式Ⅱ所示化合物，其中R5表示氫，X表示硫，R4表示苯基(BITANPO)。
a)-70℃和氬氣保護下，攪拌的同時將300ml(0.48mol)1.6M丁基鋰己烷溶液和50ml己烷，加入到裝有冷凝器、機械攪拌、溫度計和500ml恒壓滴液漏斗的1.5升四口燒瓶中。將溶在200ml四氫呋喃中的85g(0.633mol)苯并噻吩滴加到這個混合物中，溫度最高升到-50℃。滴加結(jié)束后，反應(yīng)液在攪拌下升溫至-10℃。溶液隨后再冷卻到-70℃，滴加103g(0.467mol)鄰氯-二苯基膦(溫度不要超過-55℃)。然后撤去冷卻攪拌反應(yīng)液，直到升溫至RT。反應(yīng)混合物用200ml飽和氯化銨溶液處理。加入200ml去離子水和400ml二氯甲烷后分液。有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾并用RV濃縮。將殘余物溶于350ml乙醇中并加熱至回流。所得溶液放置冷卻過夜。抽濾得到白色結(jié)晶物，用50ml乙醇洗滌，在HV中RT干燥1小時。得到105g粗產(chǎn)品，根據(jù)31P-NMR可知，其中包含大約6/1的2-苯并[b]噻吩基-二苯基膦和2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦混合物。
b)將在7a)中得到的粗產(chǎn)品溶于200ml甲醇中，攪拌的同時用37.0g(0.326mol)30％過氧化氫滴加處理(溫度不要超過30℃)。在RT下將得到的澄清反應(yīng)液用50ml飽和亞硫酸鈉溶液處理，直到反應(yīng)混合物中檢測不到過氧化物。用RV蒸出甲醇。含水的殘余物用200ml二氯甲烷萃取，并將有機相用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并用RV蒸發(fā)。殘余物在70℃溶于150ml甲苯，用150ml己烷處理并緩慢冷卻至RT。抽濾出結(jié)晶物，用100ml己烷洗滌，在HV中RT干燥1小時。2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦的產(chǎn)量是101g(63％)，為白色粉末，熔點144-145℃。
c)氫氣氣化作用保護下，在裝有溫度計、機械攪拌和250ml恒壓滴液漏斗的750毫升四口硫化燒瓶中，加入11.0g(0.108mol)二異丙胺和75ml四氫呋喃。冷卻到-18℃后，滴加66ml(0.105mol)1.6M丁基鋰的己烷溶液(溫度不要超過-15℃)。反應(yīng)混合物在-20℃繼續(xù)攪拌1小時。向所得到的二異丙氨基鋰溶液中滴加包含33.4g(0.1mol)2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦于150ml四氫呋喃中的溶液(保持溫度低于-15℃)。反應(yīng)混合物在-20℃繼續(xù)攪拌1小時。向這個混合物中一次加入冷卻到-15℃的24g(0.145mol)氯化鐵(Ⅲ)(無水)于150ml四氫呋喃中的懸浮液，溫度升至5℃。再攪拌1小時后，撤離冷卻源并用RV濃縮反應(yīng)混合物。所得的深棕色殘余物溶于250ml二氯甲烷中。用冰浴冷卻溶液并在10分鐘內(nèi)用25ml(0.33mol)25％氫氧化銨溶液滴加處理。過濾所得的鐵鹽懸浮液并用100ml二氯甲烷洗滌。用RV將棕色濾液濃縮至大約初體積的10％。用200ml乙酸乙酯處理，操作過程中有晶體出現(xiàn)。用RV蒸發(fā)殘余的二氯甲烷使結(jié)晶完全。抽濾出黃色的結(jié)晶物，用50ml乙酸乙酯洗滌并在HV中干燥。(RS)-二(二苯基膦基)-3,3’-聯(lián)苯并[b]噻吩的產(chǎn)量是27g(82％)。
實施例8制備式Ⅱ所示化合物，其中R5表示氫，X表示硫和R4表示乙氧基。
a)制備(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯25℃和氬氣保護下，在裝有10cm Vigreux蒸餾頭、電磁攪拌、溫度計、50ml恒壓滴液漏斗和氬氣氣化入口的50毫升四口磺化燒瓶中，均勻攪拌的同時將65g 2-溴代苯并噻吩(GC純度92％；0.280mol)加入1.5g氯化鈀(0.084mol)中。加熱至160℃后，在2小時內(nèi)將61g三乙基膦(0.367mol)滴加到上述混合物中。，在干冰接受器中連續(xù)蒸掉生成的乙基溴化物。然后，在160℃攪拌反應(yīng)液1小時。用水真空泵蒸掉多余的三乙基膦。然后，在高真空下(160℃浴，蒸餾頭溫度140℃)蒸餾出(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯，產(chǎn)量67.4g(89％)，無色油狀物。
b)制備(RS)-(3,3’-聯(lián)苯并[b]噻吩-2,2’-二基)二(膦酸二乙酯)。
氫氣保護下，在如a)所述的反應(yīng)器中加入71ml(0.418mol)2,2,6,6-四甲基哌啶和200ml四氫呋喃。冷卻至-70℃后，攪拌下滴加208ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液(0.334mol)(保持溫度一直低于-50℃)。在-10℃下反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘。溶液再冷卻至-70℃，在攪拌均勻的同時滴加84.4g(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯(0.299mol)和200ml四氫呋喃(保持溫度低于-60℃)。在-70℃下再攪拌2小時后，一次加入預(yù)冷卻至-10℃的68g無水氯化鐵(Ⅲ)(0.418mol)于200ml四氫呋喃中的懸浮液，溫度升至-45℃。撤去冷卻源繼續(xù)攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物溶于400ml的2N HCl和600ml甲苯中。分離的有機相用200ml飽和NaHCO3溶液洗滌并用200ml去離子水洗滌兩次，用大約50g硫酸鎂干燥，過濾和用RV濃縮。殘余物用200g Kieselgel 60和甲苯過濾。蒸發(fā)后，加熱同時將殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，并將溶液在4℃放置2小時。抽濾出得到的純凈結(jié)晶物，用大約50ml己烷洗滌和在HV中于60℃下干燥1小時。產(chǎn)量51.6g(64.1％)的(RS)-(3,3’-聯(lián)苯并[b]噻吩-2,2’-二基)二(膦酸二乙酯)，為白色粉末。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的制備方法
其中X表示O或S；R1和R2每個獨立地表示氫，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，芐氧基，取代芐氧基，鹵素或二-C1-8-烷基氨基；或R1和R2一起表示稠合苯環(huán)，取代稠合苯環(huán)，三亞甲基，四亞甲基，亞甲二氧基或亞乙二氧基或者式a所示體系
R3,R5,R6每個獨立地表示氫，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，芐氧基，取代芐氧基，鹵素或二-C1-8-烷基氨基；R4表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，C1-8-烷基，C3-7-環(huán)烷基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基；Y表示CR7R8,O,S或N-C1-8-烷基；Z表示O,S,SO，或SO2；n表示0或1；R7,R8每個獨立地表示氫或C1-8-烷基；其中，一步法包括下述步驟將通式Ⅰa或Ⅱa所示化合物
其中R1,R2,R3,R5和X的定義同上文，并且；R4表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基；a)在有機溶劑中，于-70～20℃、優(yōu)選-30～0℃，a-1)與0.5-3當(dāng)量、優(yōu)選0.9-1.2當(dāng)量的式b1或b2所示化合物反應(yīng)，
其中R9表示C1-8-烷基，C3-6-環(huán)烷基或苯基；R10表示C1-8-烷基或C3-6-環(huán)烷基；R11和R12表示相同或不同的C1-8-烷基；R13和R14每個獨立地表示氫或C1-8-烷氧基；或R13表示氫或C1-8-烷基和R14表示OW；或R13和R14一起表示式c-e所示的縮酮基團
R15表示C1-8-烷基；R16和R17表示氫或者相同或不同的C1-8-烷基；和W表示鋰，鎂的氯化物、溴化物或碘化物，或者氨基化鎂；或者a-2)在C1-8-烷基鋰或芳基鋰溶液和任選地加入的輔助胺存在下，與催化量的上述定義的式b1或b2所示的化合物之一反應(yīng)；或a-3)其中R4表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香雜環(huán)基或取代芳香雜環(huán)基的式Ⅰa或Ⅱa所示化合物與C1-8-烷基鋰或芳基鋰溶液反應(yīng)，優(yōu)與選叔丁基鋰或苯基鋰溶液反應(yīng)；b)在-70-20℃、優(yōu)選-30～20℃的溫度范圍內(nèi)，將0.5-3當(dāng)量、優(yōu)選1-1.5當(dāng)量的氧化作用金屬鹽或金屬鹽絡(luò)合物加入步驟a)中所得到的混合物中，得到式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的外消旋物；c)如果需要，可以對外消旋物進行拆分；和d)將在步驟b)或c)中得到的二膦酸酯轉(zhuǎn)化成二氧化膦。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2每個獨立地表示氫，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，芐氧基，取代芐氧基，鹵素或二-C1-8-烷基氨基；或R1和R2一起表示稠合苯環(huán)，取代稠合苯環(huán)，四亞甲基或者式a所示體系
其中R6,Y,Z和n同上文定義。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，式Ⅰa所示化合物在四氫呋喃中，于-30～0℃，與1-1.5當(dāng)量的二異丙基氨基鋰或四甲基哌啶基鋰反應(yīng)，并在-30～20℃下向所得懸浮液中加入1-2當(dāng)量的氯化鐵。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于式Ⅰb所示化合物在四氫呋喃中與1-1.5當(dāng)量的二異丙氨基鋰或四甲基哌啶基鋰反應(yīng)，并在-30℃下向所得懸浮液中加入1-2當(dāng)量的氯化鐵。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項中所述方法制備的式Ⅰ或Ⅱ所示化合物的用途，其用于生產(chǎn)二膦化合物，而二膦化合物則是以與Ⅷ族金屬形成絡(luò)合物的形式用作不對稱氫化作用中的催化劑以及在前手性烯丙基體系中用作對映選擇氫排代劑。
全文摘要
一步法生產(chǎn)用于制備二膦配位體的中間體的氧化二膦化合物和二膦酸酯的方法,它包括a)－70—20℃,氧化膦化合物在有機溶劑中與0.5—3當(dāng)量的氨基鋰或鎂化合物反應(yīng);b)在－70—20℃溫度范圍內(nèi),將0.5—3當(dāng)量的氧化作用金屬鹽或金屬鹽絡(luò)合物加入到步驟a)中所得到的懸浮液中,得到二氧化膦化合物的外消旋物;c)如果需要,可以對外消旋物進行拆分;和d)將在步驟b)或c)中得到的二膦酸酯轉(zhuǎn)化成二氧化膦。
文檔編號C07F9/00GK1224019SQ9812578
公開日1999年7月28日 申請日期1998年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者J·弗里徹, R·史密德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司