專利名稱：制備3－異色滿酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)方法，更具體地說涉及可用于制備某些農(nóng)用產(chǎn)品的3-異色滿酮的制備方法。
3-異色滿酮(3-isochromanone)是一種為人熟知的化合物，在化學(xué)文獻(xiàn)中有許多其制備方法的敘述。例如，它可通過下面方法制備(ⅰ)使用過氧化氫在硫酸和乙酸酐中進(jìn)行的2-茚滿酮(2-indanone)的Baeyer-Villiger氧化(Syn.Commun.2,139；Synthesis,107)或使用與三氟乙酸混合的3-氯過苯甲酸進(jìn)行的2-茚滿酮的Baeyer-Villiger氧化(Syn.Commun.9,829)；(ⅱ)通過(a))在三乙胺中用氯甲酸乙酯處理和(b)硼氫化鈉從2-甲氧基羰基甲基苯甲酸制備((Chem.Pharm.Bull.)16,492,496)；或(ⅲ)從異色滿-3-醇(isochroman-3-ol)和三氧化鉻制備(Tet.lett.,2359)。也已經(jīng)知道可通過用N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行鄰甲基苯乙酸的溴化并接著用氫氧化鉀在乙醇中沸騰這樣形成的2-溴甲基苯乙酸進(jìn)行閉環(huán)來制備3-異色滿酮的方法(Zh.Org.Khim.9(10),2145-9)。該方法的一項(xiàng)缺點(diǎn)是鹵素原料昂貴，從而使其不太適合工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
本發(fā)明一個方面提供制備3-異色滿酮的方法，它包括下列步驟(a)使鄰甲基苯乙酸在一種自由基引發(fā)劑的存在下與磺酰氯反應(yīng)；和(b)用一種堿處理這樣形成的2-氯甲基苯乙酸。
所述方法的步驟(a)可在一提高的溫度(適用溫度為50-90℃，例如60-80℃)下，在一對反應(yīng)劑惰性的溶劑例如一種芳香烴諸如苯或一種鹵化芳香烴諸如氟苯或氯苯中方便地進(jìn)行。
可使用任何量的磺酰氯，但是為了效率起見，每摩爾鄰甲基苯乙酸需要使用至少一摩爾磺酰氯，優(yōu)選每摩爾鄰甲基苯乙酸使用一摩爾以上到1.5摩爾的磺酰氯例如到1.2摩爾的磺酰氯。一般來說，每摩爾鄰甲基苯乙酸使用約1.1摩爾的磺酰氯，所述自由基引發(fā)劑可以是一種適合的熱源或光源，或者是一種用于引發(fā)自由基反應(yīng)類型的化合物諸如過氧化物、過酸或偶氮化合物。特別適合的是2,2’-偶氮雙異丁腈(AIBN)。所用的AIBN的量一般是每摩爾鄰甲基苯乙酸0.01-0.1摩爾，例如每摩爾0.01-0.05摩爾。
在步驟(b)中可使用任何適用的堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。但是，本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)是可使用一種弱堿諸如堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鉀。在這種情況下，使用一種催化劑來幫助2-氯甲基苯乙酸的閉環(huán)是有益的。為此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種催化量的碘化物諸如以碘化鉀為典型的堿金屬碘化物特別有用。為了避免產(chǎn)物結(jié)晶帶來的問題，在40-80℃(適用溫度為50-70℃，一般在約60℃)下用堿處理步驟(a)的產(chǎn)物是合適的。
該方法的兩個步驟均是新的并且分別構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
這樣，本發(fā)明的另一方面提供了制備2-氯甲基苯乙酸的方法，它包括使鄰甲基苯乙酸在一種自由基引發(fā)劑的存在下與磺酰氯反應(yīng)。
所述反應(yīng)適合于在50-90℃的溫度例如60-80℃的溫度下，在一種氯化芳香烴溶劑例如氟苯溶劑中進(jìn)行。
所用的磺酰氯的適合用量范圍是每摩爾鄰甲基苯乙酸1-1.2摩爾。自由基引發(fā)劑優(yōu)選2,2＇-偶氮雙異丁腈。
所述鄰甲基苯乙酸原料是一種商品化的已知化合物。
本發(fā)明的再一個方面提供了制備3-異色滿酮的方法，它包括用一種堿處理2-氯甲基苯乙酸。
適用的堿是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，但是優(yōu)選堿金屬碳酸氫鹽，特別是碳酸氫鉀。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法在一催化量的以碘化鉀為典型的堿金屬碘化物的存在下，在40-80℃，更優(yōu)選50-70℃，一般在約60℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的這一具體方面，2-氯甲基苯乙酸可通過步驟(a)所述的方法或通過任何其它方法制備。如果是按照步驟(a)所述制備，如果需要可首先進(jìn)行分離和重結(jié)晶，或者直接在“一罐”法中使用。
在一典型的“一罐”法中，鄰甲基苯乙酸在氟苯或氯苯中的淤漿被蒸餾以除去任何水分并且其溫度降低到60-80℃。用3-4小時時間加入化學(xué)引發(fā)劑(如AIBN)，接著加入磺酰氯。反應(yīng)進(jìn)程通過使用氣相色譜以適當(dāng)?shù)拈g隔分析反應(yīng)混合物樣品來監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束時，緩慢加入堿(優(yōu)選碳酸氫鉀)的水溶液，任選加入一種碘化物催化劑和固體堿。將反應(yīng)混合物在約60℃攪拌約1小時并取樣品分析。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)層和水層，有機(jī)層通過共沸蒸餾干燥，通過冷卻沉淀出產(chǎn)物。
本發(fā)明方法能以工業(yè)規(guī)模制備3-異色滿酮，使用廉價和方便的鹵素原料(磺酰氯)制備2-鹵甲基苯乙酸中間體并使用一種弱堿(碳酸氫鉀)進(jìn)行環(huán)化。
3-異色滿酮是有用的，特別是作為農(nóng)用產(chǎn)品尤其是strobilurin型殺真菌劑(例如在EP-A-278595中所述的)生產(chǎn)中的中間體。
本發(fā)明通過下面實(shí)施例加以說明，其中NMR=核磁共振HPLC=高效液相色譜s=單峰 m=多重峰g=克 kg=千克GC=氣相色譜ml=毫升L=升mol=摩爾 ℃=攝氏度AIBN=2,2＇-偶氮雙異丁腈 mp=熔點(diǎn)實(shí)施例1往配有機(jī)械攪拌器、油循環(huán)器、回流冷凝器、氮?dú)馇逑囱b置以及與一去除氯化氫氣體的堿洗氣器相連的出口的5升套層容器中加入鄰甲基苯乙酸(750g,98％含量，4.89mol)和氟苯(1323ml)。將該淤漿加熱至沸點(diǎn)并在常壓下蒸餾氟苯(200ml)以除去水。再將氟苯(100ml)加入到容器中并進(jìn)行蒸餾以完全除去水分。讓經(jīng)干燥的溶液冷卻并在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。
將氟苯和結(jié)晶固體物再加熱至80℃并加入AIBN(11.3g)。用一蠕動泵用4小時加入磺酰氯(680.3g,97％含量，4.89mol)并將反應(yīng)溶液在80℃攪拌1小時。然后讓其冷卻并在氮?dú)夥障轮糜诃h(huán)境溫度下兩天。從所述混合物中取出少量樣品并用更多的溶劑稀釋并用氣相色譜分析。分析結(jié)果表明存在40％的原料。將含結(jié)晶物質(zhì)的反應(yīng)溶液再加熱到80℃。再加入磺酰氯(68g,97％含量，0.489mol)并在80℃繼續(xù)攪拌1小時。GC分析表明存在23.5％的原料。
將反應(yīng)溶液冷卻到約45℃并且緩慢加入飽和碳酸氫鉀溶液(908g)以避免二氧化碳太快產(chǎn)生。加入碘化鉀(3.3g)后，分次加入固體碳酸氫鉀(430.5g,4.3mol)使最終pH為7-8。加入水(750g)并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘以溶解無機(jī)物質(zhì)，然后讓其沉降。分離水層和有機(jī)層，用氟苯(2×500g)在60℃提取水層中的任何殘留有機(jī)物，然后合并有機(jī)物并讓其冷卻過夜。
通過常壓蒸餾除去有機(jī)物中的氟苯(1058g)并加入甲基環(huán)己烷(1075g)，同時維持有機(jī)溶液在約80℃的溫度。然后將所述溶液冷卻，當(dāng)溫度降至約2℃時開始結(jié)晶。將結(jié)晶的3-異色滿酮通過過濾分離，用甲基環(huán)己烷(300g)洗滌并抽干453.7g,96.3％含量(436.91g,100％)；收率60.4％；m.p.82.4-83.8℃。
實(shí)施例2將在氟苯(76.7g)中的鄰甲基苯乙酸(50g,98％含量，0.326mol)通過共沸蒸餾干燥并冷卻至60℃。一次性加入AIBN(2.13g,0.013mol)，接著用3小時加入磺酰氯(49.8g,97％含量，0.358mol)，同時維持溫度在60-62℃。從混合物取出少量樣品，用更多的溶劑稀釋并用氣相色譜分析。分析結(jié)果表明存在10％的鄰甲基苯乙酸原料。
將20％碳酸氫鉀水溶液(60.6g,0.121mol)緩慢加入到反應(yīng)混合物中，接著加入碘化鉀(0.22g)，然后緩慢加入固體碳酸氫鉀(20.95g,0.209mol)。在60℃繼續(xù)攪拌1小時。再在60℃加入一些固體碳酸氫鉀(7.9g)并再繼續(xù)攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障路胖眠^夜讓其冷卻到環(huán)境溫度。然后將其加熱至65℃并將水層和有機(jī)層分離。將有機(jī)層用已用于洗滌分離器的氟苯(50ml)稀釋并通過共沸蒸餾干燥。在60-65℃緩慢加入環(huán)己烷后，產(chǎn)物通過冷卻沉淀。將溫度降低到約5℃并將固體物過濾并抽干而得到27.18g(100％wt)3-異色滿酮；收率56.3％；m.p.79-80℃。
實(shí)施例3將鄰甲基苯乙酸(150g,98％含量，0.979mol)和氟苯(280ml)加入到1升的3頸燒瓶中。將內(nèi)容物加熱通過共沸蒸餾除去水并收集50ml餾出物。在氮?dú)夥障吕鋮s后，將燒瓶中的內(nèi)容物加熱到78℃并加入AIBN(2.25g)。在氮?dú)夥障?，?.5小時緩慢加入磺酰氯(204.3g,97％含量，1.468mol)，同時將溫度維持在78-80℃。加入磺酰氯后繼續(xù)在80℃攪拌1小時。用水和苛性堿溶液(120g)滌氣去除廢氣(SO2和HCl)。從混合物取出少量樣品，用更多的溶劑稀釋并用GC分析。分析結(jié)果表明存在44.35％異色滿酮和54.78％一氯化和二氯化原料。將反應(yīng)混合物在80℃再攪拌1小時后，在氮?dú)夥障伦屍淅鋮s過夜。然后重新加熱到60℃以再溶解結(jié)晶物質(zhì)并冷卻到45℃。加入碘化鉀(0.66g)后，接著緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(165ml)和固體碳酸氫鈉(143.4g)。然后將混合物加熱到60℃并攪拌3小時。
將有機(jī)層和水層在60℃分離。用氟苯(2×100ml)提取水層中的殘留有機(jī)物質(zhì)并和主有機(jī)層合并。通過蒸餾(50℃,＞200mmHg)將氟苯(238g)從有機(jī)物中去除并在60℃加入甲基環(huán)己烷(238ml)。加熱到80℃后，將這種純有機(jī)溶液冷卻到環(huán)境溫度，產(chǎn)物開始在約50℃結(jié)晶出來。用冰/鹽浴將最后的橙色淤漿冷卻到-10℃并在-10℃到-5℃下保持2小時。然后將產(chǎn)物過濾并抽干87.1g,81.2％含量(70.73g,100％)；收率48.8％。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明使用不同的處理步驟，從重結(jié)晶的2-氯甲基苯乙酸制備3-異色滿酮。
將鄰甲基苯乙酸(100g)在氮?dú)夥障略诜?153.4g)中形成淤漿并加熱至回流。再將另外一部分氟苯(100ml)加入到該反應(yīng)混合物中并通過在常壓、85-90℃下共沸蒸餾將溶液干燥。然后將反應(yīng)混合物冷卻至80℃并將AIBN(2.14g)一次性加入到容器中。然后在3小時的時間里將磺酰氯(105.55g)加入到回流的反應(yīng)混合物(溫度維持在80-85℃)中，通過1H NMR密切監(jiān)視反應(yīng)的進(jìn)展。分析表明在這時有約80％轉(zhuǎn)化成2-氯甲基苯乙酸。添加完成后，使該反應(yīng)混合物緩慢冷卻到環(huán)境溫度，最終冷卻到0-5℃。將沉淀物抽濾，用正己烷(70g)洗滌并在過濾器上抽干而得到細(xì)的灰白色粉末(75.73g)；1H NMR(CDC13)δ3.8(s,2H)；4.6(s,2H)；7.2-7.5(m,4H)ppm；mp114.5-117.1℃；定量收率62.15％；含量95.7％(通過1H NMR測定)。
將2-氯甲基苯乙酸的樣品在甲苯中重結(jié)晶接著熱過濾得到含量97.75％的白色固體。反浸處理用約20分鐘，在70℃將2-氯甲基苯乙酸(97.75％含量；10g)溶解在氟苯(20.6g)中。在添加過程中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)混合物的pH為7-8。然后在60℃分離混合物，下面水層用氟苯(10ml)反萃取。然后將合并的氟苯相通過在85-90℃共沸蒸餾干燥。在80℃緩慢加入環(huán)己烷(20g)得到一無色溶液，然后讓其緩慢冷卻到環(huán)境溫度。進(jìn)一步冷卻到0-5℃得到一種白色沉淀物，將其過濾，用正己烷(11.5g)洗滌，在過濾器上抽干并在空氣中干燥至恒重(6.60g)；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s,2H)；5.3(s,2H)；7.2-7.6(m,4H)ppm；定量收率83.9％；化學(xué)收率94.8％；含量99.7％(HPLC定量)。酸浸處理在70℃將2-氯甲基苯乙酸(97.75％含量；10g)溶解在氟苯(12.6g)中，一次性加入鹽酸(18％含量，6.45g)水溶液。將該反應(yīng)混合物在70-80℃攪拌30分鐘。然后緩慢加入碳酸氫鉀溶液(20％含量，10.15g)，接著分次加入固體碳酸氫鉀(6.7g)。然后在60℃分離該混合物，下面水層用氟苯(10ml)反萃取。然后將合并的氟苯相通過在85-90℃共沸蒸餾干燥。在80℃緩慢加入環(huán)己烷(20g)得到一無色溶液，然后使其緩慢冷卻到環(huán)境溫度。進(jìn)一步冷卻到0-5℃得到一種白色沉淀物，將其過濾，用正己烷(11.5g)洗滌，在過濾器上抽干并在空氣中干燥至恒重(6.45g)；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s,2H)；53(s,2H)；7.2-7.6(m,4H)ppm；定量收率81.9％；化學(xué)收率99.1％；含量99.61％(HPLC定量)。
實(shí)施例5本實(shí)施例說明通過不同的處理步驟從一種“氯化端”混合物形式的2-氯甲基苯乙酸制備3-異色滿酮。
在一個4541搪瓷容器中將鄰甲基苯乙酸(101kg；97.5％含量)在氟苯(137kg)中形成淤漿并將該溶液加熱到80℃。該溶液的水分分析結(jié)果為＜0.2％。因此不需要共沸干燥。然后通過一計(jì)量泵用30分鐘將溶解于氟苯(25kg)中的AIBN(2kg)加入其中。接著用4小時的時間將磺酰氯(64.51；108kg；98.5％含量)加入到該反應(yīng)混合物(維持在75-80℃)中。加料過程停止兩次讓該批量物從68℃再加熱到75℃。加入結(jié)束后，采取反應(yīng)混合物樣品得到所謂的‘氯化端’混合物。反浸處理將一份‘氯化端’混合物樣品(100ml；0.2586mol)加熱到65-70℃并用1.5小時將該溶液的等分部分在60℃加入到攪拌的碳酸氫鉀溶液(20％含量；207.09g)中。然后于60℃分離該混合物，用氟苯(40ml)反萃取下面水層。然后通過于85-90℃共沸蒸餾干燥合并的氟苯相。于80℃緩慢加入環(huán)己烷(61.4g)產(chǎn)生暗紅色液體，將其緩慢冷卻到環(huán)境溫度。由于在長時間的加料過程中，部分氟苯揮散到大氣中，故為調(diào)整后的氟苯水平(25g)。進(jìn)一步冷卻至0-5℃得到米色沉淀，將其過濾，用正己烷(26g)洗滌，在濾器上抽干并于空氣中干燥至恒重(19.99g)；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s,2H)；5.3(s,2H)；7.2-7.6(m,4H)ppm；定量收率51.45％；化學(xué)收率69.46％；含量98.51％(HPLC定量)?？商嬗玫姆唇幚韺⒁环荨然恕旌衔飿悠?100ml；0.2586mol)加熱到65-70℃并用30分鐘將該溶液的等分部分在60℃加入到攪拌的碳酸氫鉀(32g)在碳酸氫鉀溶液(20％含量；48.54g)的淤漿中。加入結(jié)束后，加入水(40g)。然后在60℃分離該混合物，下面水層用氟苯(40ml)反萃取。然后將合并的氟苯相通過在85-90℃共沸蒸餾干燥。在80℃緩慢加入環(huán)己烷(61.4g)得到一暗紅色溶液，然后讓其緩慢冷卻到環(huán)境溫度。進(jìn)一步冷卻到0-5℃得到一種米色沉淀物，將其過濾，用正己烷(26g)洗滌，在濾器上抽干并在空氣中干燥至恒重(25.07g)；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s,2H)；5.3(s,2H)；7.2-7.6(m,4H)ppm；定量收率61.43％；化學(xué)收率69.15％；含量93.78％(HPLC定量)。酸浸處理將一份‘氯化端’混合物樣品(100ml；0.2586mol)加熱到65-70℃并一次性加入碘化鉀(0.18g)。然后緩慢加入碳酸氫鉀溶液(20％含量，48.54g)，接著分次加入固體碳酸氫鉀(32g)。加入結(jié)束后，加入水(40g)。然后在60℃分離混合物，下面水層用氟苯(40ml)反萃取。然后將合并的氟苯相通過在85-90℃共沸蒸餾干燥。在80℃緩慢加入環(huán)己烷(61.4g)得到一暗紅色溶液，然后使其緩慢冷卻到環(huán)境溫度。進(jìn)一步冷卻到0-5℃得到一種米色沉淀物，將其過濾，用正己烷(26g)洗滌，在過濾器上抽干并在空氣中干燥至恒重(24.74g)；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s,2H)；5.3(s,2H)；7.2-7.6(m,4H)ppm；定量收率60.5％；含量93.60％(HPLC定量)。
權(quán)利要求
1．制備3-異色滿酮的方法，它包括下列步驟(a)使鄰甲基苯乙酸在一種自由基引發(fā)劑的存在下與磺酰氯反應(yīng)；和(b)用一種堿處理這樣形成的2-氯甲基苯乙酸。
2．制備2-氯甲基苯乙酸的方法，它括使鄰甲基苯乙酸在一種自由基引發(fā)劑的存在下與磺酰氯反應(yīng)。
3．按照權(quán)利要求2的方法，其中所述反應(yīng)在50-90℃的溫度下在一種鹵化芳香烴溶劑中進(jìn)行。
4．按照權(quán)利要求2或3的方法，其中所述磺酰氯的用量為每摩爾鄰甲基苯乙酸1-1.2摩爾。
5．按照權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是2,2’-偶氮雙異丁腈。
6．制備3-異色滿酮的方法，它包括用一種堿處理2-氯甲基苯乙酸。
7．按照權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是一種堿金屬碳酸氫鹽。
8．按照權(quán)利要求6或7的方法，它在40-80℃的溫度下進(jìn)行。
9．權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的方法，其中存在有催化量的一種堿金屬碘化物。
全文摘要
3－異色滿酮通過使鄰甲基苯乙酸在一種自由基引發(fā)劑例如AIBN的存在下與磺酰氯反應(yīng),接著通過用一種堿例如碳酸氫鉀將這樣形成的2－氯甲基苯乙酸閉環(huán)來制備。
文檔編號C07D311/76GK1222150SQ97195508
公開日1999年7月7日 申請日期1997年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月17日
發(fā)明者R·V·H·瓊斯, M·C·H·斯坦登, A·G·威廉斯, N·R·福斯特 申請人:曾尼卡有限公司