專利名稱：從線型或有支鏈的(c5－c6)醇或其混合物晶化(s)－n,n'－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用線型或有支鏈的(C5～C6)醇或其混合物晶化(S)-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的新方法。
人們最常將化合物(I)稱為碘帕醇，它是非離子X射線造影劑領(lǐng)域中世界上最主要的化合物之一。
文獻(xiàn)中已知的碘帕醇的合成(例如GB 1472050中描述的那種)預(yù)知在該方法結(jié)束時的最后純化，是通過應(yīng)用離子交換樹脂以及接著從EtOH或iso-PrOH中重結(jié)晶而進(jìn)行的。
近期專利申請WO-A-95/04031提及使碘帕醇從中結(jié)晶的不同溶劑(n-BuOH、sec-BuOH、iso-BuOH和/或t-BuOH)。以與上述有關(guān)乙醇相似的方式應(yīng)用了丁醇類(尤其是2-丁醇)。據(jù)稱在干燥步驟中丁醇類比乙醇更容易從終產(chǎn)品中除去。
更近的申請EP-A-0 747 344公開了丙醇或異丙醇作為結(jié)晶溶劑在克服結(jié)晶過程中糊狀產(chǎn)物的形成這個問題中的應(yīng)用。
另一份近期申請IT 95A001429公開了乙二醇的單醚(例如Cellosolve或Metilcellosolve)作為碘帕醇的結(jié)晶溶劑的應(yīng)用。該方法能夠從純度為99～99.5％的產(chǎn)品開始晶化碘帕醇。
我們現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)(這是本發(fā)明的一部分)，可輕易地以工業(yè)上可接受的產(chǎn)率從同系(C5～C6)醇溶劑晶化碘帕醇，并且給出的產(chǎn)品符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
這些溶劑作為結(jié)晶溶劑極為少見，這是由于它們的高沸點和低水溶性特性，尤其對于象碘帕醇這樣很容易溶于水的化合物。因此，技術(shù)人員不會發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用這些醇的啟示。
優(yōu)選的溶劑選自己醇，戊醇，2-戊醇和3-戊醇混合物，以及異戊醇。
本發(fā)明的改進(jìn)之處在于，使用能與水給出共沸物而形成獨立兩層的溶劑；下層具有最小可除去的溶劑含量，而上層則可再循環(huán)。
從工業(yè)角度來看該改善是顯著的，因為它減少了應(yīng)用的溶劑量，并且同時給出符合近幾年來已改動了的藥典標(biāo)準(zhǔn)(參見歐洲藥典(第III版，1997)或者USP XXIII-NF，1996，V°suppl.)的產(chǎn)品，使相關(guān)物質(zhì)的含量從0.5％降到0.25％。
同前面提及的專利中已應(yīng)用的溶劑相比，已達(dá)到的改善與所述共沸混合物中的水百分含量和該共沸物給出獨立兩層的能力有關(guān)。
盡管WO-A-95/04031描述了使通過蒸餾得到的共沸混合物的組分分離的可能性，但它只對于n-BuOH和iso-BuOH來說是真的，而不是對所有聲稱的C4醇都這樣，例如下面得自“化學(xué)和物理手冊(HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS)”(第68版)有關(guān)與水的共沸物的數(shù)據(jù)中提及的醇。
當(dāng)這些數(shù)據(jù)欠缺時，報道了按如下方法獲得的實驗數(shù)據(jù)將50g溶劑和50g水在裝有攪拌器、Markusson沉降器的反應(yīng)器中混合。然后將該混合物回流加熱，收集共沸層，通過費歇爾法(Karl-Fishermethod)測定水含量。
容易認(rèn)識到，本發(fā)明的溶劑是那些上層中水百分含量更高并形成獨立的層的溶劑，但n-BuOH和iso-BuOH例外。按本發(fā)明的方法，相對于n-BuOH和iso-BuOH的殘余水含量來說，再循環(huán)的上層具有很低的殘余水含量。
此外，本發(fā)明的溶劑上層中存在的殘余水含量低于15％(w/w)，所以，如果需要的話，不用干燥它們即可將碘帕醇結(jié)晶。
所以，按本發(fā)明，從工業(yè)角度考慮，有機(jī)層的再循環(huán)變得更為有利，因為限制了溶劑費用并減少了結(jié)晶時間。
此外，如實施例中所述，可將上層冷卻并用于洗滌濕的濾餅。該方法完全是新的，并且從工業(yè)角度考慮是一個很大的改進(jìn)。
所述溶劑的回收容易，并且上層可被直接用于本發(fā)明的方法中而不用干燥它。
這樣，回收所述溶劑的工業(yè)方法不需復(fù)雜的體系或處理(例如全蒸發(fā))或者簡單添加少量第三種溶劑至二元共沸混合物中，例如能與水形成三元共沸物的甲苯或環(huán)己烷。
如果應(yīng)用(C2～C4)醇，就需要應(yīng)用例如上面提到的方法之一干燥回收的溶劑。
在本發(fā)明的方法中，在壓力為3～12mmHg的真空下或常壓下，在50～100℃的溫度下濃縮5～25％(w/w)的碘帕醇粗水溶液使殘余水含量為15～35％(w/w)。然后根據(jù)具體情況加熱或冷卻該混合物，并在85～95℃的溫度下添加結(jié)晶溶劑，在添加過程中保持該溫度。
應(yīng)用的溶劑量是碘帕醇理論量的0.8～6倍(w/w)。優(yōu)選地，溶劑量是碘帕醇理論量的0.8～4.5倍(w/w)。不考慮水含量，因為可應(yīng)用水飽和的溶劑。
然后將該混合物共沸蒸餾，再循環(huán)上層直至兩層被溶解。有時可進(jìn)行蒸餾使浮動液體中殘余水含量為4％～10％。在此步驟中固體可最終通過晶核化而沉淀。在一些情況下可分兩或三個連續(xù)部分添加溶劑。
在某些情況下，懸于溶劑中，當(dāng)下層中的固體開始結(jié)晶時，可停止蒸餾，在60～80℃的溫度下冷卻該混合物，然后使之長晶粒。
在固體析出后，可再繼續(xù)蒸餾直至達(dá)到浮動液體中的最終水含量。
然后將溫度調(diào)至17～25℃并保持1～5小時。
接著將固體過濾，用干溶劑或者用一定量得自蒸餾過的共沸混合物上層的濕的再循環(huán)溶劑洗滌。
溶劑的量是碘帕醇理論量的0.4～2倍(w/w)，優(yōu)選是0.4～1倍。
在至少16小時期間，在1～10mmHg、優(yōu)選在3～7mmHg的壓力下，在75℃～95℃的溫度下將濕產(chǎn)物干燥。
該方法對產(chǎn)品的質(zhì)量無影響，并且這樣容易除去殘余的溶劑。該產(chǎn)品很穩(wěn)定，并且在約300℃下未熔化而分解(例如參見默克索引(Merck Index)第12版)。干燥后，沒有可檢測到的氣味，意外地，所述結(jié)晶溶劑的殘余含量低于60ppm。
下表闡明了終產(chǎn)物中和引述的參考文獻(xiàn)中殘余結(jié)晶溶劑的含量，與本發(fā)明的實施例比較。尤其，應(yīng)用引述的專利的方法獲得了有關(guān)乙醇作為結(jié)晶溶劑的數(shù)據(jù)。
在實驗部分中報道了工業(yè)規(guī)模的兩個制備以闡述本發(fā)明方法的改進(jìn)之處。
所有報道的實施例給出的產(chǎn)品中殘余有機(jī)副產(chǎn)物的含量都低于0.25％，符合最近的藥典。
如下實施例起闡釋本發(fā)明的作用，不能認(rèn)為是以任何方式對它的限制。共沸物和終產(chǎn)物中的水含量是通過費歇爾法測定的，而終產(chǎn)物中溶劑的含量則是通過氣相色譜法測定的。
實施例1在常壓和100℃下濃縮1000g含0.4％有機(jī)副產(chǎn)物的50％(w/w)粗碘帕醇水溶液至獲得22％～26％(w/w)的水含量。
在冷卻到約95℃后，未冷卻該溶液而在一小時內(nèi)添加600g正戊醇。然后將該溶液回流加熱，再循環(huán)共沸混合物的上層。產(chǎn)物在此步驟中沉淀出。
然后蒸餾該混合物至浮動液體中具有7～8％的殘余水含量。接著回流加熱該混合物達(dá)60分鐘，再冷卻至25℃并保持該溫度達(dá)兩小時。將產(chǎn)品過濾，用正戊醇洗滌，在80℃、12mmHg下干燥12小時。產(chǎn)率94％殘余溶劑40ppm實施例2在12mmHg壓力和50℃下濃縮800kg含0.3％有機(jī)副產(chǎn)物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至獲得由費歇爾滴定法測定的25％～30％(w/w)的水含量。然后在常壓和100℃下濃縮該混合物至獲得20％～25％(w/w)的殘余水含量。在2小時內(nèi)(并且在前15分鐘內(nèi)很緩慢地)往該溶液中添加400kg異戊醇。應(yīng)用裝有沉降器(再循環(huán)上相)的蒸餾裝置蒸餾該共沸物。繼續(xù)蒸餾至由費歇爾滴定法測定的殘余水含量為10％(w/w)。在該步驟中產(chǎn)品未晶核化而自發(fā)地呈晶形沉淀出。再添加200kg干異戊醇，保持共沸蒸餾，至浮動液體中達(dá)到4～5％(w/w)的殘余水含量。將該混合物回流加熱1小時，在3小時內(nèi)冷卻到15～20℃，最后離心過濾，用兩份100kg得自共沸物上相的再循環(huán)溶劑洗滌。然后在3mmHg下，在60℃下將該產(chǎn)品干燥8小時，并在75℃下又干燥8小時。產(chǎn)率95％殘余溶劑30ppm實施例3在常壓和100℃下濃縮10000g含0.4％有機(jī)副產(chǎn)物的50％(w/w)粗碘帕醇水溶液至獲得22％～26％(w/w)的水含量。在冷卻到約95℃后，未將該溶液冷卻到92℃而在3小時內(nèi)添加4000g 30％2-戊醇和70％3-戊醇的混合物。然后回流加熱該溶液，再循環(huán)該共沸混合物的上層。產(chǎn)品在該步驟中沉淀出。接著蒸餾該混合物，使浮動液體中達(dá)5％的殘余水含量。然后回流加熱該混合物達(dá)60分鐘，再冷卻到25℃并保持該溫度達(dá)3小時。將產(chǎn)品過濾，用2000g所述共沸混合物的上相洗滌。然后在12小時期間，在80℃和12mmHg的壓力下將該產(chǎn)品干燥。產(chǎn)率93％殘余溶劑25ppm實施例4在常壓和100℃下濃縮100g含0.3％有機(jī)副產(chǎn)物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至獲得22％～35％(w/w)的水含量。在冷卻到約95℃后，未冷卻該溶液而在約1小時內(nèi)添加300g用水飽和的正己醇。然后回流加熱該溶液，再循環(huán)該共沸混合物的上層。產(chǎn)品在該步驟中沉淀出。接著蒸餾該混合物，使浮動液體中達(dá)7.2％的殘余水含量。然后回流加熱該混合物達(dá)60分鐘，再冷卻到25℃并保持該溫度達(dá)2小時。將產(chǎn)品過濾，用50g所述共沸物的上相洗滌。然后在12小時期間內(nèi)，在80℃和12mmHg的壓力下將該產(chǎn)品干燥。產(chǎn)率90％殘余溶劑25ppm實施例5在常壓和100℃下濃縮200kg含0.3％有機(jī)副產(chǎn)物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至獲得22％～35％(w/w)的水含量。在冷卻到約95℃后，未冷卻該溶液而在約1小時內(nèi)添加100kg用水飽和的正己醇。然后回流加熱該溶液，再循環(huán)該共沸混合物的上層而得兩層體系，此時碘帕醇開始在下層中結(jié)晶。接著將該混合物冷卻到50～80℃的溫度，并往該混合物中添加一些晶種。然后在此溫度下攪拌該混合物直至產(chǎn)品停止其結(jié)晶(約1小時)。再次回流加熱該混合物，再循環(huán)該經(jīng)蒸餾的共沸混合物的上層，至浮動液體中達(dá)到7.2％的殘余水含量?；亓骷訜嵩摶旌衔镞_(dá)60分鐘，然后冷卻到25℃并保持該溫度達(dá)3小時。將產(chǎn)品過濾，用兩份50kg所述共沸物的上相洗滌。
在20小時期間，在95℃和3mmHg的壓力下將該產(chǎn)品干燥。產(chǎn)率93％殘余溶劑35ppm實施例6在一個裝有高速攪拌器、應(yīng)用蒸汽的加熱系統(tǒng)的300L分批蒸餾器中蒸餾200kg得自實施例5中所述結(jié)晶作用的、含7％水的母液，給出約50kg殘余物。在冷凝器中回收130kg含7％水和少于1％副產(chǎn)物(由GC測定的)的上層并且再循環(huán)。
權(quán)利要求
1.一種用于碘帕醇結(jié)晶作用的方法，該方法應(yīng)用線型或有支鏈的(C5～C6)醇或其混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該結(jié)晶溶劑選自己醇，戊醇，2-戊醇和3-戊醇混合物，異戊醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶溶劑是己醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶溶劑是戊醇。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶溶劑是2-戊醇和3-戊醇混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶溶劑是異戊醇。
7.用于碘帕醇的結(jié)晶作用以給出呈晶形并符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的所述化合物的、權(quán)利要求1～6的方法，該方法包括如下步驟a)在50～100℃的溫度下，在常壓或減壓下濃縮5～25％(w/w)的碘帕醇水溶液至殘余水含量為15～35％；b)在85～95℃下添加所述結(jié)晶溶劑，在添加期間保持該溫度；c)蒸餾該共沸混合物，再循環(huán)上層直至兩層被溶解；或者當(dāng)混合物中固體開始結(jié)晶時終止蒸餾，在60～80℃的溫度下冷卻該混合物，然后晶核化；d)可再繼續(xù)蒸餾至浮動液體中的最終殘余水含量為4～10％；e)然后將溫度調(diào)到17～25℃并保持1～5小時；f)將形成的沉淀過濾，用所述溶劑洗滌；g)在至少16小時期間，在75～95℃的溫度下在減壓下真空干燥該固體。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述結(jié)晶溶劑被添加的量是碘帕醇理論量的0.8～6倍。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述結(jié)晶溶劑被添加的量是碘帕醇理論量的0.8～4.5倍。
10.權(quán)利要求7的方法，其中用于洗滌濾液的溶劑是得自冷卻至室溫的共沸混合物上層的濕的循環(huán)溶劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中用于洗滌濾液的溶劑被添加的量是碘帕醇理論量的0.4～2倍。
12.權(quán)利要求10的方法，其中用于洗滌濾液的溶劑被添加的量是碘帕醇理論量的0.4～1倍。
13.線型或有支鏈的(C5～C6)醇或其混合物在晶化碘帕醇方面的應(yīng)用。
14.己醇在晶化碘帕醇方面的應(yīng)用。
15.戊醇在晶化碘帕醇方面的應(yīng)用。
16. 2-戊醇和3-戊醇混合物在晶化碘帕醇方面的應(yīng)用。
17.異戊醇在晶化碘帕醇方面的應(yīng)用。
18.線型或有支鏈的(C5～C6)醇或其混合物在獲得具有相應(yīng)于藥典所要求的那些特性的碘帕醇方面的應(yīng)用。
19.己醇在獲得具有相應(yīng)于藥典所要求的那些特性的碘帕醇方面的應(yīng)用。
20.戊醇在獲得具有相應(yīng)于藥典所要求的那些特性的碘帕醇方面的應(yīng)用。
21. 2-戊醇和3-戊醇混合物在獲得具有相應(yīng)于藥典所要求的那些特性的碘帕醇方面的應(yīng)用。
22.異戊醇在獲得具有相應(yīng)于藥典所要求的那些特性的碘帕醇方面的應(yīng)用。
全文摘要
公開了一種應(yīng)用線型或有支鏈的(C5～C6)醇或其混合物來晶化(S)－N,N’－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺(Ⅰ)的新方法。
文檔編號C07C231/00GK1245485SQ97181735
公開日2000年2月23日 申請日期1997年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月11日
發(fā)明者N·迪桑蒂斯 申請人:伯拉考國際股份公司