專利名稱：頭孢菌素類抗菌素的生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備頭孢菌素類抗菌素的新方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種制備頭孢噻肟、頭孢他美和頭孢曲松鈉的新方法。這些化合物屬于已知的有價值的頭孢菌素類抗菌素，在例如美國專利4,098,888(1978)以及許多其它專利和其它文獻中揭示了這類抗菌素。這一類抗菌素的特征在于在與頭孢菌素核連接的7-酰氨基側鏈中具有一個肟基和一個2-氨基噻唑基雜環(huán)。這一類化合物的特征還在于頭孢菌素核3位上有合適的取代基。已知，7-酰氨基側鏈中的肟基可以是順式或反式的，但順式異構體具有較高的抗菌素活性。參見，例如，美國專利4,152,432(1979)和美國專利4,224,371(1980)。
按常規(guī)，制備這類化合物首先在頭孢菌素核的3位引入合適的取代基，然后將合適的取代基與7位的氮原子連接。據(jù)此，美國專利4,767,852(1988)揭示了制備已知的包括頭孢噻肟和頭孢曲松在內(nèi)的2-肟基乙酰氨基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物的方法，該方法是通過2-巰基苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯(常被稱為MAEM)使其3位已經(jīng)被取代的7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物?；?。類似的，美國專利5,026,843(1991)揭示了一種制備半七水合頭孢曲松二鈉的方法。此專利所揭示的方法的第一步，用MAEM作?；瘎┰?位酰化其3位已被適當取代的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)。因此，MAEM已經(jīng)成為制備在7-酰氨基側鏈中具有一個肟基和一個2-氨基噻唑基的頭孢菌素的標準酰化劑。
但是，使用MAEM作為?；瘎┐嬖谥承┤秉c。具體地說，該反應的一種副產(chǎn)物是有毒化合物2-巰基苯并噻唑。參見，例如，化學文摘(Chemical Abstracts)111，19243p(1989)。所以，人們一直在尋找新的?；瘎?，它能夠高得率地引入2-氨基噻唑基作為7-胺氨基側鏈的一部分，但不產(chǎn)生上述有毒副產(chǎn)物。
在Tetrahedron Letters 31，6481(1990)，Walker，D.G.報道了在硫酸頭孢吡肟的合成中使用包括2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2)-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯在內(nèi)的某些硫代酯作為?；瘎?。據(jù)報道，使用后一種硫代酯時的得率在54至73％之間，遠遠低于以MAEM為?；瘎┥a(chǎn)頭孢噻肟和頭孢曲松時所報道的85至97％。參見，例如，美國專利4,767,852中的實施例1和3及美國專利5,026,843中的實施例。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種高得率地生產(chǎn)高純度頭孢菌素類抗菌素，尤其是頭孢噻肟、頭孢他美和頭孢曲松鈉的新方法。在本發(fā)明中結構式I的順式異構體
其中，R1是氫原子或新戊酰氧甲基之類的羧基保護基，R2是乙酰氧甲基，甲基或(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基或它們的藥學上認可的鹽的形式，其制備是通過將結構式II所示的2-巰基-5-甲基-1，2，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯
與結構式III所示的頭孢菌素反應，
其中R1與R2的定義如前所述。
利用本發(fā)明方法生產(chǎn)的特別好的化合物是具有結構式Ia的順式異構體
其中，R2是乙酰氧甲基(頭孢噻肟)，R2是甲基(頭孢他美)，或者，R2是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基(頭孢曲松)。
本發(fā)明提供了一種方法，利用它可高得率地獲得高純度的前述頭孢菌素的順式異構體，而無需保護酰化劑的氨基。此外，得率與使用MAEM為酰化劑相當，但不產(chǎn)生有毒副產(chǎn)物2-巰基苯并噻唑。
利用本發(fā)明方法生產(chǎn)的頭孢菌素因其有效的抗菌活性而具有很高的醫(yī)療重要性，并被用于治療多種感染。
本方法適于在水性介質(zhì)中，在-5至+20℃，在合適的有機溶劑(例如四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及其合適的混合物)或惰性有機溶劑(例如氯代烴，乙酸乙酯或乙醚)存在下進行。較好的是，反應在四氫呋喃和N，N-二甲基乙酰胺存在下進行。較理想的是，反應的進行還存在某種叔胺，例如三乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，1，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯，N-甲基嗎啉，4-二甲基氨基吡啶或它們的混合物。
以下實施例說明了本發(fā)明的方法。
實施例13-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢噻肟)在氮氣氛下，在0-5℃，攪拌四氫呋喃(89ml)，水(89ml)和N，N-二甲基乙酰胺(14ml)的混合物，加入7-氨基頭孢烷酸(8.16g)，再加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯(11.34g)。在攪拌著的反應混合物中加入三乙胺以維持pH在7-8。利用HPLC監(jiān)測7-氨基頭孢烷酸的逐漸消失。攪拌3小時后，用二氯甲烷萃取反應混合物，用活性炭處理水層。然后在濾液中加入異丙醇(75ml)，在0-5℃用2N的HCl酸化至pH2.8-3.0。過濾形成的沉淀，先后以水和異丙醇洗滌，然后減壓干燥得高純度的頭孢噻肟。得率13.3g(理論得率的97.5％)實施例23-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢他美)在氮氣氛下，將四氫呋喃(238ml)，水(200ml)和N，N-二甲基乙酰胺(30ml)的混合物冷卻至0-10℃，加入7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸(21.7g)，再加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯(37.8g)。在攪拌著的反應混合物中加入三乙胺以維持pH在6.8-8.5，在7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸含量少于0.5％時加水。加數(shù)滴乙酸以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.4。然后加入二氯甲烷。分離出水層，用2N的HCl酸化至pH2.8-3.5(在3-5℃)，過濾形成的沉淀。在40℃減壓干燥得純度為99％的頭孢他美。得率35.7g(理論得率的88.5％)實施例3半七水合7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-順式-甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-[[2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉(頭孢曲松鈉)在氮氣氛下，在0-5℃，在四氫呋喃(56ml)，水(29.68ml)和N，N-二甲基乙酰胺(11.87ml)的混合物中，先加入7-氨基-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(7.42g)，再加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯(7.56g)。加入三乙胺(4.04g)，在18至20℃攪拌混合物3至4小時，同時維持pH在7-8。加入二氯甲烷后分離水層。然后在18-20℃，在水層中加入2-乙基己酸鈉(11.62g)的丙酮溶液，攪拌反應混合物1小時，得到頭孢曲松鈉晶體。再慢慢加入丙酮以使得結晶完全，過濾產(chǎn)物并用丙酮洗滌。減壓干燥由此獲得的產(chǎn)物得基本上純的頭孢曲松鈉。得率12g(理論得率的90％)實施例43-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢噻肟)將2，2’-二硫代-雙-5-甲基-1，3，4-噻二唑(48.09g)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(23.38g)懸浮在四氫呋喃(297ml)中，在20至25℃加入三苯膦(48.09g)。將此混合物攪拌半小時，以生成2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯溶液。然后，將反應混合物冷卻至3-5℃，以N，N-二甲基乙酰胺(46.8ml)稀釋，加入水(297ml)和7-氨基頭孢烷酸(27.2g)，再在20分鐘后加入三乙胺。反應繼續(xù)在3至5℃進行3至4小時。然后，加入乙酸(18g)和水(100ml)，用二氯甲烷充分萃取水層以去除四氫呋喃和其它副產(chǎn)物。將含有頭孢噻肟酸三乙胺鹽的水相與過量異丙醇(250ml)混合，并在0-5℃用鹽酸酸化至pH2.80以沉淀頭孢噻肟酸。然后過濾混合物，用水、異丙醇洗滌固體，經(jīng)干燥得頭孢噻肟。得率42g(理論得率的92％)雖然參照具體的實施例對本發(fā)明進行了說明，但這只以說明為目的。對本領域熟練技術人員來說，有許多其它實施方式是顯而易見的，它們也被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權利要求
1.一種制備結構式I所示化合物的方法，
其中，R1代表氫原子或羧基保護基，R2代表乙酰氧甲基，甲基，或(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，或它們的藥學上認可的鹽，該方法包括用結構式II所示化合物的某種活性衍生物
酰化結構式III所示的化合物
其中R1的R2的定義如前所述。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R2是乙酰氧甲基。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R2是甲基。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R2是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R1是氫原子。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R1是堿金屬鹽。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的R1是新戊酰氧甲基。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述結構式I所示的化合物是順式異構體。
9.根據(jù)權利要求1所示的方法，其中所述的?；磻谀撤N有機溶劑和水的存在下進行。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述的有機溶劑選自四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及它們的混合物。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的酰化反應在某種有機堿的存在下進行。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述的有機堿選自三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，1，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯和4-二甲基氨基吡啶及它們的混合物。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的?；磻?5至+20℃進行。
全文摘要
一種制備頭孢菌素類抗菌素，即頭孢噻肟、頭孢他美和頭孢曲松鈉的方法，該方法包括用具有以下結構式的2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸酯?；?-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物。
文檔編號C07D417/12GK1167112SQ9711085
公開日1997年12月10日 申請日期1997年4月30日 優(yōu)先權日1996年5月1日
發(fā)明者J·M·康納, V·K·漢達, R·丹達拉, R·C·阿里安 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司