專利名稱：稠合異吲哚酮作為蛋白激酶c抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的芳基和雜芳基稠合的異吲哚-2-和-2,4-二酮，這里稱之為“稠合的異吲哚酮”。本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法，和應(yīng)用這些化合物的方法。發(fā)明背景這里引用的出版物作為參考文獻。
稱之為“K-252a”的微生物產(chǎn)生的物質(zhì)由于其所具有的多種功能活性而在過去的幾年里引起廣泛關(guān)注。K-252a是一種最初從Nocordiosis sp.培養(yǎng)物分離出來的吲哚并咔唑生物堿(Kase,H等，39，抗生素雜志(J.Antibiotics)1059,1986)。K-252a是一種幾種酶包括蛋白激酶C(“PKC”)和trk酪氨酸激酶的抑制劑。報道的K-252a的功能活性是多種多樣的，例如，腫瘤抑制作用(美國專利4877776和5063330；歐洲公開238011，名稱是Nomato)；抗昆蟲活性(美國專利4735939)；抑制炎癥(美國專利4816450)；治療與神經(jīng)元細(xì)胞相關(guān)的疾病(WIPO公開WO94/02488,1994年2月3日公開，名稱為Cephalon,Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.)。
報道的吲哚并咔唑類具有幾個共同的特性。特別是每個吲哚并咔唑包含一個雙吲哚雜環(huán)部分。星形孢菌素(由鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)產(chǎn)生)和K-252a(由Nocordiosis sp.產(chǎn)生)各自進一步包括通過兩個N-糖苷鍵(與吲哚氮原子連接)連接的糖部分。對于K-252a和星形孢菌素兩者作為治療劑的應(yīng)用已進行了廣泛的研究。吲哚并咔唑類一般是親脂的，這使得它們相對比較容易與生物膜交叉反應(yīng)，而且不象蛋白質(zhì)材料，它們表現(xiàn)為更長的體內(nèi)半衰期。
盡管K-252a具有如此多樣和有用的活性，但是該化合物的缺點是因為其是微生物來源的，因此其一定是通過發(fā)酵方法從培養(yǎng)基中產(chǎn)生。最近文獻中已經(jīng)報道了K-252a的全合成方法，但是該合成對于商業(yè)應(yīng)用是沒有實效的(Wood,J等，J.Am.Chem.Soc.,1995,117,10413)。因此，具有所需的K-252a功能活性而又可使用化學(xué)合成技術(shù)容易獲得的化合物將會提供比目前得到的吲哚并咔唑化合物特殊的優(yōu)點。發(fā)明概述本發(fā)明的特征化合物是這里稱之為“稠合異吲哚酮”的化合物。這些化合物是生物活性的。稠合異吲哚酮是可以從頭化學(xué)合成的不包含吲哚的分子。
本發(fā)明稠合的異吲哚酮類與吲哚并咔唑的不同之處在于它們在12-或13-位不包含氮原子(Porter等，57 J.Org.Chem.2105,1992中提出的按字母順序標(biāo)記的環(huán)用于參考目的)。另外，稠合異吲哚酮不包括通過兩個N-糖苷鍵連接的糖部分。因為這些化合物不包括這樣一個糖部分，所以可以容易進行合成。有益且令人驚奇的是，這些不是來源于微生物的不包含吲哚的化合物可容易地合成，而且它們具有的生物活性使它們能在寬范圍內(nèi)應(yīng)用，這些應(yīng)用從前只在某些吲哚并咔唑類中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明稠合的異吲哚酮用下面的通式(式Ⅰ)代表
優(yōu)選的稠合異吲哚酮用式Ⅱ代表
結(jié)構(gòu)組成在下面詳細(xì)說明。在式Ⅰ和式Ⅱ兩者中，在C環(huán)和E環(huán)中，成分“X”不是氮原子。
合成的優(yōu)選途徑也在這里說明，包括制備內(nèi)酰胺異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明稠合的異吲哚酮類可有多方面作用，例如提高神經(jīng)元譜系的細(xì)胞的功能和/或存活力，該細(xì)胞無論是單一的或者與神經(jīng)營養(yǎng)因子和/或吲哚并咔唑結(jié)合的；抑制蛋白激酶C(PKC)；和抑制trk酪氨酸激酶活性。后一種活性指抑制癌細(xì)胞增殖包括前列腺癌病變的用途。因為這些多樣化的活性，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有多方面用途，包括在研究和治療方面的用途。詳細(xì)說明Ⅰ．附圖的簡要說明

圖1是證明稠合的異吲哚酮衍生物Ⅰ-1和Ⅰ-2對脊髓ChAT活性作用的曲線圖。
圖2是證明稠合的異吲哚酮促進基礎(chǔ)前腦中ChAT活性的曲線圖。
圖3是合成雙茚衍生物的流程圖。
圖4是合成稠合異吲哚酮的流程圖。
圖5是合成其中X是-C(=O)-的稠合異吲哚酮的流程圖。
圖6是由1-二氫茚酮合成稠合異吲哚酮(X=羰基)的流程圖。
圖7是合成包含兩個羰基的稠合異吲哚酮的流程圖。
圖8是用米歇爾反應(yīng)合成稠合異吲哚酮的流程圖。
圖9是用維蒂希反應(yīng)合成選擇的稠合異吲哚酮的流程圖。
圖10是合成X-雙烷基化的稠合異吲哚酮的流程圖。
圖11是合成B環(huán)雜環(huán)稠合的異吲哚酮的流程圖。
圖12是合成B環(huán)和F環(huán)雙雜環(huán)稠合的異吲哚酮的流程圖。
圖13是合成雙苯并噻吩衍生物的流程圖。
圖14是合成茚基苯并噻吩衍生物的流程圖。
圖15是用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)用乙炔二羧酸酯合成稠合異吲哚酮的流程圖。Ⅱ．稠合異吲哚酮本發(fā)明特征在于式Ⅰ代表的稠合異吲哚酮其中
B環(huán)和F環(huán)獨立地選自下面的組(a)其中最多3個碳原子被氮原子置換的6-元芳香碳環(huán)；(b)5-元芳香碳環(huán)；和(c)5-元芳香碳環(huán)，其中(1)一個碳原子被氧原子，氮原子，或硫原子置換；或者(2)兩個碳原子被一個氮原子和一個硫原子，或一個氮原子和一個氧原子置換；R1選自H,1-4碳原子烷基；芳基；芳基烷基；雜芳基；雜芳基烷基；COR9，其中R9選自1-4碳原子烷基，芳基和雜芳基；-OR10，其中R10選自H和1-4碳原子烷基；-CONH2,-NR7R8,-(CH2)nNR7R8，和-O-(CH2)nNR7R8，其中n是1-4，和(a)R7和R8獨立地選自H和1-4碳原子烷基；或(b)R7和R8一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-連接基團，其中X1選自-O-,-S-，和-CH2-；A1和A2雙雙選自H,H；H,-OR11，其中R11是H,1-4碳原子烷基，6-10碳原子芳基，或雜芳基；H,-SR11；H,-N(R11)2；=O；=S；和=NR11，其中A1和A2一起代表雙鍵鍵合的原子；B1和B2雙雙選自H,H；H,-OR11；H,-SR11；H,-N(R11)2；=O；=S；和=NR11，其中B1和B2一起代表雙鍵鍵合的原子；前提是A1和A2，及B1和B2對中的至少一個是=O；在每個位置上的X獨立地選自下組(a)未取代的1-3碳原子亞烷基；(b)R2取代的1-3碳原子亞烷基，其中R2選自下組(1)OR10；-SR10；R15，其中R15是1-4碳原子烷基；苯基；萘基；7-15碳原子芳基烷基；H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8碳原子烷基，鏈烯基和炔烴基，其中
(ⅰ)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔基是未取代的；或(ⅱ)1-8碳原子的每一烷基，鏈烯基或炔基是被一個取代基取代的，代基選自1-3個6-10碳原子芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN-NO2；OH；-OR9；-O-(CH2)nNR7R8，其中n是1-4；-OCOR9；-OCONHR9；四氫吡喃基；NH2；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(=NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11，其中y是1或2；-SR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；COR9；-CH2OR7；-CH=NNR11R12，其中R12選自H,1-4碳原子烷基；6-10碳原子芳基，和雜芳基；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNHCH(N=NH)NH2；-SO2NR12R13，其中R13選自H,1-4碳原子烷基；6-10碳原子芳基，和雜芳基；或者R12和R13一起形成一個連接基團；-PO(OR11)2,-OR14，其中R14是羧基中的羥基去除后的氨基酸殘基；或者(2)5-7碳原子單糖，其中單糖的各羥基獨立地是未取代的或者被H,1-4碳原子烷基，2-5碳原子烷基羰基氧基或1-4碳原子烷氧基置換；和(c)選自下組的官能團-CH=CH-；-CHOH-CHOH-；-O-；-S-；-S(=O]-；-S(S=O)2-；-C(R10)2-；-C=C(R2)2；-C(=O)-；-C(=NOR11)-；-C(OR11)(R11)-；-C(=O)CH(R15)-；-CH(R15)C(=O)-；-C(=NOR11)CH(R15)-；-CH(R15)C(=NOR11)-；CONR15；NR15CO；-CH2Z-，其中Z是-CR11；-Z-CH2-；-CH2ZCH2-；-O-；-S-；-C(=O)OR11；-C(=NOR11)；和-NR11；R3,R4,R5和R6各自獨立地選自H；芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；OH；-OR9；-O(CH2)nNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；NH2；-CH2OH；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-SR11；-S(O)yR11，其中y是1或2；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNR11R12；-(CH2)nSR9，其中n是1-4；-(CH2)nS(O)yR9；-CH2SR15，其中R15是1-4碳原子烷基；-CH2S(O)YR14；-(CH2)nNR7R8；-(CH2)nNHR14；1-8碳原子烷基，鏈烯基，炔烴基，其中(a)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔烴基是未取代的；或
(b)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔烴基被下面的基團取代1-3個6-10碳原子芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；OH；-OR9；-O-(CH2)nNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氫吡喃基；NH2；-NR7R8；NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(=NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11，其中y是1或2；-SR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；COR9；-CH2OR7；-CH=NNR11R12；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNHCH(N=NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；-OR14；或5-7碳原子單糖，其中單糖的各羥基獨立地是未取代的或者被H,1-4碳原子烷基，2-5碳原子烷基羰基氧基或1-4碳原子烷氧基置換。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是式Ⅱ代表的稠合的異吲哚酮類
優(yōu)選的是，A1和A2雙雙選自H,H；H,-OH，和=O；B1和B2雙雙選自H,H；H,-OH，和=O；前提是A1和A2，或B1和B2是=O。
R1優(yōu)選是H。當(dāng)R1是COR9且R9是芳基時，R9優(yōu)選是苯基或萘基。
優(yōu)選的是，X在任一位置或者在兩個位置是未取代的1-3碳原子亞烷基，-O-，或-S-。當(dāng)X具有R2取代基時，優(yōu)選的R2基團是OR10。當(dāng)R2基團是7-14碳原子芳基烷基時，其優(yōu)選是芐基。當(dāng)R2是烷基，鏈烯基，或炔基時，其優(yōu)選是1-4碳原子烷基，鏈烯基，或炔基。當(dāng)R2是取代的烷基，鏈烯基，或炔基時，取代基是芳基，芳基優(yōu)選是苯基或萘基。當(dāng)R2上的取代基是-S(O)yR11，且R11是芳基時，R11優(yōu)選是苯基或萘基。當(dāng)R2上的取代基是-CH=NNR11R12或-SO2NR12R13，且R12或R13是芳基時，它優(yōu)選是苯基或萘基。當(dāng)R12和R13一起代表一個連接基團，優(yōu)選該連接基團是-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-；-S-；和-CH2-。
優(yōu)選的是R3,R4,R5，和R6是H。當(dāng)R3,R4,R5，和R6中至少一個是芳基時，其優(yōu)選是6-10碳原子芳基，更優(yōu)選是苯基或萘基，前提是R3或R4是H,R5或R6是H。當(dāng)R3,R4,R5，和R6中至少一個是1-8碳原子烷基，鏈烯基，或炔基時，其優(yōu)選是1-4碳原子烷基，鏈烯基，或炔基，前提是R3或R4是H,R5或R6是H。
這里各處所定數(shù)值范圍是包括兩個端點的。例如“1-4碳原子”包括值1、2、3、和4個碳原子。除非另有說明，這里各處所使用的術(shù)語“芳基”或“雜芳基”是理解為可以被取代的或未取代的芳基或雜芳基。
定義R14所使用的術(shù)語“氨基酸”指含有氨基和羧基兩者的分子。它包括“α-氨基酸”，其通常的意義是在與羧基緊鄰的碳原子上具有一個氨基官能團的羧酸。α-氨基酸可以是天然存在的或非天然存在的。氨基酸也包括“二肽”，這里定義為通過肽鍵連接的兩個氨基酸。因此二肽的組成不只限于α-氨基酸，還可以是含有氨基和羧基兩者的任何分子。優(yōu)選的是α-氨基酸、二肽例如賴氨酰-β-丙氨酸、和2-8碳原子氨基鏈烷酸，例如3-二甲基-氨基丁酸。
稠合異吲哚酮衍生物的藥學(xué)可接受鹽也落在本發(fā)明公開的化合物范圍內(nèi)。這里所定義的術(shù)語“藥學(xué)可接受鹽”指無機酸加成鹽例如鹽酸鹽，硫酸鹽，和磷酸鹽，或者有機酸加成鹽例如乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，和檸檬酸鹽。藥學(xué)可接受金屬鹽的例子是堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽，鋁鹽，和鋅鹽。藥學(xué)可接受銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽。藥學(xué)可接受有機胺加成鹽的例子是與嗎啉和哌啶加成的鹽。藥學(xué)可接受氨基酸加成鹽的例子是與賴氨酸，甘氨酸，和苯丙氨酸的鹽。
本發(fā)明提供的化合物可以通過與藥學(xué)可接受的無毒性賦形劑和載體混合而配制成藥物組合物。如上面所指出的，這樣的組合物可以制成腸胃外給藥，特別是以液體溶液或懸浮液形式；或者口服給藥，特別是以片劑或膠囊形式；或者鼻內(nèi)給藥，特別是以粉末劑，鼻滴劑，或氣霧劑的形式；或者皮膚給藥，例如透皮給藥。
該組合物可以以單位劑量形式常規(guī)給藥，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,Easton.PA,1980)中所描述的。用于腸胃外給藥的制劑可以含有作為常規(guī)賦形劑的無菌水或鹽水，聚亞烷基二醇例如聚乙二醇，油和植物源，氫化的萘等等。特別是，生物相容的生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可是控制活性化合物釋放的有用的賦形劑。這些活性化合物的其它有效的用于腸胃外運送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒劑、滲透汲送劑、植入灌注、和脂質(zhì)體。吸入法給藥的制劑含有賦形劑，例如乳糖，或者可以是含水溶液，其含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和去氧膽酸鹽，或者是以鼻滴劑形式，或者作為鼻內(nèi)施用的凝膠形式給藥的油性溶液。腸胃外給藥的制劑還可以包括頰服的甘膽酸鹽、用于直腸給藥的水楊酸鹽、或用于陰道給藥的檸檬酸。用于經(jīng)皮膜的制劑優(yōu)選是親脂的乳液。
本發(fā)明物質(zhì)可以用作藥物中的單一的活性劑，或者可以與其它活性成分例如其它生長因子結(jié)合使用，以便有利于疾病或癥狀中神經(jīng)元存活或軸突的再生、癌癥治療或HIV感染治療。
這里所描述的化合物在治療劑中的濃度取決于多種因素，包括要給藥的藥物的劑量、所用化合物的化學(xué)特性(例如疏水性)、和給藥途徑。在一般情況下，本發(fā)明化合物可以在含有大約0.1-10％w/v化合物的含水生理緩沖液中提供用于腸胃外給藥。一般的劑量范圍是每天大約1μg/kg體重至大約1g/kg體重，優(yōu)選的劑量范圍是每天大約0.01mg/kg體重至100mg/kg體重。用藥的優(yōu)選劑量可能取決于這樣一些不定因素，如疾病或癥狀的類型和程度，患者總的健康狀況，所選擇的化合物和該化合物賦形劑配制的相關(guān)生物效能，以及給藥途徑。Ⅲ．稠合異吲哚酮的用途已經(jīng)證實稠合異吲哚酮的功能藥理活性具有多種重要的用途，包括在研究和醫(yī)療領(lǐng)域。一般情況下，稠合異吲哚酮的活性對營養(yǎng)因子效應(yīng)性細(xì)胞的功能和/或存活顯示出正作用，并證明了酶活性即trk和PKC的抑制作用。
對營養(yǎng)因子效應(yīng)性細(xì)胞(例如神經(jīng)元譜系細(xì)胞)的功能和/或存活的作用可以用下面的任何一種測試證明(1)培養(yǎng)的脊髓膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(“ChAT”)測試；或(2)培養(yǎng)的基礎(chǔ)前腦神經(jīng)元(“BFN”)ChAT活性測試。酶活性的抑制作用可以用PKC抑制測試和trk酪氨酸激酶抑制測試來測定。
這里使用的術(shù)語“作用”當(dāng)用來修飾術(shù)語“功能”和“存活”時指正的或負(fù)的改變或變化。正作用在這里是指“增強作用”或“增強”，負(fù)作用在這里是指“抑制作用”或“抑制”。
這里所使用的術(shù)語“增強”當(dāng)用來修飾術(shù)語“功能”和“存活”時是指有稠合異吲哚酮存在的細(xì)胞與沒有稠合異吲哚酮存在下的細(xì)胞相比對營養(yǎng)因子效應(yīng)性細(xì)胞的功能和/或存活有正作用。例如(不作為限制)，關(guān)于膽堿功能的神經(jīng)元的存活，如果治療的種群比沒有治療的種群有更長功能期，則當(dāng)與沒有存在這種稠合異吲哚酮的膽堿功能神經(jīng)元的種群相比，稠合異吲哚酮明顯增強在有死亡危險時(例如由于損傷，疾病，退化或自然惡化)膽堿功能神經(jīng)元種群的存活。
這里所使用的“抑制”和“抑制作用”是指所用材料的特異效應(yīng)(例如酶活性)在稠合異吲哚酮存在下相對降低。
這里使用的術(shù)語“神經(jīng)元”，“神經(jīng)元譜系細(xì)胞”和“神經(jīng)元細(xì)胞”包括(但不限于)一種異源種群的神經(jīng)元類型，具有單一或多介質(zhì)和/或單一或多功能神經(jīng)元；優(yōu)選是膽堿功能的和感覺的神經(jīng)元。這里使用的術(shù)語“膽堿功能神經(jīng)元”指神經(jīng)介質(zhì)是乙酰膽堿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)神經(jīng)元；例子是基礎(chǔ)前腦和脊髓神經(jīng)元。這里使用的術(shù)語“感覺神經(jīng)元”包括例如來自皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)的對周圍環(huán)境(例如溫度，運動)有反應(yīng)的神經(jīng)元；例子是來自DRG的神經(jīng)元。
這里定義的“營養(yǎng)因子效應(yīng)性細(xì)胞”是包括營養(yǎng)因子可以特異性結(jié)合的受體的細(xì)胞；例子包括神經(jīng)元(例如膽堿功能的和感覺的神經(jīng)元)和非神經(jīng)元細(xì)胞(例如單核細(xì)胞和致瘤性細(xì)胞)。
這里使用的術(shù)語“trk”指一類高親和性神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體，現(xiàn)在包括trkA,trkB，和trkC，及一種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白可以結(jié)合的其它膜相關(guān)的蛋白質(zhì)。A．對營養(yǎng)因子效應(yīng)細(xì)胞功能和/或存活的作用本發(fā)明的稠合異吲哚酮可以用來增強神經(jīng)元譜系細(xì)胞的功能和/或存活。在本文中，稠合異吲哚酮可以單獨使用或者與其它的稠合異吲哚酮一起使用，或者與其它有效的分子(例如也能影響該細(xì)胞功能和/或存活能力的吲哚并咔唑)結(jié)合使用。
多種神經(jīng)性疾病的特征表現(xiàn)在將要死亡、損傷的神經(jīng)元細(xì)胞上，功能上包括在臨瀕死亡時發(fā)生進行性中樞神經(jīng)退化等。這些疾病包括但不限于阿耳茨海默氏?。贿\動神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮性側(cè)索硬化-ALS)；帕金森?。荒X血管疾病(例如中風(fēng)，局部缺血)；亨廷頓舞蹈病，愛滋病癡呆；癲癇；多發(fā)性硬化；末稍神經(jīng)病(例如那些在化療相關(guān)的末梢神經(jīng)病中影響DRG神經(jīng)元的疾病)包括糖尿病性神經(jīng)??；興奮性氨基酸誘導(dǎo)的疾病；與腦或脊髓震蕩或穿透損傷相關(guān)的疾病。
如說明書實施例部分所提出的稠合異吲哚酮增強神經(jīng)元譜系細(xì)胞的功能和/或存活的能力可以用下面的任一種測試方法測定性(1)脊髓ChAT活性測試法；或(2)基礎(chǔ)前腦ChAT活性測試法。
ChAT催化神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的合成并被認(rèn)為是功能性膽堿能神經(jīng)元的酶標(biāo)物。功能神經(jīng)元也能存活。神經(jīng)元存活是通過活神經(jīng)元引起的一種染料(例如鈣黃綠素AM)的特異性攝入和酶轉(zhuǎn)化的定量來測定。
因為稠合異吲哚酮有各種不同的用途，本發(fā)明找到的用途也是各不相同的。這些化合物可以用于開發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞存活、功用、鑒定的體外模型，或者用于篩選具有與稠合異吲哚酮相似活性的其它合成的化合物。這些化合物可以用于研究、定義和測定與功能效應(yīng)相關(guān)的分子靶物的研究領(lǐng)域。例如，通過放射標(biāo)記一種與特定細(xì)胞功能(例如細(xì)胞分裂)相關(guān)的稠合異吲哚酮，可以鑒定、分離、和純化與該稠合異吲哚酮結(jié)合的靶物實體來達到表征的目的。
神經(jīng)元的退化、死亡或喪失功能是很多人神經(jīng)學(xué)疾病的特征，包括但不限于阿耳茨海默氏?。贿\動神經(jīng)元疾病(例如ALS)；帕金森??；腦血管疾病(例如中風(fēng)，局部缺血)；亨廷頓舞蹈病，愛滋病癡呆；癲癇；多發(fā)性硬化；腦或脊髓震蕩或穿透損傷；末梢神經(jīng)??；和興奮性氨基酸誘導(dǎo)的疾病。因為本發(fā)明公開的化合物已經(jīng)證實在例如ChAT活性增強中的用途，因此該化合物在治療與例如降低ChAT活性或DGR神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病中的用途也在本發(fā)明范圍內(nèi)。實施例Ⅲ(A)(1)脊髓ChAT活性測試正如所指出的那樣，ChAT是功能性膽堿能神經(jīng)元的特異性生物化學(xué)標(biāo)記。膽堿功能神經(jīng)元代表進入海馬形成、嗅覺細(xì)胞核、腦腳間核、皮質(zhì)、苦扁桃、和腦丘部分的主要膽堿功能。在脊髓中，運動神經(jīng)元是含有ChAT的膽堿功能神經(jīng)元(Phelps等，J.Comp.Neurol.273:459-472(1988))。ChAT活性已被用來研究神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如NGF或NT-3)對膽堿功能神經(jīng)元存活和/或功能的作用。ChAT測試也作為膽堿功能神經(jīng)元內(nèi)ChAT水平的調(diào)節(jié)作用的一種指示。
稠合異吲哚酮衍生物在分離的大鼠胚胎脊髓培養(yǎng)物測試中提高了ChAT活性(圖1)。化合物Ⅰ-2在細(xì)胞放在對照組織培養(yǎng)物孔中2-3小時平板培養(yǎng)周期后使ChAT活性超過對照培養(yǎng)物(沒有用稠合異吲哚酮處理)150％。在這些測試中，稠合異吲哚酮被直接加到分離的脊髓培養(yǎng)物中。本發(fā)明化合物提高了脊髓ChAT活性。將ChAT活性提高至少是對照活性120％的化合物被認(rèn)為是有活性的。單一應(yīng)用稠合異吲哚酮后觀察到ChAT活性提高。該化合物在脊髓細(xì)胞培養(yǎng)物起初分離的當(dāng)天加入。48小時后ChAT活性提高是可檢測到的。
方法分離大鼠胚胎的脊髓細(xì)胞，并根據(jù)文獻說明(Smith等，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.Cell Biology)101:1608-1621(1985)；Glicksman等，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)61:210-221(1993))進行試驗。通過標(biāo)準(zhǔn)的胰蛋白酶分離技術(shù)(Smith等，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.Cell Biology)101:1608-1621(1985)從由大鼠(胚胎14-15天)切片下來的脊髓制備分離的細(xì)胞。細(xì)胞以6×105個細(xì)胞/cm2的密度鋪在包被聚-1-鳥氨酸的塑料組織培養(yǎng)孔中，在補充有0.05％牛血清白蛋白(BSA)的沒有血清的N2培養(yǎng)基中進行平板培養(yǎng)(Bottenstein等，PNAS USA76:514-517(1979))。培養(yǎng)物在37℃在5％CO2/95％空氣的濕潤氣氛下保溫48小時。2天后在體外用McManaman等和Glicksman等改進的Fonnum方法(Fonnum，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)24:407-409(1975))測定ChAT活性(McManaman等，生物學(xué)進展(Developmental Biology)125:311-320(1988)；Glicksman等，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)61:210-221(1993))。實施例Ⅲ(A)(2)基礎(chǔ)前腦ChAT活性測試對稠合異吲哚酮衍生物提高基礎(chǔ)前腦培養(yǎng)物ChAT活性的能力作了測試。發(fā)現(xiàn)稠合異吲哚酮提高了基礎(chǔ)前腦培養(yǎng)物ChAT活性(圖2)。對照培養(yǎng)物沒有接受稠合并吲哚酮。
在基礎(chǔ)前腦ChAT活性的預(yù)測試中，化合物Ⅰ-3和Ⅰ-4沒有提高ChAT活性。
方法從大鼠胚胎(17或18天胚胎)切片下來基礎(chǔ)前腦，并用神經(jīng)蛋白酶(DispaseTM,Collaborative Research)分離細(xì)胞。神經(jīng)元以5×104個細(xì)胞/孔(1.5×105個細(xì)胞/cm2)的密度在聚-1-鳥氨酸和層粘連蛋白包被的平板中平板培養(yǎng)。細(xì)胞在含有0.05％BSA的沒有血清的N2培養(yǎng)基中在37℃5％CO2/95％空氣的濕潤氣氛下培養(yǎng)。通過應(yīng)用實施例Ⅲ(A)(1)中描述的ChAT測試法在平板培養(yǎng)5天后測定ChAT活性。
B．酶活性的抑制作用吲哚并咔唑K-252a抑制PKC的酶活性的能力是公知的并有文獻報道。人們提議PKC活性的抑制作為抑制、介導(dǎo)、減少和/或防止各種各樣疾病的途徑，包括炎性疾病，變態(tài)反應(yīng)和癌癥，正如下面代表性文獻中所指出的那樣，這些文獻是美國專利4877776和4923986；公開的歐洲專利說明書558962(1993年9月8日公開，E.R.Squibb & Sons,Inc)；Tadka,T.等，170(3)生物化學(xué)生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Comm.)1151,1980。try是酪氨酸激酶中的一員，催化ATPγ-磷酸鹽轉(zhuǎn)移到很多關(guān)鍵蛋白質(zhì)上酪氨酸羥基的酶是酪氨酸激酶。激活的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶已經(jīng)鑒定為是大約一半的已知癌基因產(chǎn)物(參見Chang,C-J & Geahlen,R.L.55(11)J.Nat.Prods.1529,1992)。已經(jīng)提出了通過抑制蛋白激酶來抑制、介導(dǎo)、減少和/或防止各種各樣癌癥(參見Chang,C-J上文)。
由于蛋白激酶活性和一些疾病和病癥(例如癌癥)之間重要的聯(lián)系，使稠合異吲哚酮在研究和治療領(lǐng)域也找到了用途。例如，在研究方面，本發(fā)明化合物可以用于開發(fā)測試方法和模型以便進一步提高對蛋白激酶(例如，PKC,try酪氨酸激酶)的抑制在相關(guān)疾病和病癥的機理方面所起作用的認(rèn)識。在治療方面，抑制這些酶活性的化合物可以用來抑制這些酶對于一些疾病(例如癌癥)的有害結(jié)果。
根據(jù)下面測試的測定數(shù)據(jù)證明了使用稠合異吲哚酮對酶活性的抑制作用(1)PKC活性抑制作用測試；(2)tryA酪氨酸激酶活性抑制作用測試。實施例Ⅲ(B)(1):PKC活性抑制作用測試稠合異吲哚酮抑制蛋白激酶C的活性(表Ⅵ)。蛋白激酶C測試已經(jīng)公開(Murakata等，美國專利4923986；Kikkawa等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)257:13341-13348(1982))。該測試是用幾種濃度的稠合異吲哚酮進行的。對蛋白激酶C被抑制50％時的濃度(IC50)作了測定。表Ⅰ蛋白激酶C抑制作用
實施例Ⅲ(B)(2):tryA酪氨酸激酶活性抑制作用測試稠合異吲哚酮抑制tryA酪氨酸激酶活性根據(jù)ELISA測定。tryA是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白高親和性受體。向預(yù)先包被磷酸化作用底物(磷脂酶C-γ(PLCγ)/pGEX融合蛋白)(參見Rotin等，11EMBO J.559,1992)的96孔微量滴定平板加入稠合的異吲哚酮。然后測試這些化合物抑制由tryA酪氨酸激酶引起的底物磷酸化作用的能力。表Ⅱ:tryA酪氨酸激酶活性的抑制作用
方法96-孔ELISA平板(Nunc)包被有100μl/孔磷酸化作用底物(40μg/mlPLVγ/pGEX融合蛋白)，在4℃下在20mM Tris,pH7.6,137mM NaCl，和0.02％NaN3中過夜。然后將這些平板用TBST(20mM Tris,pH7.6,137mMNaCl，和0.2％吐溫-20)洗滌3次，并接著在TBST中3％牛血清白蛋白(BSA)在37℃下封閉1小時。平板用TBST洗滌3次，并接著用TBS(TBSTsans吐溫-20)洗滌兩次。然后將不同濃度的稠合吡咯并咔唑加到反應(yīng)混合物中(50mMHEPES,pH7.4,5mM MnCl2,5mM MgCl2,140mM NaCl,16μM ATP和15ng tryA，總體積是100μL)。作為負(fù)對照，反應(yīng)溶液中包括100mMEDTA。然后平板在37℃保溫15分鐘。檢測抗體，單克隆抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)以在TBST中1∶2000的稀釋度稀釋，并在37℃保溫1小時。然后平板用TBST洗滌3次，接著與堿性磷酸酶標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(在TBST中(Bio-Rad)1∶2000)在37℃保溫1小時。用TBST洗滌3次后，接著用TBS洗滌兩次，通過使用NADPH作為堿性磷酸酶的底物，和心肌黃酶與醇脫氫酶的偶聯(lián)反應(yīng)(GIBCO-BRL ELISA擴增系統(tǒng))制備有色產(chǎn)物。在微板讀數(shù)器(Biotek)中在490nm讀到有色產(chǎn)物。Ⅳ．合成方法的一般說明本發(fā)明化合物通過下面描述的一般方法來制備。圖3概述了其中X=CH2,CH2的化合物。已知的該2-2’聯(lián)茚(3,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(2))通過鈀催化的2-(三丁基甲錫烷基)茚(2)與2-溴代茚(1)偶聯(lián)的改進的方法來制備。使用文獻方法(有機化學(xué)(J.Org.Chem.),1982,47,705)制備的2-溴代茚(1)被用來制備2-(三丁基甲錫烷基)茚(2)(實施例Ⅳ(1))(圖3)。芳基取代的2-溴代茚可以從茚或者1-或2-二氫茚酮由有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
通式3化合物與馬來酰亞胺的環(huán)加成反應(yīng)優(yōu)選在160-200℃溫度下進行(方法1)生成相應(yīng)的四氫異吲哚基-二酮(4,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(3))。先前沒有公開過2-(2-茚基)茚的環(huán)加成反應(yīng)。二烯與馬來酰亞胺的環(huán)加成反應(yīng)是公知的(參見，例如J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1990,2475)。實施例Ⅳ(3)的脫氫是根據(jù)常規(guī)方法，使用例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌，活性炭上的鈀，硫或亞硝酸鈉(美國專利4912107和這里所引的參考文獻)，得到相應(yīng)的芳構(gòu)化異吲哚酮-酰亞胺衍生物5(實施例Ⅳ(4))(Ⅰ-1化合物，R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H)。通式6的內(nèi)酰胺(實施例Ⅳ(5),Ⅰ-2化合物，R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H)可以通過用還原劑(例如鋅汞齊、氯化氫氣體、乙酸中的鋅汞齊、冰醋酸中的鋅、或氫化物還原劑例如氫化鋰鋁)還原酰亞胺5而制備。其中R2,R3,R4,R5或R6不是氫的情況下，生成內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體(通式6和7)。內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如重結(jié)晶或色譜法，例如柱色譜或HPLC。酰亞胺可以被氫化物還原劑例如氫硼化物或氫鋁化物(美國專利4192107和4923986和這里所引的文獻)還原成其中A1,A2或B1,B2=H,OH的羥基內(nèi)酰胺(8，圖3)。得到的羥基容易轉(zhuǎn)化成烷氧基或硫代烷基(美國專利4923986)。其中A1,A2或B1,B2一起代表S或N的衍生物根據(jù)歐洲專利申請No.0508792AI所述制備。
在方法Ⅱ中(圖15)，適當(dāng)?shù)亩┡c乙炔二羧酸酯(R=低級烷基)的環(huán)加成反應(yīng)得到相應(yīng)的通式39芳香族化合物。異苯并呋喃(通式40)可以通過用親核試劑(例如LiI,NaCN,NaSCH3,NaSCN等)將酯去烷基化，接著用乙酐形成酸酐而獲得。通式41的酰亞胺可以通過式40的異苯并呋喃與，1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷和甲醇反應(yīng)來制備(Tetrahedron Lett.1990,31,5201-5204)。通式42的內(nèi)酰胺可以通過用還原劑(例如鋅汞齊，氯化氫氣體，乙酸中的鋅汞齊，冰醋酸中的鋅，或氫化物還原劑例如氫化鋰鋁)還原酰亞胺41來制備。其中R2,R3,R4,R5或R6不是氫，或者X基團不相同的情況下，生成內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體(通式42和43)。內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如重結(jié)晶或色譜法，例如柱色譜或HPLC。酰亞胺可以根據(jù)先前描述被還原成羥基內(nèi)酰胺(44，圖15)。
具體地說，圖13概述了其中X=S的化合物。根據(jù)對于化合物3所描述的相同方法制備2,2’-雙-苯并噻吩(25,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ6))。通式25化合物與乙炔二羧酸二乙酯優(yōu)選在180-200℃溫度下的環(huán)加成反應(yīng)生成相應(yīng)的甲酰乙氧基二苯并噻吩(26,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(7))。先前沒有公開過2,2’-雙苯并噻吩的環(huán)加成反應(yīng)。甲酰乙氧基二苯并噻吩可以通過用親核試劑(例如LiI,NaCN,NaSCH3,NaSCN等)將酯去烷基化，接著用乙酐形成酸酐而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異苯并呋喃(27,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(8))(方法Ⅱ)。通式28的酰亞胺((化合物Ⅰ-3),R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(9))可以根據(jù)上述(方法Ⅱ)所述通過異苯并呋喃27與1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷和甲醇反應(yīng)來制備。通式29的內(nèi)酰胺((化合物Ⅰ-4),R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(10))可以根據(jù)方法Ⅰ所述通過用還原劑還原酰亞胺28來制備。酰亞胺類可以根據(jù)先前說明還原成羥基內(nèi)酰胺(30，圖13)。
圖14概述了不對稱茚基苯并噻吩(X=S,CH2)的合成。通過先前對于3描述的方法制備2-(2’-茚基)苯并噻吩(31,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(11))。通式31化合物與乙炔二羧酸二乙酯的環(huán)加成反應(yīng)生成相應(yīng)的甲酰乙氧基二苯并噻吩(32,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(12))。甲酰乙氧基二苯并噻吩32可以根據(jù)先前描述通過用親核試劑將酯去烷基化，接著用乙酐形成酸酐而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異苯并呋喃(33,R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(13))。通式34的酰亞胺((化合物Ⅰ-5),R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(14))可以根據(jù)圖13中的相同方法制備。通式35的內(nèi)酰胺((化合物Ⅰ-6),R1,R2,R3,R4,R5,R6,=H；實施例Ⅳ(10))可以通過用還原劑(例如鋅汞齊，氯化氫氣體，乙酸中的鋅汞齊，冰醋酸中的鋅，或氫化物還原劑例如氫化鋰鋁)還原酰亞胺34來制備。其中R2,R3,R4,R5或R6不是氫的情況下，生成內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體。內(nèi)酰胺區(qū)域異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如重結(jié)晶或色譜法，例如柱色譜或HPLC。酰亞胺可以根據(jù)先前描述被還原成羥基內(nèi)酰胺(37，圖14)。
其中X=CH2CH2，或CH=CH的通式Ⅱ的稠合異吲哚酮衍生物通過對于6或7描述的方法(圖3)制備，除了用2-溴代-或2-(三丁基甲錫烷基)-3,4-二氫萘代替2-溴代茚和/或2-(三丁基甲錫烷基)茚(圖4)。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員可以從1-或2-四氫萘酮制備芳基取代的2-溴代-3,4-二氫萘。用2-苯并環(huán)庚烯衍生物(J.Am.Chem.Soc.13:1344,(1991)；J.Org.Chem.44:1342(1979))代替茚衍生物得到其中X=CH2CH2CH2的式Ⅱ稠合異吲哚酮。其中X是C=O的酮衍生物可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑(例如，SeO2,CrO3,Na2CrO7，或MnO2)氧化酰亞胺(S)或內(nèi)酰胺(6或7)來制備(圖5)?；蛘?，X=(C=O,H)衍生物(11)可以通過實施例Ⅳ(1)(圖6)描述的方法，通過用可以用來制備2-(三丁基甲錫烷基)茚-1-酮(10)的2-溴代茚-1-酮(9)(J.Org.Chem.,1994,59,3453)起始來制備。類似地，X=(C=O,C=O)衍生物(12)可以通過使2-溴代茚-1-酮(9)與2-(三丁基甲錫烷基)茚-1-酮反應(yīng)來制備(圖7)。
其它X基團，例如X=S,O，或C=O的化合物(式Ⅱ)可以根據(jù)方法Ⅰ中說明的適當(dāng)?shù)亩┡c馬來酰亞胺的環(huán)加成反應(yīng)(圖4)或者通過對于方法Ⅱ說明的方法(圖15)來制備。例如，2-(2-(1-氧代茚基))茚(X=(C=O),CH2),2,2’-(1-氧代)聯(lián)茚(X=(C=O),(C=O)),2-(2-茚基)苯并噻吩(X=CH2,S),2-(2-茚基)苯并呋喃(X=CH2,O),2,2’-雙-苯并噻吩(X=S,S),2-(2-苯并噻吩基)苯并呋喃(X=S,O)各自可以通過將相應(yīng)的2-三丁基甲錫烷基衍生物與適當(dāng)?shù)?-溴代芳基或雜芳基衍生物偶聯(lián)來制備。所需化合物的制備也可以在酸催化劑例如三氟乙酸，或路易斯酸(SnCl4,Et2AlCl)存在下用馬來酰亞胺來處理(例如)2-(2-苯并噻吩基)苯并呋喃(X=S,O)或2-(2-苯并噻吩基)苯并噻吩(X=S,S)來實現(xiàn)，得到通式13化合物(圖8)。通過用一種催化劑處理，例如用冰醋酸中的Pd(OAc)2或C2H4Cl2中Pd(OAc)2，四氯-1,4-苯并醌，將這些化合物環(huán)化生成相應(yīng)的稠合異吲哚酮衍生物14(圖8)。
有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的鈀催化的交聯(lián)方法被用來制備其它衍生物，例如通過將相應(yīng)的環(huán)狀酮的乙烯基-2-(三氟甲磺酸酯)衍生物，或者合適的芳基或雜芳基部分的2-三氟甲磺酸酯衍生物與先前描述的合適的錫衍生物偶聯(lián)來制備其它衍生物，例如其中圖8中X是1-3碳原子(包括1或3個碳原子)的化合物。
其中含有氮原子的R1是與氫鍵合的衍生物可以轉(zhuǎn)化成對于式Ⅰ所描述的R1基團(美國專利No.4923986)。
其中R3,R4,R5或R6取代基不是氫的式Ⅰ衍生物用先前描述的方法通過用合適的取代的中間體起始，或者使用有機化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的官能團相互轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。
有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員可以從對其中X=(C=O,C=O,H)的衍生物(圖9)的Witting相關(guān)的烯化作用反應(yīng)，生成帶有R2取代的衍生物，其中X是雙鍵鍵合的烯烴(式Ⅱ)。得到的烯烴(15)可以被還原成通式結(jié)構(gòu)(16)的化合物(圖9)。其中X=CH2的衍生物可以通過與強堿反應(yīng)，(例如與BuLi,NaNH2或LiN(iPr)2)，接著用合適的親電試劑處理而容易烷基化(J.Med.Chem.,1992,35,3919；J.Org.Chem.,1991,56,4499)(圖10)。
其中B環(huán)和/或F環(huán)可以象上面對于E1和E2定義一樣獨立地包含氮環(huán)原子，氧環(huán)原子，或硫環(huán)原子的式Ⅰ稠合異吲哚酮可以通過用來制備碳環(huán)類似物的類似方法來制備(圖11和圖12)。
圖11概述了其中B環(huán)是含氮原子6-元雜環(huán)的衍生物(氮原子可以在6個位置的任何位置上)的制備。通式化合物17與馬來酰亞胺的環(huán)加成反應(yīng)得到通式結(jié)構(gòu)18的化合物。以類似于實施例Ⅳ(4)(圖3)制備的方法將中間體18脫氫化，得到通式結(jié)構(gòu)19酰亞胺衍生物(圖11)。通式結(jié)構(gòu)20的內(nèi)酰胺異構(gòu)體可以通過使通式結(jié)構(gòu)19的酰亞胺衍生物與還原劑、例如鋅汞齊-HCl、乙酸中的鋅汞齊、或氫化物還原劑例如氫化鋰鋁反應(yīng)來制備。區(qū)域異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如重結(jié)晶或色譜法，例如柱色譜或HPLC。酰亞胺可以通過氫化物還原劑例如氫硼化物或氫鋁化物還原成其中A1,A2或B1,B2=H,OH的羥基內(nèi)酰胺。
其中B環(huán)或F環(huán)是含有氧原子或硫原子的5-元環(huán)的化合物可以分別用呋喃基-吡咯或噻吩并吡咯代替茚為起始物根據(jù)圖3和4概述的合成方法制備。環(huán)稠合的呋喃基-吡咯可以使用先前建立的文獻方法或其改進方法來制備(Coll.Czech.Chem.Commun.53:1770(1988)；Can.J.Chem.56:1429(1978)；C.R.Hebd.Seances.Acad.Sci.,Ser.C281:793(1975))。環(huán)稠合的噻吩基-吡咯可以使用先前建立的文獻方法或其改進方法制備(Belgian專利說明書BE899925；Ind.J.Chem.20B:271(1981)；Can.J.Chem.56:1429(1978)；Bull.Soc.Chim.Fr.11-12,pt2:2511(1975)；C.R..Hebd.Seances Acad.Sci.,Ser.C277:1149(1973))。
另一方面，其中B環(huán)或F環(huán)含有氮環(huán)原子的化合物可以用環(huán)鏈烷酮稠合的吡啶衍生物(X=C1-C3亞烷基)起始制備。環(huán)鏈烷酮-吡啶衍生物的合成已經(jīng)在文獻中有所描述(J.Med.Chem.36:3381(1993),Chem Ber.,1970,103,2403)，這些化合物可以直接用來制備通式結(jié)構(gòu)21或22的中間體(圖12)。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將環(huán)稠合環(huán)烷基-或環(huán)鏈烷酮-吡啶衍生物轉(zhuǎn)化成環(huán)乙烯基溴化合物。乙烯基溴中間體是進行圖3和圖4描述的錫交叉偶聯(lián)方法合適的底物。
其中F環(huán)含有氧原子的化合物可以用呋喃基稠合的環(huán)鏈烷酮或環(huán)鏈烯基衍生物(X=C1-C3亞烷基)起始制備。其中F環(huán)含有硫成環(huán)原子的化合物可以用稠合的環(huán)鏈烯基-噻吩起始制備。環(huán)烷基環(huán)稠合的噻吩基或呋喃基衍生物可以使用先前文獻描述的方法(Acta Chem.Scand.25:1287(1971)；J.Am.Chem.Soc.103:2760(1981))或其改進的方法制備。這些中間體可以轉(zhuǎn)化成呋喃基-或噻吩基-環(huán)戊酮或呋喃基-或噻吩基-環(huán)戊烯?；蛘哂袡C合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將這些起始物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)乙烯基溴化合物。這些乙烯基溴中間體可以用圖3和圖4描述的錫交叉偶聯(lián)方法來給出需要的中間體。
如圖12所示，B環(huán)和F環(huán)兩者可以同時被雜原子取代。由雜原子取代的B環(huán)錫中間體22和F-環(huán)雜原子取代的環(huán)乙烯基溴化物21(或者相應(yīng)的環(huán)酮中間體的triflate)可以形成中間體23。在B環(huán)和F環(huán)中含有雜原子的酰亞胺和內(nèi)酰胺衍生物可以通過圖3和圖4所示的方法制備?；蛘呖梢允褂脠D8描述的米歇爾加成接著是鈀催化的環(huán)閉合來制備通式結(jié)構(gòu)20(圖11)和通式結(jié)構(gòu)24(圖12)的酰亞胺衍生物。通過先前描述的方法將該酰亞胺還原得到內(nèi)酰胺異構(gòu)體。實施例Ⅳ(1):2-(三丁基甲錫烷基)茚向含有在75ml Et3N中的2-溴代茚(1.64g,8.4mmol)的圓底燒瓶中加入乙酸鈀(Ⅱ)(304mg,11.4mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(775mg,0.7mmol)，和六丁基二錫(6.4ml,12.7mmol)。反應(yīng)加熱至回流并用TLC監(jiān)測(硅膠，乙酸乙酯∶己烷；1∶5)。1小時后起始物反應(yīng)完。將反應(yīng)冷卻到室溫。用二氯甲烷稀釋并通過硅藻土過濾。減壓去除溶劑，化合物通過硅膠柱純化(5％乙酸乙酯己烷)，得到4.7g2-(三丁基甲錫烷基)茚，為澄清的油狀物(含有痕量六丁基二錫)。該化合物用于下一步反應(yīng)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ_0.9(m,15H),1.2(m,6H),1.6(m,6H),3.5(s,2H),7.10(s,1H),7.5-7.2(m,4H)。實施例Ⅳ(2):2,2’-聯(lián)茚向裝有回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中加入1.2g(6.3mmol)2-溴代茚，3.4g(8.4mmol)2-三丁基甲錫烷基茚(實施例Ⅳ(1))，和70ml乙醇。向該混合物中加入442mg(0.63mmol)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)氯化物。反應(yīng)回流下攪拌16小時。將反應(yīng)冷卻到室溫。用二乙醚(50ml)稀釋然后通過氧化鋁墊板過濾。減壓濃縮溶劑，產(chǎn)物從甲苯中重結(jié)晶得到870mg(60％)2,2’-聯(lián)茚。mp=238℃。(文獻.mp=238℃；Chem.Ber.,1988,121,2195.)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.73(s,4H),6.93(s,2H),7.30(m,8H)。MS(ES+)m/z=231(M/+1)。實施例(3):1a,3a,4,7-四氫茚基[2,3-c]茚基[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮向可密封的硼硅酸鹽反應(yīng)試管中加入98mg(0.4mmol)2,2’-聯(lián)茚(實施例Ⅳ(2)),43mg(0.44mmol)馬來酰亞胺，5mg BHT，和1ml二氯甲烷。將試管密封并將反應(yīng)加熱到130℃反應(yīng)24小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，并減壓濃縮溶劑。粗產(chǎn)物固體通過柱色譜純化(硅膠，10-75％乙酸乙酯-己烷)，得到50mg(38％)白色固體。mp244-247℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.68(s,4H),3.80(m,2H),4.00(bs,2H),7.24(m,7H),7.53(d,J=7Hz,2H)。MS(ES+)m/z=328(M+1)。實施例Ⅳ(4):1H-茚基[2,3-c]-1H-茚基[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮(化合物Ⅰ-1)向?qū)嵤├?3)(50mg,0.15mmol)的甲苯(4ml)混合物中一次加入固體2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(79mg,0.35mmol)。反應(yīng)在氮氣下在65-70℃加熱4小時。溶液在冰浴中冷卻，過濾收集固體物質(zhì)。用冷甲醇洗滌粗產(chǎn)物沉淀，得到淺黃色固體。(28mg,63％)，mp244-247℃.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.17(d,4Hz,2H),7.55(m,7H),4.15(s,4H)；MS(ES):m/z=346(M/+1)。實施例Ⅳ(5):1H-茚基[2,3-c]-1H-茚基[2,3-e]-3H-異吲哚-1-酮(化合物Ⅰ-2)將122mg(1.9mmol)鋅屑懸浮于1ml水中并加入35mg(0.08mmol)HgCl2，接著加入4滴cHCl，制備鋅汞齊。將該混合物攪拌10分鐘，并傾析水層。用水洗滌汞齊，然后用乙醇重復(fù)洗滌。
將上述鋅汞齊懸浮于5ml乙醇中并加入化合物Ⅰ-1(實施例Ⅳ(4))(10mg,0.03mmol)。加入幾滴cHCl，然后將反應(yīng)在回流下加熱3小時。在加熱的第一個小時內(nèi)黃色消失。將反應(yīng)冷卻到室溫，并減壓濃縮溶劑。殘余物溶解于10mlTHF-EtOAc(1∶1)，并用飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌后干燥(硫酸鎂)。過濾去除干燥劑并減壓濃縮溶劑，得到8mg(88％)內(nèi)酰胺，為白色固體。mp256℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.20(d,8Hz,1H),7.50(m,6H),6.24(s,1H),4.83(s,2H),4.05(s,2H),3.95(s,2H)；MS(ES):m/z=310(M+1)。實施例Ⅳ(6):2,2’-二苯并噻吩向裝有回流冷凝器的2口圓底燒瓶中加入3.3g(15.6mmol)2-溴代苯并噻吩，7.3g(17mmol)2-(三正丁基錫)苯并噻吩和40ml甲苯。向混合物中加入360mg(0.3mmol)四(三苯基膦)鈀(O)和5mgBHT。反應(yīng)回流下加熱16小時。冷卻到室溫后真空去除溶劑，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于DMF并通過硅藻土過濾。真空去除溶劑，用己烷研制固體得到3.58g(13.4mmol,85％產(chǎn)率)2,2’-二苯并噻吩，為銀黑色固體。mp=260-262℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ7.98(m,2H),7.62(s,1H),7.36(m,2H)；7.25(s,1H)。實施例Ⅳ(7):3,4-甲酰乙氧基苯并噻吩基[1,2-a]二苯并噻吩在一個可密封的玻璃試管中加入1.02g(3.8mmol)2,2’-二苯并噻吩，3.1ml(19mmol)乙炔二羧酸二乙酯，和5mgBHT。氮氣下密封反應(yīng)容器并在190℃加熱。反應(yīng)進行24小時。反應(yīng)容器冷卻后，用三氯甲烷將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并真空去除溶劑。將固體溶解于二乙醚并過濾得到468mg(1.07mmol,28％)3,4-甲酰乙氧基苯并噻吩基[1,2-a]二苯并噻吩，為淺黃色固體，mp206-207℃。第二次結(jié)晶又得到280mg產(chǎn)物，總產(chǎn)率是45％。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.27(d,7.4Hz,2H),8.05(d,7.9Hz,2H),7.65(m,4H)；4.57(q,7.1Hz,4H),1.38(t,7.1Hz,6H)。實施例Ⅳ(8)苯并噻吩基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮向圓底燒瓶中加入500mg(1.15mmol)3,4-甲酰乙氧基苯并噻吩基[1,2-a]二苯并噻吩和50mlDMF。向該混合物中加入124mg(2.5mmol)氰化鈉和固體形式的476mg(2.5mmol)碘化鋰三水合物。反應(yīng)加熱到150℃并用TLC監(jiān)測。隨時間的進行加入更多的氰化鈉和碘化鋰。在36小時的反應(yīng)時間里加入了總量分別是4當(dāng)量的氰化鈉和碘化鋰，此時反應(yīng)物完全反應(yīng)完。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入冷的(0℃)鹽酸水溶液中。過濾混合物并用水洗滌。得到的固體在真空下干燥。
然后將上述粗產(chǎn)物固體放到圓底燒瓶中并加入50ml乙酸酐。然后將反應(yīng)混合物加熱回流?；亓?小時后TLC表明反應(yīng)完全(在1∶1乙酸乙酯/己烷中在Rf0.65處有新的斑點)。去除溶劑，通過快速色譜純化粗產(chǎn)物油狀物，得到亮橙黃色固體。該固體用二乙醚研磨，得到160mg(0.44mmol,40％產(chǎn)率)苯并噻吩基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮，為亮黃色固體。mp＞300℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ9.54(dd,5.2Hz,2.5Hz,2H),8.34(dd,4.0Hz,3.3Hz,2H),7.73(m,4H)。實施例Ⅳ(9)苯并噻吩并[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮(化合物Ⅰ-3)苯并噻吩基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮(75mg,0.2mmol)溶解于3mlDMF。向該混合物中加入4.4ml(20.8mmol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷，接著加入30μl(1mmol)甲醇。大約15分鐘后懸浮液變澄清。1小時后TLC顯示起始物幾乎完全反應(yīng)。使反應(yīng)攪拌過夜，反應(yīng)時間共18小時。去除溶劑得到65mg(0.18mmol,80％產(chǎn)率)苯并噻吩并[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮，為黃色固體。mp＞300℃,1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ9.8(dd,5.0Hz,4.1Hz,2H),8.25(dd,4.9Hz,4.1Hz,2H),7.70(m,4H)。實施例Ⅳ(10)苯并噻吩并[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1-酮(化合物Ⅰ-4)向鋅汞齊(3當(dāng)量)的10ml乙醇懸浮液中加入68mg(0.18mmol)苯并噻吩并[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮的10ml乙酸溶液。加入5ml濃鹽酸后將反應(yīng)加熱回流?；亓鬟^夜后反應(yīng)變得澄清并稍帶有褐色。將反應(yīng)冷卻并傾析掉汞層。去除大多數(shù)溶劑后用乙酸乙酯稀釋混合物，并用飽和的碳酸氫鈉洗滌兩次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并去除溶劑。粗反應(yīng)混合物通過柱色譜純化得到65mg(0.18mmol,100％產(chǎn)率)苯并噻吩并[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1-酮，為褐色固體。mp 225-226℃,1HNMR(300MHz,DMSO d6)δ10.17(dd,6.4Hz,2.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.21(dd,4.1Hz,3.7Hz,2H),8.11(dd,6.5Hz,2.2Hz,1H),7.63(t,3.7Hz,2H),7.55(t,3.7Hz,2H),5.19(s,2H)。實施例Ⅳ(11):2-(2’-茚基)苯并噻吩向裝有回流冷凝器的2口圓底燒瓶中加入2g(13.3mmol)2-溴代茚，5.1g(11.9mmol)2-(三正丁基錫)苯并噻吩和50ml甲苯。向混合物中加入1g(1.5mmol)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)二氯化物和5mgBHT。反應(yīng)回流下加熱16小時。冷卻后去除溶劑，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于DMF/THF并通過硅藻土過濾。去除溶劑，用己烷研制固體，得到1.4g(5.6mmol,47％產(chǎn)率)2-(2’-茚基)苯并噻吩，為橙色固體。mp=260-265℃。1H NMR(DMSO d6)δ7.82(m,4H),7.61(s,1H),7.35(m,5H),3.97(s,2H)。實施例Ⅳ(12):3,4-甲酰乙氧基茚基[1,2-a]二苯并噻吩在一個可密封的玻璃試管中加入480mg(3.95mmol)2-(2’-茚基)苯并噻吩，3.2ml(19mmol)乙炔二羧酸二乙酯，和10mgBHT。氮氣下密封反應(yīng)容器并在190℃加熱。反應(yīng)進行24小時。反應(yīng)容器冷卻后，用三氯甲烷將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并去除溶劑。粗產(chǎn)物通過二氧化硅柱，收集頂部級分。將固體溶解于二乙醚并過濾得到538mg(1.29mmol,23％)3,4-甲酰乙氧基茚基-[1,2-a]二苯并噻吩，為淺橙色固體，mp186℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ8.15(d,7.4Hz,1H),7.95(d,7.4Hz,1H),7.71(m,2H),7.56(m,2H),7.41(m,2H),4.50(q,7.0Hz,4H),4.22(s,2H),1.33(t,7.0Hz,6H)。實施例Ⅳ(13)茚基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮向圓底燒瓶中加入250mg(0.6mmol)3,4-甲酰乙氧基茚基[1,2-a]二苯并噻吩和10ml吡啶。向該混合物中加入677mg(3.6mmol)碘化鋰三水合物。反應(yīng)加熱到115℃并用TLC監(jiān)測。隨時間的進行加入更多的碘化鋰。在36小時的反應(yīng)時間里加入了總量是5當(dāng)量的碘化鋰，此時反應(yīng)物完全反應(yīng)完。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入冷的(0℃)鹽酸水溶液中。過濾混合物并用水洗滌。得到的固體在真空下干燥。
然后將上述粗產(chǎn)物固體放到圓底燒瓶中并加入50ml乙酸酐。然后將反應(yīng)混合物加熱回流?；亓?小時后TLC表明反應(yīng)完全(在1∶1乙酸乙酯/己烷中在Rf0.6處有新的斑點)。去除溶劑，通過快速色譜純化粗產(chǎn)物油狀物，得到亮橙黃色固體。該固體用二乙醚研磨，得到160mg(0.44mmol,40％產(chǎn)率)茚基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮，為亮黃色固體。mp＞300℃。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ_9.65(d,J=7.2Hz,1Hz),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,J=7.4Hz,1Hz),7.78-7.38(m,5H),4.97(s,2H)。實施例Ⅳ(14)茚基[2,3-c]苯并噻吩基[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮(化合物Ⅰ-5)茚基[4,5-a]苯并噻吩基[6,7-a]異苯并呋喃-1,3-二酮(120mg,0.35mmol)溶解于3mlDMF。向該混合物中加入7.4ml(35mmol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷，接著加入50μl(1mmol)甲醇。大約15分鐘后懸浮液變澄清。1小時后TLC顯示起始物幾乎完全反應(yīng)。使反應(yīng)攪拌過夜，反應(yīng)時間共18小時。去除溶劑得到35mg(0.18mmol,30％產(chǎn)率)茚基[2,3-c]苯并噻吩并[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮，為橙色固體1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ_12.72(s,1H),9.84(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=6.4Hz,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.82-7.28(m,5H),5.03(s,2H),MS(APcI)342(M+H)。實施例Ⅳ(15)茚基[2,3-c]苯并噻吩基[2,3-e]異吲哚-1和3-酮(化合物Ⅰ-6)向鋅汞齊(3當(dāng)量)的2ml乙醇懸浮液中加入10mg(0.3mmol)茚基[2,3-c]硫茚并[2,3-e]異吲哚-1,3-二酮的10ml乙酸溶液。加入1ml濃鹽酸后將反應(yīng)加熱回流?；亓?小時后反應(yīng)變得澄清并稍帶有褐色。將反應(yīng)冷卻并傾析掉汞層。去除大多數(shù)溶劑后用乙酸乙酯稀釋混合物，并用飽和的碳酸氫鈉洗滌兩次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并去除溶劑。得到作為混合物茚基[2,3-c]硫茚并[2,3-e]異吲哚-1-酮的化合物，為褐色固體。MS(APcI)329(M+H)。
盡管本發(fā)明進行了相當(dāng)詳細(xì)的描述，但是這里所公開的本發(fā)明不局限于實際描述，而是權(quán)利要求書的全部范圍和其等價物。
權(quán)利要求
1．化學(xué)結(jié)構(gòu)是下式的化合物
其中B環(huán)和F環(huán)獨立地選自下面的組(a)其中最多3個碳原子被氮原子置換的6-元芳香碳環(huán)；(b)5-元芳香碳環(huán)；和(c)5-元芳香碳環(huán)，其中(1)一個碳原子被氧原子，氮原子，或硫原子置換；或者(2)兩個碳原子被一個氮原子和一個硫原子，或一個氮原子和一個氧原子置換；R1選自H,1-4碳原子烷基；芳基；芳基烷基；雜芳基；雜芳基烷基；COR9，其中R9選自1-4碳原子烷基，芳基和雜芳基；-OR10，其中R10選自H和1-4碳原子烷基；-CONH2,-NR7R8,-(CH2)nNR7R8，和-O-(CH2)nNR7R8，其中n是1-4，和(a)R7和R8獨立地選自H和1-4碳原子烷基；或(b)R7和R8一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-連接基團，其中X1選自-O-,-S-，和-CH2-；A1和A2雙雙選自H,H；H,-OR11，其中R11是H,1-4碳原子烷基，6-10碳原子芳基，或雜芳基；H,-SR11；H,-N(R11)2；=O；=S；和=NR11，其中A1和A2一起代表雙鍵鍵合的原子；B1和B2雙雙選自H,H；H,-OR11；H,-SR11；H,-N(R11)2；=O；=S；和=NR11，其中B1和B2一起代表雙鍵鍵合的原子；前提是A1和A2，及B1和B2對中的至少一個是=O；在每個位置上的X獨立地選自下組(a)未取代的1-3碳原子亞烷基；(b)R2取代的1-3碳原子亞烷基，其中R2選自下組(1)OR10；-SR10；R15，其中R15是1-4碳原子烷基；苯基；萘基；7-14碳原子芳基烷基；H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8碳原子烷基，鏈烯基或炔烴基，其中(ⅰ)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔基是未取代的；或(ⅱ)1-8碳原子的每一烷基，鏈烯基或炔基是被一個取代基取代的，取代基選自1-3個6-10碳原子芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；OH；-OR9；-O-(CH2)nNR7R8，其中n是1-4；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氫吡喃基；NH2；-NR7R8；-NR10COR9；-R10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(=NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11，其中y是1或2；-SR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；COR9；-CH2OR7；-CH=NNR11R12，其中R12選自H,1-4碳原子烷基；6-10碳原子芳基，和雜芳基；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNHCH(N=NH)NH2；-SO2NR12R13，其中R13選自H,1-4碳原子烷基；6-10碳原子芳基，和雜芳基；或者R12和R13一起形成一個連接基團；-PO(OR11)2,-OR14，其中R14是羧基中的羥基去除后的氨基酸殘基；或者(2)5-7碳原子單糖，其中單糖的各羥基獨立地是未取代的或者被H，1-4碳原子烷基，2-5碳原子烷基羰基氧基或1-4碳原子烷氧基置換；和(c)選自下組的官能團-CH=CH；-CHOH-CHOH-；-O-；-S-；-S(=O)-；-S(S=O)2-；-C(R10)2-；-C=C(R2)2；-C(=O)-；-C(=NOR11)-；-C(OR11)(R11)-；-C(=O)CH(R15)-；-CH(R15)C(=O)-；-C(=NOR11)CH(R15)-；-CH(R15)C(=NOR11)-；CONR15；NR15CO；-CH2Z-，其中Z是-CR11；-Z-CH2-；-CH2ZCH2-；-O-；-S-；-C(=O)OR11；-C(=NOR11)；和-NR11；R3,R4,R5和R6各自獨立地選自H；芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；OH；-OR9；-O(CH2)nNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；NH2；-CH2OH；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-SR11；-S(O)yR11，其中y是1或2；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNR11R12；-(CH2)nSR9，其中n是1-4；-(CH2)nS(O)yR9；-CH2SR15，其中R15是1-4碳原子烷基；-CH2S(O)YR14；-(CH2)nNR7R8；-(CH2)nNHR14；1-8碳原子烷基，鏈烯基，炔烴基，其中(a)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔烴基是未取代的；或(b)1-8碳原子每一烷基，鏈烯基或炔烴基被下面的基團取代1-3個6-10碳原子芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；OH；-OR9；-O(CH2)nNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氫吡喃基；NH2；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(=NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11，其中y是1或2；-SR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；COR9；-CH2OR7；-CH=NNR11R12；-CH=NOR11；-CH=NR9；-CH=NNHCH(N=NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；-OR14；或5-7碳原子單糖，其中單糖的各羥基獨立地是未取代的或者被H,1-4碳原子烷基，2-5碳原子烷基羰基氧基或1-4碳原子烷氧基置換。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中化學(xué)結(jié)構(gòu)是
3．權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2雙雙選自H,H；H,-OH，和=O；B1和B2雙雙選自H,H；H,-OH，和=O；前提是A1和A2，或B1和B2是=O。
4．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H。
5．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是COR9，且R9選自苯基和萘基。
6．權(quán)利要求2的化合物，其中X在任一位置，或兩個位置，是1-3碳原子未取代的亞烷基。
7．權(quán)利要求2的化合物，其中X在任一位置，或兩個位置，是選自-O-，和-S-。
8．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，且R2是-OR10。
9．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，且R2是芐基。
10．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，且R2選自1-4碳原子烷基，1-4碳原子鏈烯基，和1-4碳原子炔烴基。
11．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，且R2選自取代的1-8碳原子烷基，取代的1-8碳原子鏈烯基，和取代的1-8碳原子炔烴基，且R2具有選自苯基和萘基的取代基。
12．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，R2是-S(O)yR11,y是1或2，且R11是苯基或萘基。
13．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，R2是-CH=NNR11R12或-SO2NR12R13，且R12或R13選自苯基和萘基。
14．權(quán)利要求2的化合物，其中X具有R2取代基，且R12或R13一起代表連接基團。
15．權(quán)利要求14的化合物，其中所述連接基團是-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-；-S-；和-CH2-。
16．權(quán)利要求2的化合物，其中R3,R4,R5，和R6是H。
17．權(quán)利要求2的化合物，其中R3,R4,R5，和R6中至少一個選自苯基和萘基，前提是R3或R4是H，和R5或R6是H。
18．權(quán)利要求2的化合物，其中R3,R4,R5，和R6中至少一個選自1-4碳原子烷基，1-4碳原子鏈烯基，和1-4碳原子炔烴基，前提是R3或R4是H，和R5或R6是H。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有生物活性的不含吲哚的化合物,稱之為稠合異吲哚酮,其用通式(Ⅰ)代表。該稠合異吲哚酮可以通過完全的化學(xué)合成獲得。本發(fā)明也公開了制備和使用該稠合異吲哚酮的方法。
文檔編號C07D209/70GK1224417SQ96199806
公開日1999年7月28日 申請日期1996年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月11日
發(fā)明者羅伯特·L·赫德金斯, 尼爾·W·約翰遜 申請人:塞弗朗公司