專利名稱：：作為速激肽拮抗劑的n－酰基－2－取代的－4－(苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的殘基...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于具有速激肽拮抗劑活性，尤其是物質(zhì)P拮抗劑活性的含(苯并咪唑基-與咪唑并吡啶基)的1-(1，2-二取代哌啶基)衍生物，及其制備；進一步關(guān)于包含它們的組合物，以及其做為醫(yī)藥品的用途。物質(zhì)P為自然發(fā)生屬速激肽家族的神經(jīng)肽類。有充分的研究顯示，物質(zhì)P與其他速激肽涉及多種生物作用，且因此，于各種不同失調(diào)癥上扮演必要的角色(雷格利(Regoli)等人，藥理學回顧46(4)，1994，p.551-199，“對于物質(zhì)P與相關(guān)肽類的受體及拮抗劑”)。至今速激肽的發(fā)展已產(chǎn)生一系列經(jīng)預測可能在代謝上太不穩(wěn)定，以致無法用做為醫(yī)藥活性物質(zhì)的化合物(隆摩爾(Longmore)J.等人，DN&amp;P8(1)，1995年2月，p.5-23，“神經(jīng)激肽受體”)。本發(fā)明關(guān)于非肽的速激肽拮抗劑，尤其是非肽的物質(zhì)P拮抗劑，其通常于代謝上較穩(wěn)定，且因此，更適合做為醫(yī)藥活性物質(zhì)。數(shù)種非肽的速激肽拮抗劑已經(jīng)揭示于該技術(shù)中。例如，公告于1993年3月17日的EP-0,532,456-A，汽巴-嘉基，揭示1-?；哙せ衔铮绕涫?-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其做為物質(zhì)P拮抗劑的用途。EP-0,151,824-A(JAB435)與EP-0,151,826-A(JAB436)揭示結(jié)構(gòu)上相關(guān)，做為組織胺-及血清素拮抗劑的N-(苯并咪唑基-與咪唑并吡啶基)-1-(1-(羰基或亞胺基)-4-哌啶基)-4-哌啶胺衍生物。皆具有抗組織胺及抗-過敏活性的1-羰基-4-(苯并咪唑基-與咪唑并吡啶基)哌啶衍生物，亦揭示于EP-A-232,937、EP-A-282,133、EP-A-297,661、EP-A-539,421、EP-A-539,420、WO92/06086與WO93/14083中。本發(fā)明化合物不同于先有技術(shù)化合物在于，其結(jié)構(gòu)及其良好的醫(yī)藥性質(zhì)。因此，本發(fā)明關(guān)于具下式的化合物其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學上異構(gòu)的形式，其中n為0，1或2；m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；X為共價鍵或具有式-O-、-S-、-NR3-的二價基團；＝Q為＝O或＝NR3；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中該C1-6烷基可被羥基，C1-4烷氧基，氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2，Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；L為具下式的基團其中p為0，1或2；Y為具式-CH2-，-CH(OH)-，-C(＝O)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NR3-，-CH2-NR3-或-C(＝O)-NR3-的二價基團；或為具式＝CH-的三價基團；-A＝B-為具式-CH＝CH-，-N＝CH-或-CH＝N-的二價基團；R3獨立為氫或C1-6烷基；R4為氫；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基或具下式的基團-Alk-R7(c-1)或-Alk-Z-R8(c-2)；其中Alk為C1-6亞烷基；Z為具式-O-，-S-或-NR3-的二價基團；R7為苯基；經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；經(jīng)1或2個選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；經(jīng)1或2個選自鹵素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R8為C1-6烷基或經(jīng)羥基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5為氫，鹵素，羥基或C1-6烷氧基；R6為氫，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個獨立選自鹵素，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，氰基，胺基羰基，C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；經(jīng)1、2或3個獨立選自羥基，鹵素，氰基，胺基，單-或二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基羰基及單-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；和Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代。這些于Het定義中的雜環(huán)，較佳地通過一個碳原子連接至分子的其他部位，即，X，-C(＝Q)-或C1-6烷基。當用于先前定義及后文時，鹵素為氟，氯，溴與碘的通稱；C1-4烷基定義為具有1至4碳原子的直鏈或支鏈飽和碳氫基團，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基之類；C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的較高等同系物，例如，戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基之類；C1-4亞烷基定義為具有1至4碳原子的二價直鏈或支鏈飽和碳氫基團，例如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基之類；C1-6亞烷基意指包括C1-4亞烷基及其具有5至6碳原子的較高等同系物，例如，1，5-亞戊基，1，6-亞己基。當用于先前定義及后文時，鹵C1-4烷基定義為經(jīng)單或多鹵素取代的C1-4烷基，特別是經(jīng)1至6鹵素原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。如上文所述及的醫(yī)藥上可接受的加成鹽類，意指包含式(I)化合物可能形成的，治療上具活性的非毒性酸加成鹽形式。這些鹽類可方便地通過將式(I)化合物的堿形式以適當酸類，例如，無機鹽類如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸類如醋酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，環(huán)己胺磺酸，水楊酸，對-胺基水楊酸，雙羥萘基等處理而獲得。如上文所述及的醫(yī)藥上可接受的加成鹽類，亦意指包含式(I)化合物可能形成的，治療上具活性的非毒性堿，特別是金屬或胺加成鹽形式。這些鹽類可方便地通過將含有酸性氫原子的式(I)化合物以適當有機或無機堿類處理而獲得，例如，銨鹽，堿及堿土金屬鹽類，例如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機堿所成的鹽類；例如芐星，N-甲基-D-葡萄糖胺，哈胺青微素G鹽類，及與氨基酸，例如精氨酸，賴氨酸等所成的鹽類。相反地，這些鹽形式可通過以適當堿或酸處理，而轉(zhuǎn)化成游離酸或堿形式。于本文中所稱加成鹽亦包含式(I)化合物及其鹽類可能形成的溶劑合物。這些溶劑合物為例如，水合物，醇合物之類。為分離與純化的目的，亦可能使用醫(yī)藥上不可接受的鹽類。只有醫(yī)藥上可接受，無毒性的鹽類使用于治療上，因此以這些鹽類為較佳。用于前文中所稱“立體化學上異構(gòu)的形式”定義為所有式(I)化合物可能擁有的可能異構(gòu)以及構(gòu)象形式。除非另外敘述或指示，化合物的命名表示所有立體化學上與構(gòu)象上可能異構(gòu)物形式的混合物，特別是消旋混合物，該等混合物含有所有具基本分子結(jié)構(gòu)的非對映體，對映體及/或構(gòu)象異構(gòu)體。更特別地，立體生成中心可具有R-或S-構(gòu)型；位于二價環(huán)狀飽和基團的取代基，可具有順式-或反式-構(gòu)型；＞C＝NR3與C3-6烯基基團可具有E-或Z-構(gòu)型。對于具有兩個立體生成中心的化合物，則根據(jù)化學摘要規(guī)則(化學物質(zhì)名稱選擇手冊(CA)，1982版，卷111，第20章)使用相關(guān)立體標記R*與S*。所有式(I)化合物的立體化學上異構(gòu)的形式，不論其系以純形式或其混合物存在，皆欲包含于本發(fā)明的范圍中。某些式(I)化合物可能以其互變異構(gòu)形式存在。此類形式雖未明確于上式中指出，但欲包含于本發(fā)明的范圍中。舉例而言，其中X為-NH-且＝Q為＝O的式(I)化合物及其中Y為-C(＝O)-NH-的式(I)化合物，可能以其相對應(yīng)的互變異構(gòu)形式存在。式(I)化合物的N-氧化物形式意指，包含這些其中一或數(shù)個氮原子經(jīng)氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中一或多個哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物的式(I)化合物。以下文中所稱“式(I)化合物”皆意指亦包括其N-氧化物形式，其醫(yī)藥上可接受的加成鹽，及其立體化學上異構(gòu)的形式。一組重要的化合物為其中L為式(A)基團且Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。另一組重要的化合物為其中L為式(B)基團且Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。第一組令人注意的化合物包含，其中具有一或多項下列限制的式(I)化合物a)R1為Ar1或Ar1C1-6烷基；或b)R2為苯基C1-6烷基；喹啉基；喹喏啉基；可被取代的異噁唑基；可被取代的吡啶基；可被取代的噻唑基；可被取代的吡嗪基；可被取代的苯并呋喃基；苯并噻唑基；可被取代的吲哚基；可被取代的吡咯基；噻吩基；呋喃基；噻唑基；萘基；苯基；經(jīng)1、2或3個獨立選自胺基、鹵基、氰基、C1-4烷基，C1-4烷氧基及鹵C1-4烷基，特別是選自甲基與三氟甲基的取代基取代的苯基；或c)n為1或2；或d)m為1或2；或e)＝Q為＝O；或f)X為共價鍵，-S-，-NH-或-O-。第二組令人注意的化合物包含，其中Y為-NR3-，-CH2-，-CH(OH)-，-S-，-S(＝O)-或-O-；-A＝B-為-CH＝CH-或-N＝CH-；R4為C1-6烷基或具式(c-1)的基團，其中R7為經(jīng)鹵基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；噻吩基；可被C1-6烷基取代基取代的噻唑基；可被1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；可被C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4為具式(c-2)的基團，其中Z為具式-O-的二價基團；且R8為C1-6烷基；R5為氫；R6為氫或Ar1C1-6烷基的式(I)化合物。特別有興趣者為其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為經(jīng)2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價鍵＝Q為＝O的式(I)化合物。又更特別有興趣者為其中L為式(A)基團且p為0或1的式(I)化合物。亦特別有興趣者為其中L為式(B)基團，n為1或2，m為1或2，其條件為若m為2，則為1的式(I)化合物。一組特別的化合物為其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n與m為1；X為共價鍵；且＝Q為＝O的式(I)化合物。另一組特別的化合物為其中Y為-NH-或-O-；-A＝B-為-CH＝CH-或-N＝CH-；R4為C1-6烷基或具式(c-1)的基團，其中R7為經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；經(jīng)C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4為具式(c-2)的基團，其中Z為具式-O-的二價基團；且R8為C1-6烷基；R5為氫；且R6為氫的式(I)化合物。一組特別的化合物為其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m為1；X為共價鍵；且＝Q為＝O；Y為-NH-；-A＝B-為-CH＝CH-或-N＝CH-；R4為具式(c-1)的基團，其中Alk為亞甲基；R7為經(jīng)1或2個甲基取代基取代的噁唑基；經(jīng)甲基或羥基甲基取代的呋喃基；或R4為具式(c-2)的基團，其中Alk為亞乙基；Z為具式-O-的二價基團；且R8為乙基；R5為氫；且R6為氫的式(I)化合物。最佳者為1-[1，3-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[3-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[3-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-[(2-甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐醯基]-4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；其立體異構(gòu)的形式及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。式(I)化合物可普遍地通過將式(II)中間體其中W1為適當離去基，例如，鹵素如氯或溴，或磺酰氧基離去基如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，與式(III)中間體反應(yīng)而制備得。該反應(yīng)可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，氯化烴類如二氯甲烷，醇類如乙醇，或酮類如甲基異丁基酮，且于適當堿，例如碳酸鈉，碳酸氫鈉或三乙胺存在下完成。攪拌可增加反應(yīng)速率。該反應(yīng)可方便地于介于室溫與回流溫度間的溫度下完成。另外于相似反應(yīng)條件下，其中＝Q為＝O的式(II)中間體可由其具官能性衍生物，例如，酐類如靛紅酸酐替代，而因此形成其中Q為氧的式(I)化合物，該化合物以式(I-1)表示。于此及下列制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物自反應(yīng)介質(zhì)中分離，且若需要，進一步根據(jù)該項技術(shù)所普遍已知的方法，例如，萃取，結(jié)晶，研制及層析術(shù)純化。其中L為式(A)基團的式(I)化合物，該化合物引述為式(I-A)，可通過式(IV)中間體與式(V)中間體還原性N-烷基化而制備得。該還原性N-烷基化作用可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯或其混合物中，且于還原劑，例如，硼氫化物如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或硼氫化三乙酰氧基存在下完成。于使用硼氫化物做為還原劑的情形中，可方便地使用催化劑，例如，于J.Org.Chem.1990，55，2552-2554中所述的異丙醇鈦(IV)。使用該催化劑亦可能導致有利于反式異構(gòu)物的經(jīng)改良順/反比例。亦可方便地使用氫與適當催化劑，例如，炭-上-鈀或炭-上-鉑組合做為還原劑。于使用氫做為還原劑的情形中，可有利地添加脫水劑至該反應(yīng)混合物中，例如，第三-丁氧化鋁。為防止反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中特定基團的不希望的再氫化作用，亦可有利地將適當催化毒物添加至反應(yīng)混合物，例如，噻吩或喹啉-硫。攪拌與提升的溫度及/或壓力可增加反應(yīng)速率。其中L為式(B)基團且Y為-NR3-的式(I)化合物，該化合物以式(I-B-1)表示。可通過將式(VI)中間體與式(IV)中間體還原性N-烷基化而制備得。該還原性N-烷基化作用可與上述還原性N-烷基化程序相同的方法完成。另外，式(I-B-1)化合物亦可通過將式(VII)中間體與式(VIII)中間體，其中W2為適當離去基，例如，鹵素如氯，于適宜催化劑，例如酮存在下反應(yīng)而制備得。該反應(yīng)可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺中完成。然而，可方便地于稍高于試劑熔點的溫度下，于無溶劑存在下完成該反應(yīng)。攪拌可增加反應(yīng)速率。其中L為式(B)基團且Y為-S-的式(I)化合物，該化合物以式(I-B-2)表示，可藉由將式(IX)中間體其中W3為適當離去基，例如，磺酰氧基離去基如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，與式(X)中間體反應(yīng)而制備得。該反應(yīng)可使用與前述由中間體(II)與(III)制備式(I)化合物的類似反應(yīng)方法完成。其中L為式(B)基團且Y為-O-的式(I)化合物，該化合物以式(I-B-3)表示，可通過式(XI)中間體與式(VIII)中間體反應(yīng)而制備得。該反應(yīng)可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺中，且于適宜堿，例如氫化鈉存在下完成，攪拌與上升至回流溫度的溫度可增加反應(yīng)速率。式(I)化合物可使用已知技術(shù)的轉(zhuǎn)換作用而彼此互相轉(zhuǎn)變。舉例而言，其中R3為氫的式(I-B-1)化合物，可使用適宜的烷化劑，例如烷基碘化物如碘甲烷，于適宜的堿，例如氫化鈉存在下轉(zhuǎn)變成其相對應(yīng)的N-烷基衍生物。又，式(I-B-2)化合物可使用適宜的氧化劑，例如3-氯過氧苯甲酸轉(zhuǎn)變成其相對應(yīng)的亞砜類。式(I)化合物可使用已知技術(shù)的轉(zhuǎn)換作用而彼此互相轉(zhuǎn)變。式(I)化合物亦可依照技術(shù)-已知用以將三價氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物形式的方法，而轉(zhuǎn)變成相對應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)一般系通過將式(I)起始物與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)而完成。適當?shù)臒o機過氧化物包含，例如，過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉，過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包含過氧基酸類，例如，過氧苯甲酸或經(jīng)鹵基取代的過氧苯甲酸如3-氯過氧苯甲酸，過氧烷酸類如過氧乙酸，烷基過氧化氫類如第三-丁基過氧化氫。適宜的溶劑為，例如，水，較低碳數(shù)烷醇類如乙醇之類，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，經(jīng)鹵化的烴類如二氯甲烷，及這些溶劑的混合物。起始化合物與某些中間體為已知化合物，且為市售可得或可根據(jù)該技術(shù)中普遍已知的習用反應(yīng)方法制得。例如，其中L為式(B)基團的式(III)中間體，與式(V)中間體可如于EO-0,532,456-A，WO92/06986，WO93/14083，EP-0,539,421-A與EP-0,539,420-A中所述的方法制備得。尤其，其中L為式(B)基團且Y為-NR3-的式(III)中間體，該中間體以式(III-B-1)表示，可通過首先將式(XII)中間體，其中P1為適宜的保護基，例如，C1-6烷氧羰基，與式(VIII)中間體使用與前述自中間體(VII)與(VIII)制備式(I-a)化合物的相同反應(yīng)方法反應(yīng)；并接著將由此形成的中間體，使用已知技術(shù)的去保護作用去保護而制備得。另外，式(III-B-1)中間體亦可通過將式(VI)中間體與式(XIII)中間體，其中P1為適宜的保護基，例如，苯基甲基或C1-6烷氧羰基，使用與前述自中間體(IV)與(VI)制備式(I-B-1)化合物的相同反應(yīng)方法還原性地N-烷基化；并接著將由此形成的中間體，使用已知技術(shù)的去保護作用去保護而制備得。其中L為式(B)基團且Y為-O-的式(III)中間體，該中間體以式(III-B-3)表示，可通過首先將式(XIV)中間體，其中P1為適宜的保護基，例如C1-6烷氧羰基，與式(VIII)中間體使用與前述自中間體(XI)與(VIII)制備式(I-B-3)化合物的相同反應(yīng)方法反應(yīng)；并接著將由此形成的中間體，使用已知技術(shù)的去保護作用去保護而制備得。式(IV)中間體可通過將式(II)中間體與式(XV)中間體，以如EP-0,532,456-A中所述的類似方法縮合而制得。式(XV)中間體的制備方法亦描述于EP-0,532,456-A中。然而，其中R1為可被取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(XV)中間體，該R1以-CH(R1a)2表示且該中間體以式(XV-a)代表，亦可如流程圖1所示制備得。流程圖1于流程圖1中，式(XVI-b)中間體可通過將式(XVI-a)中間體與具式(XVII)的醛或酮反應(yīng)而制備得。于式(XVI-b)中間體的C1-6烷基-胺甲酸酯部分，可轉(zhuǎn)變成稠合的噁唑啉酮，其接著可經(jīng)還原成式(XVI-d)的中間體。該式(XVI-d)中間體可接著被去保護，而因此形成式(XV-a)中間體。接著，可將式(XV-a)中間體與式(II)中間體反應(yīng)以制備其中R1經(jīng)定義為-CH(R1a)2的式(IV)中間體，該中間體以式(IV-a)表示。該等于流程圖1中所完成的反應(yīng)，皆可依照普遍已知技術(shù)的習用方法進行。其中n與m為1且R1為A1的式(XV)中間體，該中間體以式(XV-b)表示，可通過將式(XVIII)苯甲醛，與式(XIX)中間體或其具官能性衍生物反應(yīng)，并接著將所形成的經(jīng)縮酮化4-哌啶酮衍生物，使用已知技術(shù)的去保護技術(shù)去保護而制備得。該反應(yīng)可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，甲苯，且于酸，例如對-甲苯磺酸存在下完成。其中L為式(A)基團的式(III)中間體，該中間體以式(III-A)表示，可適宜地通過將式(XIII)中間體與式(V)中間體根據(jù)先前所述還原性N-烷基化方法反應(yīng)，并接著將由此形成的中間體去保護而制備得。尤其，其中R1為-CH(R1a)2的式(III-A)中間體，該中間體以式(III-A-1)表示，可如流程圖2所示制備得。流程圖2經(jīng)縮酮化的式(XVI-c)中間體可轉(zhuǎn)換成相對應(yīng)的式(XVI-e)酮類，其接著可與式(V)的吡咯烷，哌啶-或高哌啶衍生物進行還原性胺化作用。然后可將由此獲得的中間體以適宜的還原劑還原成式(III-A-1)中間體。式(I)化合物于立體化學上純的異構(gòu)物形式，可通過應(yīng)用已知技術(shù)的方法獲得。非對映體可通過如選擇性結(jié)晶作用與色層分析技術(shù)，如逆流分配法，液體層析術(shù)等物理方法分離得。式(I)化合物當以前文所述方法制備時，通常為對映體的消旋混合物，其可依照已知技術(shù)的解析方法而彼此分離。具足夠堿或酸性的式(I)消旋化合物，可通過分別與適宜不對稱酸，不對稱堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成相對應(yīng)的非對映體鹽形式。接著將該等非對映體鹽形式，例如，以選擇性或部分結(jié)晶作用分離，并用堿或酸將對映體自它們釋出。另一種分離式(I)化合物對映體的方法，包含液體層析術(shù)，尤其是使用不對稱固定相的液體層析術(shù)。該等純立體化學上異構(gòu)的形式，亦可衍生自相對應(yīng)適當起始物質(zhì)的純立體化學上異構(gòu)的形式，其條件為該反應(yīng)系立體專一地發(fā)生。較佳地，若希望特定立體異構(gòu)物，則該化合物將通過具立體專一性的制備方法合成得。此等方法將有利地使用，對映體上純的起始物。式(I)化合物以其能與速激肽受體交互作用，且其能于活體內(nèi)或活體外拮抗由速激肽誘發(fā)的影響，特別是由物質(zhì)P誘發(fā)的影響，而具有價值的醫(yī)藥性質(zhì)；并因此具有用于治療速激肽-居間參與的疾病，且特別是物質(zhì)P-居間參與的疾病的用途。速激肽，亦引述為神經(jīng)激肽，為一族肽類其中可能鑒定得物質(zhì)P(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)，神經(jīng)激肽B(NKB)及神經(jīng)激肽K(NPK)。它們自然發(fā)生于哺乳動物(包括人類)中，且普遍分布于中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)，在那里它們的作用為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。其作用系經(jīng)由數(shù)種次類受體，例如，NK1，NK2與NK3受體居間參與。物質(zhì)P表現(xiàn)對NK1受體具最高親和性，而NKA優(yōu)先地與NK2受體結(jié)合，且NKB優(yōu)先地與NK3受體結(jié)合。然而，此等速激肽的選擇性相對地差，且于生理條件下，此等速激肽中任一者的作用可能涉及多于一類受體的活化作用參與。物質(zhì)P與其他神經(jīng)激肽涉入各種生物作用中，例如疼痛傳遞(感受傷害)，神經(jīng)性發(fā)炎癥，平滑肌收縮，血漿蛋白質(zhì)外滲，血管擴張，分泌作用，肥胖細胞去顆粒作用，及免疫系統(tǒng)的活化。許多疾病被認為系由神經(jīng)激肽受體，特別是NK1受體，被過量釋出的物質(zhì)P與其他存在特定細胞如胃腸道神經(jīng)單位神經(jīng)業(yè)，無髓鞘質(zhì)的初級感覺傳入神經(jīng)元，交感與副交感神經(jīng)元及非神經(jīng)單位類細胞中的神經(jīng)激肽活化所引起(DN&amp;P8(1)，1995年2月，p.5-23，“神經(jīng)激肽受體”由隆摩爾(Longmore)等人著；藥理學回顧46(4)，1994，p.551-599，“對于物質(zhì)P與相關(guān)肽類的受體及拮抗劑”由雷葛利(Regoli)等人著。)。本發(fā)明化合物為由神經(jīng)激肽-居間參與的作用，特別是經(jīng)由NK1受體居間參與者的有效抑制劑，并可因而敘述成速激肽拮抗劑，尤其作為物質(zhì)P拮抗劑于活體外對由物質(zhì)P所誘發(fā)的豬冠狀動脈舒張具拮抗作用(如后文所述)。本發(fā)明化合物對人類，天竺鼠及沙鼠神經(jīng)激肽受體的親和性，可于活體外經(jīng)使用3H-物質(zhì)P做為放射性配位子的受體結(jié)合試驗測定得。標題化合物亦顯示活體內(nèi)的物質(zhì)-P拮抗活性，其可經(jīng)由，例如，于天竺鼠中對由物質(zhì)P所誘發(fā)的血漿外滲而獲證實。鑒于其經(jīng)由阻斷速激肽受體而拮抗速激肽作用，且尤其經(jīng)由阻斷NK1受體而拮抗物質(zhì)P作用的能力，本標題化合物可用于預防或治療由速激肽居間參與的疾病，例如，—疼痛，特別是外傷疼痛如手術(shù)后疼痛；外傷撕除疼痛如臂神經(jīng)業(yè)；慢性疼痛如發(fā)生于骨-，風濕性或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎疼痛；神經(jīng)病發(fā)生疼痛如泡疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，節(jié)裂或肋間神經(jīng)痛，纖維肌痛，灼痛，周邊神經(jīng)病，糖尿病性神經(jīng)病，化學療法所引發(fā)的神經(jīng)病，AIDS-相關(guān)的神經(jīng)病，枕骨神經(jīng)痛，膝狀神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，交感性反射失養(yǎng)癥，幻想肢疼痛；各種類型的頭痛如偏頭痛，急性或慢性緊張頭痛，情緒性下頜骨疼痛，上頜竇疼痛，群集頭痛；牙痛；癌癥疼痛；內(nèi)臟來源的疼痛；胃腸痛；神經(jīng)誘騙疼痛；運動傷害疼痛；痛經(jīng)；月經(jīng)疼痛；腦膜炎；蜘蛛膜炎；肌與骨的疼痛；低背痛如脊柱狹窄；脫盤；坐骨神經(jīng)痛；絞痛??；關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎；痛風；結(jié)疤痛；疥瘡；及視丘疼痛如撞擊后視丘疼痛；—呼吸與炎性疾病，特別是于氧喘，流行性感冒，慢性支氣管炎及風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的炎癥；胃腸道的炎癥疾病如克隆氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性腸疾病及由非類固醇消炎藥所引發(fā)的損傷；皮膚的炎癥疾病如泡診與濕診；膀胱之炎癥如膀胱炎與急促失禁；及眼睛與牙的炎癥；—嘔吐，即噁心，干嘔及吐，包括急性嘔吐，延遲嘔吐與過早嘔吐，而不論嘔吐的誘因，例如，嘔吐可能系由藥劑如癌癥化學療法用藥例如烷化劑，如環(huán)磷醯胺，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲與苯丁酸氮芥；胞毒性抗生素如更生霉素，阿霉素，絲裂霉素-C與博來霉素；抗代謝物如阿糖胞苷，胺甲喋呤與5-氟尿嘧啶；長春花生物堿如鬼臼乙叉苷，長春新堿；及其他藥劑如順氯胺鉑，氮烯咪胺，甲基芐肼與羥基脲；及其組合物；射線?。蝗缬糜谥委煱┌Y的射線療法，如胸部或腹部照射；毒物；諸如由于代謝失調(diào)或感染如胃炎產(chǎn)生的毒素，或于細菌或病毒性胃腸感染期間所釋出的毒素；懷孕；前庭失調(diào)癥，如運動疾病，暈眩，頭暈與梅尼艾氏??；手術(shù)后疾病；胃腸障礙；胃腸蠕動減緩；內(nèi)臟痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱間壓力減低(如高空病)；類鴉片止痛藥，如嗎啡；及胃與食道的回流疾病，酸不消化，食物或飲料過量攝取，酸胃，餿胃，胃灼熱/反胃，心口灼熱如偶發(fā)性心口灼熱，夜間心口灼熱與肉類引發(fā)的心口灼熱及消化不良所引起；—中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥，特別是精神病如精神分裂癥，燥狂癥，癡呆或其他認知失調(diào)癥如阿耳滋海默氏?。唤箲]；AIDS-相關(guān)的癡呆；糖尿病性神經(jīng)?。欢喟l(fā)性硬化；郁抑；巴金森氏?。粚E用藥劑或物質(zhì)的依賴；—過敏性失調(diào)癥，特別是皮膚的過敏性失調(diào)癥如蕁麻疹，及呼吸道的過敏性失調(diào)癥如鼻炎；—胃腸失調(diào)癥，如刺激性腸征候群；—皮膚失調(diào)癥，如牛皮癬，搔癢癥與曬傷；—刺激血管的疾病，如絞痛病，血管性頭痛與雷諾得氏病；—腦部缺血，如蜘蛛膜下出血后的腦血管痙攣；—中風，癲癇，頭部外傷，脊髓外傷與缺血性神經(jīng)元損傷；—纖維化及膠原蛋白疾病，如硬皮病，嗜伊紅血球增生性瓜仁蟲??；—與免疫增進或壓制有關(guān)的疾病，如全身性紅斑性狼瘡；—風濕性疾病，如纖維織炎；—贅生的失調(diào)癥；—細胞增生；及—咳嗽。本發(fā)明化合物具有良好的代謝穩(wěn)定性，且呈現(xiàn)優(yōu)異的口服可利用性。其亦具有利的起始作用及耐久期。鑒于式(I)化合物的用途，提供一種治療羅患本文前述的速激肽-居間參與疾病，特別是疼痛，嘔吐或氣喘的溫血動物，包括人類的方法。該方法包含全身地投藥一種有效拮抗速激肽量的式(I)化合物，其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的加成鹽或可能的立體化學異構(gòu)形式，預溫血動物，包括人類。因此，提供式(I)化合物做為醫(yī)藥品的用途，尤其系治療氣喘的醫(yī)藥品。為簡便投藥，可將標題化合物調(diào)配成各種為投藥目的的醫(yī)藥形式。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，將治療上有效量的特定做為活性成分的化合物，視需要以加成鹽的形式，與醫(yī)藥上可接受載體(其視所希望制備的投藥形式而定可采用各種形式)組合于密切的摻合物中。這些醫(yī)藥組合物希望呈適合形式，較佳地是口服，直腸，經(jīng)皮，或通過非經(jīng)腸道注射投藥的單位劑量形式。例如，于制備呈口服劑量形式的組合物中，可使用任何有用的醫(yī)藥介質(zhì)，例如于口服液體制劑，如懸浮液，糖漿，香酒與溶液的情形中，可使用水，乙二醇，油類，醇類等；或于粉末，丸劑，膠囊與片劑的情形中，可使用固體載體如淀粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，粘著劑，崩解劑等。因為其易于投藥，以片劑與膠囊代表最有益的口服劑量單位形式，其中明顯地使用固體醫(yī)藥載體。對于非經(jīng)腸道組合物，載體通常包含減菌水(至少為大部分)，亦可包括其他成分，例如助溶劑。例如，可制備得其中該載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(I)化合物的可注射溶液可調(diào)配于油中以延長作用。為此目的的適當油類為，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆，具長鏈脂肪酸的合成甘油酯類及此等與其他油類的混合物。亦可制備得其中可使用適當液體載體，懸浮劑之類的可注射懸浮液。于適合經(jīng)皮投藥的組合物中，該載體視需要包含穿透增進劑與/或適宜可濕劑，視需要與少量任何性質(zhì)的適宜添加劑組合，而這些添加劑對皮膚不引起任何有毒影響。這些添加劑可有助于對皮膚投藥且/或可助于制備所希望的組合物。這些組合物可以各種方式投藥，例如，呈一種穿皮貼布，點貼或軟膏。式(I)化合物的酸或堿加成鹽，由于其經(jīng)由相對應(yīng)的堿或酸形式而增加其水可溶度，明顯地更適合用于制備水性組合物。為增進式(I)化合物于醫(yī)藥組合物中的可溶度及/或穩(wěn)定性，可有利地使用α-，β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是經(jīng)羥烷基取代環(huán)糊精，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑如醇類亦可增進式(I)化合物于醫(yī)藥組合物中的可溶度及/或穩(wěn)定性。特別有利地系將前述醫(yī)藥組合物，調(diào)制成易于投藥及使劑量一致的劑量單位形式。用于本說明書與申請專利范圍的劑量單位形式意指，適合做為單位劑量的物理上分開的單位，各單位含有經(jīng)計算以產(chǎn)生所希望治療功效的預定量活性成分，以及與所需要的醫(yī)藥載體組合。此類劑量單位形式的實例為片劑(包括經(jīng)刻痕或包覆的片劑)，膠囊，丸劑，粉末包裝，糯米紙囊劑，可注射溶液或懸浮液，一茶匙容量，一湯匙容量的類，及其分離的組合。習于治療速激肽居間參與的疾病者，可自本文以下所示的測試結(jié)果，決定有效治療的每日劑量。有效治療的每日劑量可為約0.001毫克/公斤至約40毫克/公斤體重，更佳地約0.01毫克/公斤至約5毫克/公斤體重。亦可適當?shù)孛咳找淮位虺室匀爝m當間隔施用的二、三、四或多個次劑量投藥該治療上有效劑量。這些次劑量可調(diào)配呈單位劑量形式，例如，每單位劑量含有0.05毫克至500毫克且特別是0.5毫克至50毫克活性成分。確切的劑量及投藥頻數(shù)決定于所使用的特定式(I)化合物，被治療的特別病況，被治療病況的嚴重程度，特定病患的年齡，體重與一般身體狀況以及其他該病患可能采用的藥物，其為習于該項技術(shù)人士所熟知。又，明顯地，該有效每日劑量可視被治療病患的反應(yīng)，及/或視本發(fā)明化合物的開藥方醫(yī)師的評估而減少或增加。因此，上述的有效每日劑量僅做為導引用。以下的實施例欲說明，但非欲限制本發(fā)明的范圍。實驗部分下文中“DIPE”意為二異丙基醚，“RT”意為室溫。某些式(I)化合物的絕對立體化學構(gòu)型，無法由實驗決定。在這些情形中，最先分離出的立體化學上異構(gòu)形式指定為“A”而第二個指定為“B”，不再指明其正確的立體化學構(gòu)型。中間體化合物的制備實施例A1將(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-甲基乙酯(33.34克)存于HCl(6N；250毫升)的混合物于70℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻，將CH2Cl2(100毫升)加入并于冷卻至RT同時將NaOH加入。將有機層分離，且水層以CH2Cl2萃取。將三乙胺(20.2克)，接著將溶于CH2Cl2的3，5-雙(三氟甲基)芐酰氯(27.7克)加入并將混合物攪拌2小時。將水加入并置分層。將有機層分離，干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生18.34克部分1。將母液層蒸發(fā)且殘余物自DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生6.51克部分2。將第二部分合并后溶于水與CH2Cl2中。將NaOH加入并將混合物萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生16.14克(38％)(±)-1-〔3，5-雙(三氟甲基)芐?；?2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體1，熔點102.5℃)。實施例A2a)將(±)-7-(羥苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(183.6克)與第三-丁氧化鉀(6克)存于甲苯(900毫升)的混合物攪拌并回流2小時。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物攪拌于石油醚與水中。將混合物的液體倒出，并將殘余物攪拌于DIPE中。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生127.4克(92％)(±)-四氫-1′-苯基螺(1，3-二噁戊烷-2，7′(8′H)-3H-噁唑并[3，4-a]吡啶)-3′-酮(中間體2)。b)將中間體(2)(137克)存于甲醇(700毫升)中的混合物于50℃下，與做為催化劑的活性碳上鈀(10％；5克)進行氫化過夜。等氫吸收后，將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。殘余物溶解于水中，并以CH2Cl2萃取。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生99克(85％)(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中間體3)。c)將中間體(3)(13克)存于HCl(6N；130毫升)中的混合物攪拌并回流2小時。將混合物冷卻，將液體倒出，以NaOH50％堿化并以CH2Cl2萃取。將有機層干燥并過濾，產(chǎn)生存于CH2Cl2中的(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中間體4)。d)將含中間體(4)，3，5-二甲基芐酰氯(7.4克)及三乙胺(11毫升)的混合物于RT下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物以稀NaOH洗，且將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生7.44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基芐酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體5；熔點107.8℃)。實施例A3a)將(±)-反-4-胺基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(5克)，1-(2-乙氧乙基)-2-氯-1H-苯并咪唑(4.5克)與銅(1.28克)于150℃下攪拌4小時。將混合物溶解于CH2Cl2中，并過濾。將濾液以水/NH3洗。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱層析法純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生6克(73.7％)(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-2-氯-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體6)。b)將中間體(6)溶解于甲醇(160毫升)中。將存于2-丙醇的HCl(16毫升)加入，并將該混合物攪拌且回流1小時。將溶劑蒸發(fā)且殘余物溶于稀NaOH中，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離并于玻璃濾器上通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化。收集純的流份并蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生3克(63.4％)(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體7)。實施例A4a)將1，3-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(24.3克)于乙醚(150毫升)中與N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(32毫升)的混合物于2-丙醇/CO2浴上于N2流下攪拌和冷卻。將第二丁基鋰(1.4M；85.7毫升)逐滴于低于-60℃的溫度下加入，并將混合物于-60℃下攪拌3小時。將存于第二丁基鋰的3，4-二甲氧基苯甲醛(19.94克)加入，并將混合物于-60℃下攪拌1小時。將混合物溫熱至RT，并攪拌過夜。將混合物以水分解，將DIPE加入并將乙醚層倒出兩次。將沉淀與水層以CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生2.7克(8％)(±)-1-(3，4-二甲氧基苯基)四氫螺[1，3-二噁戊烷-2，7，(1′H)-噁唑并[3，4-a]吡啶]-3′-(3′H)-酮(中間體8；熔點162.6℃)。b)將三氟甲酸(5毫升)加至中間體(8)(1克)存于CH2Cl2(25毫升)的混合物中，并將混合物于RT下攪拌數(shù)小時。將混合物倒入堿性水中，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物懸浮于DIPE，過濾出并干燥。將殘余物自CH3CN結(jié)晶，過濾出并干燥，產(chǎn)生0.19克(±)-1-(3，4-二甲氧苯基)四氫-3H-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，6(1H)-二酮(中間體9；熔點180.2℃)。c)將中間體(9)(9克)溶于甲醇(250毫升)的溶液于50℃下，與做為催化劑的活性碳上鈀(10％；3克)進行氫化。待氫吸收后，將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH37N)95/5)的柱層析法純化。收集純的流份并蒸發(fā)，產(chǎn)生3克(40％)(±)-2-〔(3，4-二甲氧苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中間體10)。實施例A5a)將苯甲醛(10.6克)與2-甲基-1，3-二噁戊烷-2-乙胺(13.1克)溶于甲苯(100毫升)的溶液于RT下攪拌16小時。將該溶液于100℃下加至4-甲基苯磺酸(34.4克)溶于甲苯(100毫升)的溶液，并將混合物于100℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰/水浴中，將K2CO3加入使pH值調(diào)至約8，并以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生14.3克(70％)(±)-7-苯基-1，3-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中間體11)。b)將中間體(11)(14.5克)存于HCl(6N；150毫升)的混合物于60℃下加熱并攪拌數(shù)小時。將混合物冷卻，倒入飽和K2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH-NH395/5)的柱層析法純化。收集純的流份并蒸發(fā)，產(chǎn)生7.3克(57％)(±)-2-苯基-4-哌啶酮(中間體12)。實施例A6a)于N2下將碘(晶體)加至存于乙醚的鎂屑(8.63克)。將溴化芐加入，并開始進行格利雅反應(yīng)。于攪拌同時將存于乙醚(443毫升)的溴化芐(60.65克)逐滴于回流溫度下加入，將反應(yīng)混合物回流1小時。將格利雅試劑逐滴加至溴化4-甲氧基-1-(苯基甲基)吡啶(75克)存于乙醚(1200毫升)的懸浮液中，并將混合物于RT下攪拌18小時。將混合物倒入HCl(12M；150毫升)與水(600毫升)中，以NH4OH與NaOH堿化，并以CH2Cl2萃取。將所組合的有機層以水洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生76克(100％)(±)-1，2-二氫-4-甲氧基-1，2-雙(苯基甲基)吡啶(中間體13)。b)將NaOH(370毫升)加入存于甲醇(1100毫升)的中間體(13)(76克)中，并將該混合物攪拌且回流1.5小時。將溶劑蒸發(fā)且殘余物以CH2Cl2萃取。將有機層以水洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱層析純化。收集純的流份并蒸發(fā)。將殘余物溶解于甲苯中，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生40克(54.3％)(±)-2，3-二氫-1，2-雙(苯基甲基)-4(1H)-哌啶酮(中間體14)。c)將中間體(14)(40克)于甲醇(600毫升)中，與做為催化劑的蘭尼鎳(5克)進行氫化。待氫吸收后，將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)的柱層析法純化。收集純的流份并蒸發(fā)，產(chǎn)生5.4克(19.6％)(±)-順-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體15；熔點113.9℃)。實施例A7將中間體(10)(2.8克)存于CH2Cl2(50毫升)的混合物攪拌，并將3，5-雙(三氟甲基)芐酰氯(3.32克)加入。于攪拌同時，將三乙胺(2.8毫升)加入，并將該混合物于RT下攪拌3小時。將混合物以稀NaOH50％，然后以水洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱層析純化。收集純的流份并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物懸浮于DIPE，過濾出并干燥。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物干燥，產(chǎn)生3.25克(59.3％)(±)-1-[(3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-2-[(3，4-二甲氧苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體16；熔點132.7℃)。以相似方法制備得(±)-1-[(3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-哌啶酮(中間體17)；(±)-順-1-(3，5-二甲基芐?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中間體18；熔點178.1℃)；(±)-1[(3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-2-苯基-4-哌啶酮(中間體19；熔點119.4℃)；(±)-反-1-(3，5-二甲基芐?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中間體20；熔點153.2℃)。實施例A8將三乙胺(7毫升)與甲磺酰氯(3.4毫升)加至中間體(18)(13克)存于CH2Cl2(200毫升)的混合物中，并將混合物于RT下攪拌3小時。將混合物以水，NaOH50％，然后再以水洗。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)的柱層析純化。收集純的流份并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生14.4克)(90％)(±)-順-1-(3，5-二甲基芐?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇甲磺酸酯(中間體21)。實施例A9a)將(±)-4-氧-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(10克)與苯甲胺(4克)存于噻吩(4％；1毫升)與甲醇(150毫升)的混合物，于50℃下與做為催化劑的活性碳上鈀(10％；3克)進行氫化。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生(±)-2-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體22)。b)將中間體(22)(12克)于甲醇(150毫升)的混合物于50℃下，與做為催化劑的活性碳上鈀(10％；2克)進行氫化4小時。待氫吸收后，將催化劑濾除，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3至95/5)的柱層析純化。收集純的流份并蒸發(fā)，產(chǎn)生6克(67％)(±)-4-胺基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間體23)。c)中間體(23)(15.1克)，2-氯-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑(13.5克)與銅(3.84克)于150℃下攪拌4小時。將混合物吸收于CH2Cl2中，并過濾。將濾液以NH4OH溶液及以水洗。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生20克(77％)(±)-順-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間體24)。實施例A10將1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-胺(8.2克)加至存于CH2Cl2(20毫升)的(±)-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧-1-哌啶羧酸乙酯(13.2克)。將異丙氧化鈦(IV)(13.64克)加入，并將混合物于RT下攪拌3小時。將存于乙醇(20毫升)的硼氫化鈉(1.82克)加入，并將反應(yīng)混合物于RT下攪拌過夜，并將水(20毫升)加入并將混合物攪拌5分鐘。將CH2Cl2(200毫升)加入并將混合物攪拌，干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2，梯度升至97/3)的柱層析純化。收集所希望的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生2.6克(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體25)與6.2克(±)-順-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體26)。實施例A11將(±)-反-4-羥基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(25.6克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(256毫升)中。將氫化鈉(4.24克)加入并將混合物于RT下攪拌1.5小時。將2-氯-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑(24.8克)加入，并將混合物于70℃下攪拌18小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶解于水及CH2Cl2中，并靜置分層。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生50克(100％)(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體27)。實施例A12將(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(2.5克)與KOH(2.8克)存于2-丙醇(50毫升)的混合物中，攪拌且回流48小時。將溶劑蒸發(fā)。殘余物置于水與CH2Cl2之間進行分配。將有機層分離，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，梯度升至90/10)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.1克(49.2％)(±)-反-N-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-(胺(中間體28)。以相似方法制備得(±)-順-N-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-胺氫氯酸鹽·單水合物.2-丙醇合物(2∶1)(中間體29)；與(±)-順-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸鹽(1∶2)(中間體30)。實施例A13將存于甲醇(200毫升)中的(±)-順-N-[1，2-雙(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(4.7克)，與做為催化劑的活性碳上鈀(10％；2克)進行氫化。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物懸浮于DIPE中，過濾并干燥，產(chǎn)生0.6克(17％)(±)-順-1-甲基-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體31；熔點86.3℃)。實施例A14將(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(6克)溶解于甲醇(160毫升)中。將存于2-丙醇的HCl(16毫升)加入，并將該混合物攪拌且回流1小時。將溶劑蒸發(fā)且殘余物溶于水，稀NaOH中，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離并于玻璃濾器上通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化。收集純的流份并蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)物3克(63.4％)(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體32)。以相似的方法制備得(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-2-[[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]氧基]-1H-苯并咪唑(中間體33)；(±)-反-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體34)；(±)-反-1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體35；熔點127℃)；(±)-反-1-[(2-甲氧苯基)甲基-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體36)；(±)-反-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體37)；(±)-反-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體38)；(±)-反-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體39)。B.式(I)化合物的制備實施例B1將中間體(1)(6.44克)與1-(2-乙氧乙基)-N-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-胺(4.33克)存于噻吩(4％溶液；2毫升)與甲苯(450毫升)的混合物，于125℃及于50公斤的壓力下在高壓釜中以做為催化劑的活性碳上鈀(10％；1克)進行氫化過夜。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。將殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱層析純化。收集流份1并蒸發(fā)。將殘余物自CH3CN結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生2.14克(20％)(±)-順-1-[1，3-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物5；熔點201.5℃)。收集流份2并蒸發(fā)。將殘余物攪拌于石油醚，將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生1.04克(10％)(±)-反-1-[1，3-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物6；熔點174.5℃)。實施例B2a)將異丙氧化鈦(IV)(3.55克)加至中間體(7)(3.78克)與中間體(1)(2.74克)存于乙醇(10毫升)的混合物中，并將混合物于RT下攪拌6小時。將溶于乙醇(5毫升)的氰基硼氫化鈉(0.65克)加入，并將混合物于RT下攪拌過夜。將水(10毫升)，攪拌15分鐘，將CH2Cl2(200毫升)與MgSO4加入，并將混合物攪拌15分鐘。將混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(流份A與流份B)以HPLC(洗脫劑石油醚/2-丙醇95/5)純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。殘余物懸浮于石油醚中，過濾出并干燥，產(chǎn)生0.55克(7％)2α，4α-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物13；熔點115.3℃)與0.74克(9.3％)2α，4β-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物14；熔點105.9℃)。實施例B3a)將3，5-雙(三氟甲基)芐酰氯(1.52克)，接著將三乙胺(1.4毫升)加至溶于CH2Cl2(100毫升)的中間體(7)(1.9克)中，并將混合物攪拌過夜。將混合物以水洗并將各層分離。將有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生2.47克(80％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物85；熔點177.8℃)。b)將化合物(85)通過硅膠(洗脫劑己烷/C2H5OH80/20)的柱層析ChiracelAD分離得其光學異構(gòu)物(20μm)。收集純的流份并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0.21克(42.4％)(A-反)-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物94；熔點110.0℃；[α]D20＝-22.97°(濃度＝1％于CH3OH))與0.24克(48.5％)(B-反)-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物95；熔點111.5℃；[α]D20＝+22.96°(濃度＝1％于CH3OH))。實施例B4將3-甲基-2-苯并呋喃羧酸(0.100克)與1-羥基-1H-苯并三唑(0.070克)加至溶于CH2Cl2(5毫升)的(±)-反-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.100克)中。將混合物于N2氣下攪拌。將三乙胺(0.5毫升)與1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(1∶1)(0.080克)溶于CH2Cl2(10毫升)的溶液逐滴加入，并將反應(yīng)混合物于RT下于N2氣下攪拌過夜。然后，將化合物以柱層析(洗脫劑梯度(0.5％醋酸銨存于H2O中)/CH3OH/CH3CN70/15/15梯度經(jīng)0/50/50升至0/0/100)分離與純化。收集所希望的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0.060克(±)-反-1-[(3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶。實施例B5將(±)-反-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(0.100克)與異氰酸根合3，5-雙(三氟甲基)苯(10滴)存于CH2Cl2(10毫升)的混合物于RT下攪拌過夜。然后，將化合物以柱層析(洗脫劑梯度(0.5％醋酸銨存于H2O)/CH3OH/CH3CN70/15/15梯度經(jīng)0/50/50升至0/0/100)分離與純化。收集所希望的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0.050克(±)-反-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(化合物52)。實施例B6將(±)-順-1-(3，5-二甲基芐?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶胺(1.2克)，2-氯-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑(2.24克)與銅(0.6克)于150℃下攪拌5小時。將混合物溶解于CH2Cl2中，并過濾。將濾液以稀NH4OH洗。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自CH3CN結(jié)晶，產(chǎn)生1.87克(35％)(±)-順-1-(3，5-二甲基芐酰基)-2-(苯基甲基)-N-[1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶胺(化合物76；熔點201.4℃)。實施例B7將(±)-1-[(3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(429克)，3-(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(2.14克)；與異丙氧化鈦(IV)(3.41克)存于CH2Cl2(5毫升)的混合物于RT下攪拌3小時。將存于乙醇(5毫升)的氰基硼氫化鈉(0.628克)混合物加入。將混合物于RT下攪拌過夜。將水(5毫升)與CH2Cl2(300毫升)加入。將混合物攪拌15分鐘。將該二相混合物干燥，過濾，并將濾液蒸發(fā)。殘余物以HPLC(洗脫劑0.5％NH4OC(O)CH3/CH3CN40/60)純化。收集得兩純的流份并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物干燥并研磨，產(chǎn)生1.22克(19.4％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[3-[(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物112；熔點108.7℃)與0.14克(2.2％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[[3-[(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物113；熔點108.3℃)。實施例B8將溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的(±)-順-1-(3，5-二甲基芐?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(2.6克)于N2下攪拌。將氫化鈉(60％)(0.36克)加入并將混合物于40℃下攪拌1小時。將2-氯-1-[(4-氟苯基)-甲基]-1H-苯并咪唑(2.6克)加入，并將混合物于60℃下攪拌20小時。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物吸收于水及CH2Cl2中。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生2.85克(65％)(±)-順-1-(3，5-二甲基芐酰基)-4-[[1-[(4-氟苯基)-甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氧基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶(化合物70；熔點154.1℃)。實施例B9將1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(4.44克)，中間體(21)(6克)與碳酸鉀(2.76克)存于乙醇(300毫升)的混合物，攪拌并回流過夜。將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶解于水中并以CH2Cl2萃取。將有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物HPLC(洗脫劑CH3OH/(H2O/NH4OC(O)CH30.5％)75/25)純化。收集純的流份并將其溶劑蒸發(fā)。殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2至96/4)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物1干燥并研磨，產(chǎn)生0.71克(±)-順-1-(3，5-二甲基芐?；?-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]硫基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物105)。將殘余物2干燥并研磨，產(chǎn)生1.72克(±)-反-1-(3，5-二甲基芐?；?-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]硫基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物106；熔點147.3℃)。實施例B10將氫化鈉(0.22克)加至化合物(85)(2.8克)存于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物并攪拌。并將混合物于60℃下攪拌45分鐘。將碘甲烷(0.78克)加入，并將混合物于70℃下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并溶解于水及CH2Cl2中。將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物于玻璃濾器上通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生1.19克(42％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物108；熔點155.2℃)。實施例B11將3-氯過氧苯甲酸(0.173克)加至化合物(106)(0.5克)存于CH2Cl2(10毫升)的混合物，并將混合物于RT下攪拌2.5小時。將混合物以稀NaOH洗，干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自CH3CN結(jié)晶。殘余物以HPLC(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)純化。收集純的流份并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物干燥，產(chǎn)生0.11克(A-反)-1-(3，5-二甲基芐?；?-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]亞磺?；鵠-2-(苯基甲基)哌啶(化合物109)與0.33克(B-反)-1-(3，5-二甲基芐酰基)-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]亞磺?；鵠-2-(苯基甲基)哌啶(化合物110)。實施例B12將靛紅酸酐(0.49克)加至(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(1.14克)存于CH2Cl2(150毫升)的混合物，并將混合物攪拌3小時，然后回流3小時。將溶劑蒸發(fā)，將2-丙醇(100毫升)加至該殘余物，并將混合物回流18小時。再次將靛紅酸酐(0.2克)加入，并將混合物回流4小時。將溶劑蒸發(fā)，且殘余物以通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱層析純化。收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生0.5克(33.4％)(±)-反-1-[2-胺基芐酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物123；熔點197.4℃)。以下表格列示根據(jù)上述實施例之一方法制得的化合物。表1表2表3表4</tables>*d.b.意指直接鍵C.藥理實施例實施例C.1對由物質(zhì)P所誘發(fā)的豬冠狀動脈舒張的拮抗作用將采用豬(以注射過量戊巴比妥殺死)的冠狀動脈碎片，以使內(nèi)皮位于外部的方式翻轉(zhuǎn)與剝制，用于記錄在器官浴(體積20毫升)中的等長張力。將制備物浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。將該溶液維持于37℃下，并通過以O(shè)2/CO2(95/5)氣體混合物，待制備物穩(wěn)定化后，施用前列腺素F2α(10-5M)以引起收縮作用，重復此步驟直到收縮反應(yīng)穩(wěn)定為止。再次施用前列腺素F2α，并將物質(zhì)P(3×10-10M及10-9M累進地)加入。物質(zhì)P誘發(fā)內(nèi)皮依賴性舒張作用。待將促動素洗去后，將已知濃度的式(I)化合物加入。待培育30分鐘后，再次于受測試化合物存在下，如前述施用前列腺素F2α(10-5M)與相同濃度的將物質(zhì)P。由物質(zhì)P所造成的舒張作用，系以于控制條件下的舒張作用表現(xiàn)，且所采對10-9M物質(zhì)P的百分比抑制作用(％抑制作用)為受測試化合物的拮抗活性測量值。對于本發(fā)明化合物于特定測試濃度下的結(jié)果，列示于表5。表5D.組合物實施例用于這些實施例中的“活性成分”(A.I.)指式(I)化合物其醫(yī)藥上可接受的加成鹽，立體化學上異構(gòu)的形式或N-氧化物形式。實施例D.1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)與4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸騰的純水中(4升)。于3升此溶液中首先溶入2，3-二羥基丁二酸(10克)其后再溶入A.I.(20克)。將后來形成的溶液與先前剩余的溶液混合，并將1，2，3-丙三醇(12升)及葡萄糖醇70％溶液(3升)加入。將糖精鈉(40克)溶于水(500毫升)中，并將覆盆子(2毫升)與鵝莓香料(2毫升)加入。將后來形成的溶液與先前的溶液混合，將水加入使體積達20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。將所形成的溶液充填于適宜容器中。實施例D.2經(jīng)薄膜包衣的片劑片劑核心的制備將含A.I.(100克)，乳糖(570克)與淀粉(200克)的混合物充分混合，然后以十二基硫酸鈉(5克)與聚乙烯基吡咯烷酮(10克)溶于水(200毫升)的溶液濕化。將濕粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后將微晶纖維素(100克)及經(jīng)氫化的植物油(15克)加入。將全部充分混合并壓縮成片劑，得到10,000片各含10毫克活性成分的片劑。包衣層將乙基纖維素(10克)溶于CH2Cl2(150毫升)的溶液加入甲基纖維素(10克)溶于變性酒精(75毫升)的溶液中。然后將CH2Cl2(75毫升)與1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。將聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。將后來的溶液加至先前溶液中，再將硬脂酸鎂(2.5克)，聚乙烯基吡咯烷酮(5克)與濃縮的色素懸浮液(30毫升)加入，并將全部均質(zhì)化。將片劑核心置于包被裝置中，以由此得到的混合物包裝。實施例D.3可注射溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8克)與4-羥基苯甲酸丙酯(0.2克)溶于沸騰的注射用水中(500毫升)。待冷卻至約50℃后，將乳酸(4克)，丙二醇(0.05克)與A.I.(4克)加入，同時攪拌。將溶液冷卻至RT，并補充注射用水使體積達1升，得到包含4毫克/毫升A.I.的溶液。將該溶液以過濾法減菌，并充填于減菌容器中。權(quán)利要求1.一種具有下式的化合物其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學上異構(gòu)的形式，其中n為0，1或2；m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；X為共價鍵或具有式-O-、-S-、-NR3-的二價基團；＝Q為＝O或＝NR3；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中該C1-6烷基可被羥基，C1-4烷氧基，氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2，Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；L為具下式的基團其中p為0，1或2；Y為具式-CH2-，-CH(OH)-，-C(＝O)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NR3-，-CH2-NR3-或-C(＝O)-NR3-的二價基團；或為具式＝CH-的三價基團；-A＝B-為具式-CH＝CH-，-N＝CH-或-CH＝N-的二價基團；R3獨立為氫或C1-6烷基；R4為氫；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基或具下式的基團-Alk-R7(c-1)或-Alk-Z-R8(c-2)；其中Alk為C1-6亞烷基；Z為具式-O-，-S-或-NR3-的二價基團；R7為苯基；經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；經(jīng)1或2個選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；經(jīng)1或2個選自鹵素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R8為C1-6烷基或經(jīng)羥基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5為氫，鹵素，羥基或C1-6烷氧基；R6為氫，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個獨立選自鹵素，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，氰基，胺基羰基，C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；經(jīng)1、2或3個獨立選自羥基，鹵素，氰基，胺基，單-或二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基羰基及單-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；和Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為式(A)基團且Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為式(B)基團且Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可被碳原子上經(jīng)1或2個選自鹵素，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中L為式(A)基團且p為0或1。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中L為式(B)基團，n為1或2，m為1或2，其條件為若m為2，則n為1。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為經(jīng)2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價鍵且＝Q為＝O。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中Y為-NH-或-O-；-A＝B-為-CH＝CH-或-N＝CH-；R4為C1-6烷基或具式(c-1)的基團，其中R7為經(jīng)1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；經(jīng)C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4為具式(c-2)的基團，其中Z為具式-O-的二價基團；且R8為C1-6烷基；R5為氫；且R6為氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其系選自1-[1，3-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[4-[[3-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[3-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐酰基]-4-[[1-[(2-甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)芐?；鵠-4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；其立體異構(gòu)的形式及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。9.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載體，及作為活性成分的治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物。10.一種制備權(quán)利要求9的組合物的方法，其特征為將醫(yī)藥上可接受的載體與治療上有效量的權(quán)利要求1至8中任一項的化合物密切地混合。11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其系作為醫(yī)藥品。12.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)將式(II)中間體，其中R2，X與Q系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義且W1為適當離去基，與式(III)中間體其中n，m，L與R1系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于適宜堿存在下反應(yīng)；b)將式(V)中間體，其中p，Y，-A＝B-，R4，R5與R6系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，與式(IV)中間體其中R1，R2，X，Q，n與m系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于還原劑且視需要于適宜催化劑存在下還原性N-烷基化；因此形成式(1-A)化合物；c)將式(VI)中間體，其中-A＝B-，R3，R4與R5系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，與式(IV)中間體其中R1，R2，X，Q，n與m系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于還原劑且視需要于適宜催化劑存在下還原性N-烷基化；因此形成式(1-B-1)化合物；d)將式(VII)中間體，其中R1，R2，R3，X，Q，n與m系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，與式(VIII)中間體其中W2為適當離去基且-A＝B-，R4與R5系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于適宜催化劑存在且視需要于反應(yīng)-惰性溶劑中反應(yīng)；因此形成式(1-B-1)化合物。e)將式(IX)中間體，其中W3為適當離去基且R1，R2，X，Q，n與m系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，與式(X)中間體其中-A＝B-，R4與R5系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于適宜堿存在下反應(yīng)；因此形成式(1-B-2)化合物；f)將式(XI)中間體，其中R1，R2，X，Q，n與m系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，與式(VIII)中間體其中W2為適當離去基且-A＝B-，R4與R5系如根據(jù)權(quán)利要求1所定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于適宜堿存在下反應(yīng)；因此形成式(1-B-3)化合物；及，若希望，將式(I)化合物依照已知技術(shù)的轉(zhuǎn)換作用而彼此互相轉(zhuǎn)變；且進一步，若希望，通過以酸類處理而轉(zhuǎn)變成治療上具活性的非毒性酸加成鹽，或通過以堿類處理而轉(zhuǎn)變成治療上具活性的非毒性堿加成鹽，或相反地，將該酸加成鹽形式通過以堿處理，而轉(zhuǎn)化成游離堿，或?qū)⒃搲A加成鹽通過以酸處理，而轉(zhuǎn)化成游離酸；且，若希望，制備其立體化學上異構(gòu)的形式或其N-氧化物形式。全文摘要本發(fā)明關(guān)于具有下式的化合物,其N－氧化物形式,醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學上異構(gòu)的形式,其中n為0,1或2;m為1或2,其條件為若m為2,則n為1;X為共價鍵或具式－O－、－S－、－NR文檔編號C07D401/12GK1206414SQ96199406公開日1999年1月27日申請日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1995年12月27日發(fā)明者F·E·詹森斯,F·M·索門,D·L·N·G·蘇爾勒勞克斯,J·E·勒納爾茨申請人:詹森藥業(yè)有限公司